| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Light chain (AL) amyloidosis or primary systemic amyloidosis, involves a hematologic disorder caused by clonal plasma cells that produce misfolded immunoglobulin light chains. Overproduction of misfolded light chains by plasma cells results in both soluble, aggregated forms of light chains and insoluble, fibrillar deposits of abnormal AL protein (amyloid), in the tissues and organs of individuals with AL amyloidosis. |
| La amiloidosis de cadena ligera (AL) o amiloidosis sistémica primaria, implica un trastorno hematológico causado por células plasmáticas clonales que producen cadenas ligeras de inmoglobulina mal plegadas. La producción excesiva de cadenas ligeras mal plegadas por parte de las células plasmáticas resulta en formas agregadas de cadenas ligeras solubles y depósitos fibrilares de proteínas AL anómalas (amiloides) insolubles en los tejidos y órganos de personas con amiloidosis AL. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AL Amyloidosis is a relatively rare blood disease in which deposits of abnormal proteins, called amyloid, can build up in your organs and cause progressive damage so that they no longer work properly. |
| La amiloidosis AL es una enfermedad de la sangre relativamente rara por la que se pueden formar depósitos de proteínas anormales, denominadas amiloide, en los órganos, lo que podría causar en daños. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036673 |
| E.1.2 | Term | Primary amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to determine the efficacy and safety of NEOD001 versus placebo in subjects with AL amyloidosis who have persistent cardiac dysfunction. |
| El objetivo de este estudio es determinar la eficacia y la seguridad de NEOD001 frente al placebo en pacientes con amiloidosis de cadena ligera (AL) que presentan insuficiencia cardíaca persistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Change from baseline to Month 12 in the Physical Component Score of the Short Form-36 (SF-36)
• Change from baseline to Month 12 in the 6-minute walk test (6MWT)
• For renal-evaluable subjects, renal best response from baseline to Month 12
• For subjects with peripheral neuropathy, change from baseline to Month 12 in their Neuropathy Impairment Score–Lower Limbs (NIS-LL) score
• For subjects with painful peripheral neuropathy, change from baseline to Month 12 in their VASPI score
• Change from baseline to Month 12 in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
• Progression free survival (combined cardiac and renal progression) at Month 12
• Assessment of the safety and tolerability of NEOD001 as assessed by vital signs, duration of therapy |
• Cambio desde el valor basal al del Mes 12 en la puntuación del componente físico del Formulario Breve 36 (SF-36)
• Cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en el test de marcha de 6 minutos (6MWT)
• En los pacientes a los que se les puede evaluar la función renal, mejor respuesta renal desde el valor inicial al del Mes 12
• Para los pacientes con neuropatía periférica, cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en su puntuación en disfunción por neuropatía, extremidades inferiores (NIS-LL)
• Para los pacientes con neuropatía periférica dolorosa, cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en su puntuación en VASPI
• Cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ)
• Supervivencia libre de progresión (progresión cardíaca y renal combinadas) en el Mes 12.
• Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de NEOD001 evaluadas por las constantes vitales, la duración del tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria:
1. Age ≥18 years
2. Confirmed diagnosis of systemic AL amyloidosis by the following:
- Histochemical diagnosis of amyloidosis determined by polarizing light microscopy of green birefringent material in Congo red-stained tissue specimens OR characteristic electron microscopy appearance
AND
- Confirmatory electron microscopy immunohistochemistry OR mass spectroscopy of AL amyloidosis
3. Confirmed diagnosis of AL amyloidosis by mass spectrometry of tissue biopsy (if archival tissue is not available, a biopsy is required) if the subject meets any of the following:
- Is black or African American
- Is over 75 years of age with concurrent monoclonal gammopathy
- Has a history of familial amyloidosis and has concurrent monoclonal gammopathy
4. Cardiac involvement as defined by ALL of the following:
- Past documented or presently noted clinical signs and symptoms supportive of a diagnosis of heart failure in the setting of a confirmed diagnosis of AL amyloidosis in the absence of an alternative explanation for heart failure
- Either an endomyocardial biopsy consistent with AL amyloidosis OR an echocardiogram demonstrating a mean left ventricular wall thickness in diastole >12 mm in the absence of other causes (e.g., severe hypertension, aortic stenosis) which would adequately explain the degree of wall thickening
- NT-proBNP ?650 pg/mL in the absence of renal failure defined by an eGFR <30 mL/min/1.73 m2 or atrial fibrillation with an uncontrolled ventricular rate, as defined by >110 beats per minute
5. NT-proBNP <5000 pg/mL
6. Received at least one prior systemic chemotherapeutic regimen, which may include stem cell transplant, for AL amyloidosis
7. Achieved at least a partial hematologic response to a previous therapy resulting in a stable hematologic condition not currently requiring additional active treatment against the PCD component of their AL disease
8. Adequate bone marrow reserve, hepatic and renal function, as demonstrated by:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 x109/L
- Platelet count ≥75 × 109/L
- Hemoglobin ≥9 g/dL
- Total bilirubin ≤2 × upper limit of normal (ULN)
- Aspartate aminotransferase (AST) ≤3 × ULN
- Alanine aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2 as estimated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation
9. Systolic blood pressure (BP) 90-180 mmHg
10. Distance walked during 6MWT is >100 meters and <600 meters
11. Women of childbearing potential (WOCBP) must have 2 negative pregnancy tests during Screening, the second within 24 hours prior to the first administration of study drug and must agree to use highly effective physician-approved contraception from Screening to 90 days following the last study drug administration
12. Male subjects must be surgically sterile or must agree to use highly effective physician-approved contraception from Screening to 90 days following the last study drug administration
13. Ability to understand and willingness to sign an ICF prior to initiation of any study procedures |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes:
1. Edad: ≥18 años
2. Diagnóstico confirmado de amiloidosis AL por medio de los siguientes:
o Diagnóstico histoquímico de amiloidosis determinado por la polarización en un microscopio óptico de material birrefringente verde en muestras de tejido con tinción roja del Congo O BIEN apariencia característica bajo microscopio electrónico.
Y
o Confirmación inmunohistoquímica al microscopio electrónico O BIEN espectroscopia de masas de amiloidosis AL.
3. Diagnóstico de amiloidosis AL confirmado mediante espectrometría de masas de una biopsia de tejido (si no hay un archivo de tejido, se necesita realizar una biopsia) si el paciente cumple cualquiera de lo siguiente:
o Es de raza negra o afroamericano
o Tiene más de 75 años y gammapatía monoclonal concurrente
o Tiene antecedentes familiares de amiloidosis y gammapatía monoclonal concurrente
4. Implicación cardíaca definida por TODOS los siguientes:
o Signos y síntomas documentados en el pasado u observados en la actualidad que indiquen un diagnóstico de insuficiencia cardíaca en el marco de un diagnóstico confirmado de amiloidosis AL en ausencia de una explicación alternativa para la insuficiencia cardíaca
o Biopsia de endomiocardio coherente con la amiloidosis AL O BIEN un ecocardiograma que demuestre un grosor de la pared ventricular izquierda en diástole superior a 12 mm en ausencia de otras causas (como hipertensión grave, estenosis aórtica) que pudieran explicar adecuadamente el grado de engrosamiento de la pared
o NT-proBNP ≥650 pg/ml en ausencia de insuficiencia renal definida por eGFR <30 ml/min/1,73 m2 o fibrilación auricular con una velocidad ventricular no controlada, definida por >110 latidos por minuto
5. NT-proBNP <5000 pg/mL
6. Ha recibido al menos un ciclo anterior de quimioterapia terapéutica, que puede incluir trasplante de células madre, para la amiloidosis AL
7. Ha logrado al menos una respuesta hematológica parcial a un tratamiento anterior que haya dado como resultado un estado hematológico estable que en la actualidad no requiera de tratamiento activo adicional contra el componente de PCD de su enfermedad de AL
8. Reserva de médula ósea y función hepática y renal adecuadas según se demuestre por:
o Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ≥1,0 x109/l
o Recuento plaquetario ≥75 × 109/l
o Hemoglobina ≥9 g/dl
o Bilirrubina total ≤2 × límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés)
o Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × ULN
o Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × ULN
o Tasa calculada de filtración glomerular (eGFR, por sus siglas en inglés) ≥30 ml/min/1,73 m2 según se define en la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
9. Tensión arterial sistólica comprendida entre 90 y 180 mmHg
10. Distancia recorrida durante el test de marcha de 6 minutos >100 metros y <600 metros
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener dos pruebas negativas de embarazo durante la selección, la segunda en las 24 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia aprobado por un médico desde la selección, hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
12. Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia aprobado por un médico desde la selección, hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
13. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un formulario de consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must not meet any of the following criteria:
1. Diagnosis of non-AL amyloidosis
2. Meets the International Myeloma Working Group (IMWG) definition of Multiple Myeloma
3. Symptomatic orthostatic hypotension that in the medical judgment of the Investigator would interfere with subject's ability to safely receive treatment or complete study assessments
4. Myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia, within 6 months prior to the Month 1-Day 1 Visit
5. Severe valvular stenosis (e.g. aortic or mitral stenosis with a valve area <1.0 cm2) or severe congenital heart disease
6. ECG evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities with the exception of any of the following:
- First degree atrioventricular (AV) block
- Second degree AV block Type 1 (Mobitz Type 1/Wenckebach type)
- Right or left bundle branch block
- Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate
Note: Prior to randomization, any ECG screening abnormalities must be reviewed and designated as either "clinically significant" or "not clinically significant" by the Investigator
7. Has not recovered (i.e., equivalent to a CTCAE Grade 1 [mild] or better) from the clinically significant toxic effects of prior anticancer therapy. Exception: subjects with prior bortezomib treatment may have CTCAE Grade 2 neuropathy.
8. Received any of the following within the specified time frame prior to the Month 1-Day 1 Visit:
- Oral or intravenous antibiotics, antifungals, or antivirals within 1 week, with the exception of prophylactic oral agents
- Hematopoietic growth factors, transfusions of blood or blood products within 1 week
- Chemotherapy, radiotherapy, or other plasma cell directed therapy within 6 months
- ASCT within 12 months
- Major surgery within 4 weeks or planned major surgery during the study
- Any other investigational agent within 4 weeks
- Prior treatment with NEOD001, 11-1F4, anti-serum amyloid P antibody, or other investigational treatment directed at amyloid
9. Active malignancy with the exception of any of the following:
- Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in situ cervical cancer
- Adequately treated Stage I cancer from which the subject is currently in remission and has been in remission for ≥2 years
- Stage I prostate cancer that does not require treatment
- Any other cancer from which the subject has been disease-free for ≥2 years
10. History of Grade ≥3 infusion-related AEs or hypersensitivity to another monoclonal antibody
11. Known prior allergic or infusion reaction to any of the study drug excipients
12. Uncontrolled bacterial, viral, fungal, HIV, hepatitis B, or hepatitis C infection
13. Women who are breastfeeding
14. Any condition which could interfere with, or the treatment for which might interfere with, the conduct of the study or which would, in the opinion of the Investigator, unacceptably increase the subject?s risk by participating in the study
15. Unable or unwilling to adhere to the study-specified procedures and restrictions
16. Subject is under legal custodianship |
Los pacientes no deben cumplir ninguno de los criterios siguientes:
1. Diagnóstico de no amiloidosis AL
2. Cumplir la definición de mieloma múltiple definido por el Myeloma Working Group (IMWG)
3. Hipotensión ortostática sintomática que, a juicio médico del investigador, pudiera interferir con la capacidad del paciente para recibir de forma segura el tratamiento o completar las evaluaciones del estudio.
4. Infarto de miocardio, angina sin controlar, arritmias ventriculares sin controlar o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda, en los 6 meses anteriores a la visita del Día 1 del Mes 1.
5. Estenosis vascular grave (p. ej., estenosis aórtica o mitral con un área de válvula <1,0 cm2) o enfermedad cardíaca congénita grave
6. Evidencias ECG de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción activa con la excepción de cualquiera de lo siguiente:
o Bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado
o Bloqueo AV de segundo grado (de Mobitz de tipo 1/o de tipo Wenckebach)
o Bloqueo de rama derecha o izquierda
o Fibrilación auricular con una velocidad ventricular controlada
Nota: Antes de la aleatorización, cualquier anomalía en el ECG de selección se debe revisar y designar como "clínicamente significativo" o "no clínicamente significativo" por el investigador
7. No se ha recuperado (es decir, equivalente a un CTCAE de grado 1 [leve] o superior) de los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento contra el cáncer anterior Excepción: los pacientes con tratamiento de bortezomib anterior pueden tener neuropatía de grado 2 según la CTCAE.
8. Ha recibido alguno de los siguientes dentro del periodo especificado antes de la visita del Día 1 del Mes 1:
o Antibióticos orales o intravenosos, antimicóticos o antivíricos la semana anterior, con la excepción de agentes profilácticos orales.
o Factores de crecimiento hematopoyético, transfusiones de sangre o hemoderivados la semana anterior
o Quimioterapia, radioterapia u otro tratamiento dirigido a las células plasmáticas los 6 meses antes
o ASCT los 12 meses antes
o Cirugía mayor las 4 semanas antes o cirugía mayor prevista durante el estudio
o Cualquier agente en investigación las 4 semanas antes
o Antes del tratamiento con NEOD001, anticuerpo P amiloide antisuero 11-1F4 u otro tratamiento en investigación dirigido al amiloide
9. Tumor maligno activo con la excepción de cualquiera de lo siguiente:
o Carcinoma de células basales tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas o cáncer cervical in situ
o Cáncer en estadio I tratado adecuadamente que esté actualmente en remisión o lleve en remisión ≥2 años.
o Cáncer de próstata de estadio 1 que no requiera tratamiento
o Cualquier otro cáncer del que el paciente lleve libre ≥2 años
10. Antecedentes de AA de grado 3 o superior relacionados con la perfusión o hipersensibilidad a otro anticuerpo monoclonal
11. Alergia o reacción anterior conocida a la perfusión de cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
12. Infección bacteriana, vírica, fúngica, por VIH, hepatitis B o hepatitis C sin controlar
13. Mujeres en periodo de lactancia
14. Cualquier afección que pudiera interferir, o que el tratamiento de la misma pueda interferir con la realización del estudio o que pudiera, a juicio del investigador, aumentar de forma inaceptable el riesgo del paciente al participar en el estudio
15. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir los procedimientos y las restricciones especificadas por el estudio
16. El paciente se encuentra bajo tutela legal |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| NT-proBNP best response |
| Mejor respuesta del NT-proBNP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| NT-proBNP best response from baseline to Month 12 |
| Mejor respuesta del NT-proBNP desde el valor basal al del Mes 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- SF-36
- 6MWT
- Renal best response
- Peripheral neuropathy score
- VASPI score
- KCCQ
- Progression free survival (combined cardiac and renal progression)
- Assessment of the safety and tolerability of NEOD001 as assessed by vital signs |
• SF-36
• 6MWT
• Mejor respuesta renal
• Disfunción por neuropatía
• Puntuación en VASPI
• KCCQ
• Supervivencia libre de progresión
• Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de NEOD001 evaluadas por las constantes vitales |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Change from baseline to Month 12 in the Physical Component Score of the SF-36
- Change from baseline to Month 12 in the 6MWT
- For renal-evaluable subjects, renal best response from baseline to Month 12
- For subjects with peripheral neuropathy, change from baseline to Month 12 in their NIS-LL score
- VASPI score: baseline to Month 12
- KCCQ: baseline to Month 12
- Progression free survival at Month 12
- Assessment of the safety and tolerability of NEOD001 as assessed by vital signs, duration of therapy, 12-lead ECGs, routine laboratory assessments, and frequency and severity of AEs as assessed by CTCAE grade |
• Cambio desde el valor basal al del Mes 12 en la puntuación del componente físico del SF-36
• Cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en 6MWT
• En los pacientes a los que se les puede evaluar la función renal, mejor respuesta renal desde el valor inicial al del Mes 12
• Para los pacientes con neuropatía periférica, cambio desde el valor inicial al del Mes 12 en su puntuación en NIS-LL
• VASPI: valor inicial al del Mes 12
• KCCQ: valor inicial al del Mes 12
• Supervivencia libre de progresión en el Mes 12
• Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de NEOD001 evaluadas por las constantes vitales, la duración del tratamiento, ECG de 12 derivaciones, pruebas de laboratorio rutinarias, frecuencia y gravedad de los AA evaluados por el CTCAE |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
The study will end when the last subject completes 12 months of study treatment and the 30-day safety follow-up period (i.e., EOS Visit). After completing 12 months of treatment and the EOS Visit, a subject may be considered for entry into an open-label extension study, during which subjects will receive active treatment and may receive concurrent chemotherapy. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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