| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypertrophic Cardiomyopathy (primitive) |
| cardiomiopatia ipertrofica idiopatica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypertrophy (increased mass and thickness) of the walls of the left ventricle, that determines phatophysiologic alterations of pump function of the heath, hischemia and arrhytmia; condition arises in |
| ipertrofia (incremento della massa ed aumento dello spessore ) della pareti del ventricolo sinistro, cui conseguono alterazioni fisipatologiche della funzione di pompa cardiaca, ischemia ed aritmia; c |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The comparison of global Myocardial Blood Flow g(MBF), after vasodilation by administration of Dipyridamole, (post-Dipi gMBF), measured by 13N-NH3 PET/CT, before and after a six month long treatment with Perindoprilarginine, in a sample of HCM patients belonging to moderate or high risk groups according to baseline post- Dipi gMBF <2.1 ml/min*gr. |
| Comparazione del flusso miocardico globale post-vasodilatazione farmacologica con dipiridamolo (post-Dipi gMBF), misurato mediante 13N-NH3 PET/CT, prima e dopo un periodo di sei mesi di trattamento(*) con Perindopril-arginina, in un campione di pazienti con HCM classificati a rischio moderato od elevato in base al valore di post-Dipi gCBF di baseline (<2.1 ml/min*gr). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The comparison of global Myocardial Blood Flow
g(MBF) at rest before and after a six month long
treatment with Perindopril-arginine, in a sample of
HCM patients belonging to moderate or high risk
groups according to baseline post-Dipi gMBF <2.1
ml/min*gr.
2- The comparison of Coronary Flow Reserve (CFR),
before and after a six month-long treatment with
Perindopril-arginine, in a sample of HCM patients
belonging to moderate or high risk groups according
to baseline post-Dipi gMBF <2.1 ml/min*gr.
3- The assessment of safety of administration of
Perindopril-arginine in a sample of HCM patients
belonging to moderate or high risk groups according
to baseline post-Dipi gMBF <2.1 ml/min*gr. |
1. Comparazione del flusso miocardico globale a riposo (rest gMBF), misurato mediante 13N-NH3 PET/CT, prima e dopo un periodo di sei mesi di trattamento con Perindopril-arginina in un campione di pazienti con HCM classificati a rischio moderato od elevato in base al valore di post-Dipi gMBF di baseline (<2.1 ml/min*gr).
2. Comparazione del valore della riserva di flusso coronarico (CFR), prima e dopo un periodo di sei mesi di trattamento con Perindopril-arginina in un campione di pazienti con HCM classificati a rischio moderato od elevato in base al valore di post-Dipi gMBF di baseline (<2.1 ml/min*gr).
3. Valutazione della sicurezza della somministrazione di Perindopril-arginina, in un campione di pazienti con HCM classificati a rischio moderato od elevato in base al valore di post-Dipi gMBF di baseline (<2.1 ml/min*gr).
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age in the range 18-60
2. Availability of a 12-lead rest-ECG, performed not
earlier than 60 days prior to enrollment visit (EV).
This is called B-ECG (Baseline-ECG), in the following
text.
3. Availability of a 2-D Doppler echocardiogram,
performed at rest, not earlier than 60 days before of
EV. This is called B-ECO (Baseline - Ecocardiography in the following text.
4. Availability of a 13N-NH3 PET/CT myocardial
perfusion scan for measurement of Myocardial Blood
Flow (MBF), global and regional, performed not
earlier than 60 days before of enrollment visit, at
one or the other of involved clinical trial center. This
is called B-PET/CT (Baseline-Positron Emission
Tomography/Computed Tomography), in the
following text
5. Availability of lab tests (including at least:
a. Hematocrit and complete blood count (CBC)
b. blood urea nitrogen (BUN)
c. serum creatinine,
d. blood glucose,
e. serum potassium ion
performed not earlier than 60 days before of
enrollment visit. This is called “Baseline-Blood Tests”
(B-BT), in the following text.
17
6. Fulfillment of 2D-echocardiographyc (as assessed by
B-ECO), and clinical criteria for diagnosis of HCM
according to the ACCF/AHA Guideline (2011) for
diagnosis of HCM:
a. maximum LV wall thickness >1.5 cm
b. not-dilated LV cavity
in the absence of clinical evidence for any other
cardiovascular or systemic etiology, justifying the
degree of myocardial hypertrophy actually seen
(e.g., arterial hypertension, aortic valve stenosis,
cardiac amyloidosis, metabolic storage diseases, as
detailed in the exclusion criteria).
7. Absence of severe, resting LV outflow tract
obstruction (peak gradient, measured at rest, >50
mmHg), as assessed by B-ECO.
8. Global Post-Dipi gMBF < 2.1 mL/min*gr, as assessed
by 13N-NH3 PET/CT myocardial perfusion scan at
baseline (B-PET/CT).
9. Stable sinus rhythm, as assessed by B-ECG.
10. Clear ability to understand the significance and the procedures of the Protocol and to sign a legally valid
informed consent.
|
1. Età compresa tra 18 e 60 anni
2. Disponibilità di un ECG a 12 derivazioni a riposo, eseguito non più di 60 giorni prima della Visita di Arruolamento. Questo verrà indicato come “ECG di base” (B-ECG), nel testo seguente.
3. Disponibilità di un ecocardiogramma Doppler 2D eseguito a riposo, non più di 60 giorni prima della Visita di Arruolamento. Questo verrà indicato come “ECO di base” (B-ECO), nel testo seguente.
4. Disponibilità di una esame 13N-NH3 PET/CT per la misurazione del flusso miocardico (MBF), globale e regionale, eseguito a riposo e dopo vasodilatazione massimale dopo infusione di Dipiridamolo, non più di 60 giorni prima della Visita di Arruolamento, presso l’uno o l’altro dei due centri clinici coinvolti nel trial. Questo verrà indicato come “PET/CT di base” (B-PET/CT), nel testo seguente.
5. Disponibilità di una serie di test di laboratorio, che includano almeno:
a. emocromo con formula,
b. azotemia,
c. creatinina sierica,
d. glicemia,
e. potassiemia,
eseguiti non più di 60 giorni prima della Visita di Arruolamento. Questi saranno indicati come “Esami Ematici di base” (B-BT, Baseline Blood Tests), nel testo seguente.
6. Soddisfacimento dei criteri ecografici (da verificarsi su B-ECO) e clinici per la diagnosi di HCM secondo le linee guida 2011 ACCF/AHA:
a. Spessore massimo della parete del VS, >1.5 cm
b. Non dilatazione delle camere cardiache
in assenza di evidenze cliniche per ogni altra causa, sistemica o locale, che possa giustificare il livello di ipertrofia osservato: per esempio, ipertensione arteriosa, stenosi della valvola aortica, amiloidosi cardiaca, malattie da accumulo metabolico, (vedi anche: criteri di esclusione).
7. Assenza di significativa ostruzione del tratto di efflusso sistolico del VS (valore di picco di gradiente di efflusso sistolico a riposo <50 mmHg), verificato mediante B-ECO.
8. Flusso coronarico globale post-Dipi (post-Dipi gMBF) inferiore a 2.1 ml/min*gr, verificato mediante la 13N-NH3 PET/CT di baseline (B-PET/CT
9. Ritmo sinusale stabile, verificato mediante B-ECG.
10. Chiara capacità di comprendere il significato dello Studio e le procedure del Protocollo, e di firmare un Consenso Informato legalmente valido.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women, who are pregnant or lactating
2. Women, i in childbearing age, not using an adequatecontraception (i.e., techniques having Pearl index<2)
3. Clinical evidence or previous clinical story of diseasescausing myocardial hypertrophy or similar
phenotypes:
a. Aortic stenosis
b. Cardiac amyloidosis
c. hemochromatosis
d. storage diseases
4. Coronary Artery Disease :
a. previous coronarography, assessing 1 or
more stenosis >70% of major epicardial
arteries
b. Clinical story for previous PTCA
c. Clinical story for previous CABG.
5. Evidence for fixed or inducible regional defect of
perfusion of LV, as assessed by B-PET/CT,
suggesting CAD, unless recent (<30 days old)
coronarography, negative for stenosis >70% in any
of the major epicardial arteries, is available.
6. Evidence for valvular heart disease (particularly for
aortic stenosis), as assessed by B-ECO.
7. Previous clinical story for arterial hypertension,
requiring antihypertensive medication
8. Arterial pressure >145 mmHg systolic and/or >90
mmHg diastolic measured at EV
9. Arterial pressure <110 mmHg systolic measured at EV (Enrollment Visit)
10. LV outflow tract obstruction, with peak of ejection
gradient >50 mmHg measured at rest, as assed by
B-ECO
11. Prior surgical septal myectomy or alcoholic ablation;
12. LV systolic dysfunction with EF <50% as assessed
by B-ECO.
13. Evidence for electric ventricular conduction
abnormalities such as LBBB, RBBB, WPW, AV blocks,Long QT, as assessed by B-ECG.
14. Body mass index >32 Kg/m2
15. Clinical evidence or clinical story for Diabetes
Mellitus
16. Clinical story for vasculitis or connective tissue
disease (AR, LES, SS, MCTD, Churg Strauss
vasculitis, ANCA-linked vasculitis, polyarterits
nodosa, temporal arteritis, Takayasu disease, etc.)
17. Clinical story for cancer of any kind unless nonmelanoma skin cancers
18. GFR< 60 mL/min estimated by MDRD equation and by B-BT data.
19. Clinical story for chronic liver disease with
insufficiency > class A Child-Pugh
20. Present evidence or previous story of neurologic
diseases (cerebrovascular, neurodegenerative,
demielinating)
21. Clinical story for psychiatric disorders or
administration (previous or present) of psychotropic
drugs (unless minor tranquillizers or hypnotics)
22. Clinical story for psychotropic drugs abuse or
addiction, or for alcohol abuse/addiction
23. Any contraindication to the administration of
Perindopril,such as:
a. Hypersensitivity to Perindopril or other
ACE-inhibitors
b. Clinical story for previous angioedema due
to administration of ACE-inhibitors
c. Clinical story for idiopathic or hereditary
angioedema
d. Aortic valve stenosis
e. Mitral valve stenosis
f. Liver failure > class A Child Pugh.
g. GFR<60 ml/min, as estimated by MDRD
equation and B-BT data
h. LV outflow tract obstruction in HCM with
peak of ejection gradient >50 mmHg
measured at rest (assessed by B-ECO)
i. Concurrent therapy with diuretics
j. Concurrent therapy with potassium
supplements or potassium sparing diuretics
k. Concurrent therapy with lithium salts
24. Any contraindication to the administration of
Dipyridamole (Persantyn®), particularly:
a. Individual hypersensitivity to the active
substance or excipients of medicinal product
b. Severe asthma
25. Any contraindication to the administration of
Aminophilline (Aminomal®), particularly:
a. Individual hypersensitivity to the active
substance or excipients of the medicinal
product (Aminomal®)
b. Individual hypersensitivity to other
methylxanthines, and to lidocaine
26. Any other serious medical condition, or comorbidity,
severely impairing the physiological performance of
the Subject, or that, at the judgment of the
Investigator, may impair his/her compliance to the
scheduled procedures and/or the completion of the
Study, and/or the interpretation of scientific results
27. Any other non-medical condition or situation,
objective, subjective or logistic, to be assessed also
in the judgment of the Investigator, which can
impair the compliance of the Subject with the
procedures scheduled by the Protocol and his/her
participation in the Trial
28. Subjects with previous exposure to ionizing radiation
due to participation in clinical trials |
1. Donne in stato di gravidanza od in lattazione.
2. Donne, in età fertile, che non utilizzino un adeguato sistema contraccettivo (cioè, tecniche con indice di Pearl <2).
3. Evidenza clinica, o storia clinica, per malattie che possano causare ipertrofia cardiaca con fenotipo simile all’HCM:
a. Stenosi aortica
b. Amiloidosi cardiaca
c. Emocromatosi
d. Malattie da accumulo metabolico
4. Evidenza per malattia delle arterie coronarie (CAD):
a. precedente coronarografia che documenti la presenza di una o più stenosi >70% delle arterie coronarie epicardiche;
b. precedente angioplastica (PTCA);
c. precedente by-pass coronarico (CABG)).
5. Evidenza per presenza di significativa ischemia regionale, fissa od inducibile, verificata mediante B-PET/CT, in difetto di disponibilità di una coronarografia recente (non anteriore a 30 giorni) che escluda la presenza di stenosi >70% delle arterie coronarie.
6. Evidenza di malattia valvolare cardiaca (in particolare stenosi aortica), verificata mediante B-ECO.
7. Storia clinica per ipertensione arteriosa cronica, in trattamento farmacologico.
8. Pressione arteriosa >145 mmHg sistolica e/o >90 mmHg diastolica misurata alla Visita di Arruolamento.
9. Pressione arteriosa < 110 mmHg sistolica misurata alla Visita di Arruolamento.
10. Ostruzione del tratto di efflusso del VS con valore del picco di gradiente di efflusso sistolico a riposo >50 mmHg, verificata mediante B-ECO.
11. Precedente miectomia chirurgica od ablazione alcolica del setto interventicolare.
12. Disfunzione sistolica del VS, con frazione di eiezione <50%, verificata mediante B-ECO.
13. Evidenza per difetti elettrofisiologici di conduzione (Blocco di branca destro, blocco di branca sinistro, emiblocchi, sindrome di Wolf-Parkinson White, blocchi atrio-ventricolari, sindrome QT lungo), verificata mediante B-ECG.
14. Indice di massa corporea >32.
15. Storia clinica di diabete mellito.
16. Storia clinica per vasculiti o malattie del tessuto connettivo (es: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, malattia mista del tessuto connettivo, vasculite di Churg-Strauss, vasculiti ANCA-associate, poliartrite nodosa, arterite temporale, malattia di Takayasu, etc.)
17. Neoplasie maligne di ogni tipo con eccezione per neoplasie cutanee non melanoma.
18. GFR stimato <60 ml/min secondo l’equazione MDRD, applicata a dati di B-BT.
19. Storia clinica per malattia epatica cronica con insufficienza epatica > classe A di Child-Pugh.
20. Evidenza clinica o pregressa storia clinica per malattie neurologiche (cerebrovascolari, degenera-tive, demielinizzanti).
21. Storia clinica per malattie psichiatriche o terapia (in corso o pregressa) con farmaci psicotropici, ad eccezione dei tranquillanti minori.
22. Storia clinica per abuso/dipendenza da farmaci psicotropici, od abuso/dipendenza da alcoolici.
23. Qualsiasi controindicazione alla somministrazione di Perindopril, quali:
a. Ipersensibilità al Perindopril od altri ACE-inibitori.
b. Storia clinica di angioedema associato a somministrazione di ACE-inibitori.
c. Storia clinica per angioedema ereditario od idiopatico.
d. Stenosi della valvola aortica.
e. Stenosi della valvola mitralica.
f. Insufficienza epatica di grado > classe A di Child Pugh.
g. GFR <60 ml/min, stimato mediante equazione MDRD applicata a dati B-BT.
h. Ostruzione del tratto di efflusso del VS con valore del picco del gradiente sistolico di ejezione a riposo >50 mmHg (verificata mediante B-ECO).
i. Concomitante terapia con diuretici.
j. Concomitante terapia con supplementi di potassio o con diuretici risparmiatori di potassio.
k. Concomitante terapia con Sali di litio.
24. Qualsiasi controindicazione alla somministrazione di Dipiridamolo (Persantin ®), in particolare:
a. Ipersensibilità individuale accertata al principio attivo od agli eccipienti della specialità medicinale;
b. Asma grave;
25. Qualsiasi controindicazione alla somministrazione di aminofillina (Aminomal ®), in particolare:
a. Ipersensibiltà individuale accertata alla sostanza attiva od agli eccipienti del prodotto medicinale;
b. Ipersensibilità individuale accertata per altre metilxantine, ed alla lidocaina.
26. Qualsiasi altra importante condizione clinica, o comorbillità, significativamente incidente sulla performance fisiologica del Soggetto, o che, a giudizio dello Sperimentatore, possa influire sulla compliance del Soggetto alle procedure previste dal Protocollo e sul completamento dello Studio, e/o pregiudicare la corretta interpretazione dei risultati scientifici.
27. Qualsiasi altra condizione non-clinica, o situazione, oggettiva, soggettiva o logistica, da valutarsi anche a giudizio dello Sperimentatore, che possa influenzare negativamente la compliance del Soggetto per le procedure previste dal Protocollo e/o la sua partecipazione allo Studio.
28. Pregressa esposizione a radiazioni ionizzanti a causa di partecipazione ad altri trials clinico-sperimentali.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change of post-vasodilatation global Myocardial Blood Flow (post-Dipi gMBF), calculated as the difference between post-Dipi gMBF at the end of a six months-long treatment period with the ACE-inhibitor Perindopril-arginine and baseline values (measurements made by 13N-NH3 PET/CT) |
| Variazione del flusso miocardico globale post-vasodilatazione (post-Dipi gMBF), calcolato come la differenza tra il post-Dipi gMBF dopo un periodo di 6 mesi di trattamento con l'ACE-inibitore Perindopril-arginina e i valori di baseline (misurazioni tramite 13N-NH3 PET/CT) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1-Change of Myocardial Blood Flow at rest (rest-gMBF), calculated as the difference between rest-gMBF at the end of a six months-long treatment period with the ACE-inhibitor Perindopril-arginine and baseline values (measurements made by 13N-NH3 PET/CT)
2-Change of Coronary Flow reserve (CFR, i.e., ratio between post-Dipi gMBF and rest-gMBF), calculated as difference between CRF at the end of a six months-long treatment period with the ACE-inhibitor Perindopril-arginine and baseline values (measurements made by 13N-NH3 PET/CT)
3-Recognition and classification of Adverse Events and Adverse Drug Reactions during treatment period with Perindopril-arginine.
|
1- Variazione del flusso miocardico globale a riposo (rest-gMBF) calcolato come differenza tra il valore di flusso miocardico globale a riposo alla fine di un periodo di 6 mesi di trattamento con ACE-inibitore Perindopril-arginina ed i valori di baseline (misurazioni eseguite tramite 13N-NH3 PET/CT)
2- Variazione della riserva di flusso coronarico (CFR; rapporto tra post-Dipi gMBF/rest gMBF) calcolata come differenza tra CFR alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi con l'ACE-inibitore Perindopril-arginina e i valori di baseline (misurazioni eseguite tramite 13N-NH3 PET/CT)
3- Riconoscimento e classificazione degli Eventi Avversi e delle reazioni avverse al farmaco durante il periodo di trattamento con Perindopril-arginina. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio pilota |
| pilot study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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