| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early Stage HER2+ Breast Cancer |
| cáncer de mama HER2+ en estadio precoz |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer with a specific mutation (HER2) |
| Cancer de mama con mutacion especifica (HER2) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the incidence and severity of diarrhea in patients with early stage HER2 overexpressed/amplified (HER2+) breast cancer treated with neratinib when administered with intensive loperamide prophylaxis, after prior treatment with trastuzumab. |
| Es caracterizar la incidencia y la intensidad de la diarrea en pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión/amplificación de HER2 (HER2+) en estadio precoz tratados con neratinib durante la administración de profilaxis intensiva con loperamida, tras un tratamiento previo con trastuzumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the incidence of serious adverse events (SAEs) and other adverse events of special interest (AESI).
•To assess the incidence and severity of diarrhea following a dose-escalation regimen of neratinib
Exploratory objectives include:
• To assess patient-reported health outcomes using the EuroQol 5D-5L (EQ-5D-5L) and the Functional Assessment of Cancer Therapy Breast (FACT-B) questionnaires
• To collect biomarkers of disease from cell-free DNA (cfDNA) to evaluate their relationship to clinical recurrence of disease.
•Evaluation of stool bacterial diversity (microbiome) |
-Evaluar la incidencia de los acontecimientos adversos graves (AAG) y otros acontecimientos adversos de especial interés (AAEI).
-Evaluar la incidencia y la intensidad de la diarrea tras una pauta de incremento de la dosis de neratinib.
Incluidos objetivos exploratorios:
- Evaluar los desenlaces clínicos referidos por el paciente mediante los cuestionarios EuroQol 5D-5L (EQ-5D-5L) y de evaluación funcional del tratamiento contra el cáncer de mama (FACT-B).
- Recopilar biomarcadores de la patología a partir del ADN extracelular circulante (ADNec) para evaluar su relación con la recurrencia de la patología.
- Evaluación de la diversidad bacteriana en las heces (microbioma) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged ≥18 years at signing of informed consent.
2. Histologically confirmed stage 1 through stage 3c primary adenocarcinoma of the breast.
3.Documented HER2 overexpression or gene-amplified tumor by a validated approved method.
4.Patients must have completed a course of prior adjuvant trastuzumab or experienced side effects that resulted in early discontinuation of trastuzumab that have since resolved.
5. The last dose of trastuzumab must have been given >2 weeks and ≤1 year (365 days) from enrollment.
6. Clinical and radiologic assessments that are negative for local or regional recurrence of disease or metastatic disease at the time of study entry, including:
- Bone scan or positron emission tomography (PET) scan; required only if alkaline phosphatase (ALP) is ≥2 x upper limit of normal (ULN) and/or there are symptoms of metastatic bone disease. A confirmatory imaging study is required if the results from the bone scan are questionable.
- Computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) or ultrasound of the abdomen and chest; required only if aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) or ALP is ≥2 x ULN.
- Chest radiograph.
7.Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50% measured by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 to 1.
9. Negative β-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause. [Women are considered postmenopausal if they are ≥12 months without menses, in the absence of endocrine or anti-endocrine therapies.]
10. Women of childbearing potential must agree and commit to the use of a highly effective non-hormonal method of contraception, ie, intrauterine device, bilateral tubal ligation, vasectomized partner, or abstinence (only when it is the preferred lifestyle of the patient), from the time of informed consent until 28 days after the last dose of the investigational products. Men and their female partners of childbearing potential must agree and commit to use a highly effective method of contraception (ie, any of the above methods, or for females, hormonal contraception associated with inhibition of ovulation) while on treatment and for 3 months after last dose of investigational products.
11. Recovery (ie, to Grade 1 or baseline) from all clinically significant AEs related to prior therapies (excluding alopecia, neuropathy, and nail changes).
12. Provide written, informed consent to participate in the study and follow the study procedures. |
1. Tienen >=18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma de mama primario de la etapa 1 a la etapa 3c confirmado mediante histología (Edge y Compton, 2010).
3. Tumor con sobreexpresión o amplificación génica de HER2 documentada mediante un método aprobado y validado (Wolff et al, 2013).
4. Los pacientes deben haber completado una tanda de trastuzumab adyuvante previa o haber experimentado efectos secundarios que dieran lugar a la interrupción prematura de trastuzumab que ya se han resuelto.
5. La última dosis de trastuzumab debe haberse administrado >2 semanas y <=1 año (365 días) desde la inscripción.
6. Las evaluaciones clínicas y radiológicas negativas para la recurrencia local o regional de la enfermedad o la enfermedad metastásica en el momento de la incorporación al estudio, incluidas:
-Gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (PET); solo se requieren si la fosfatasa alcalina (FA) es >=2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y existen síntomas de enfermedad metastásica ósea. Si los resultados de la gammagrafía ósea son cuestionables, será necesario realizar un estudio por imagen confirmatorio.
- Tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RM) o ecografía del abdomen y el tórax; solo se requieren si el aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) o ALP es >=2 veces el LSN.
-Radiografía torácica.
7.Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) >=50 % medida mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
8. Estado de 0 a 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG).
9. Prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana β (hCG) negativa en mujeres premenopáusicas con capacidad reproductiva (aquellas que son biológicamente capaces de concebir) y para mujeres menopáusicas desde hace menos de 12 meses. [Una mujer se considera posmenopáusica si no tiene la menstruación durante >=12 meses, sin intervención de tratamientos endocrinos o antiendocrinos].
10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar y comprometerse con el uso de un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz, es decir, un dispositivo intrauterino, una ligadura bilateral de trompas, tener una pareja masculina vasectomizada o la abstinencia (solo cuando sea el estilo de vida preferido de la paciente) desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis de los productos en investigación. Los hombres y sus parejas femeninas en edad fértil deben aceptar y comprometerse con el uso de un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz (es decir, cualquiera de los métodos anteriores o, en el caso de las mujeres, anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación) durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de los productos en investigación.
11. Recuperación (a grado 1 o al valor inicial) de todos los AA clínicamente significativos relacionados con tratamientos anteriores (a excepción de la alopecia, neuropatías y cambios en las uñas).
12. Proporcionan un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y seguir los procedimientos del mismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Clinical or radiologic evidence of local or regional recurrence of disease or metastatic disease prior to or at the time of study entry.
2.Currently receiving chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, or biotherapy for breast cancer.
3.Major surgery within <30 days of starting treatment or received chemotherapy, investigational agents, or other cancer therapy, except hormonal therapy (eg, tamoxifen, aromatase inhibitors), <14 days prior to the initiation of investigational products.
4.Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (New York Heart Association functional classification of ≥2; including individuals who currently use digitalis, beta-blockers, or calcium channel blockers specifically for congestive heart failure), unstable angina, myocardial infarction within 12 months of enrollment, or ventricular arrhythmia.
5.QTc interval >0.450 seconds (males) or >0.470 (females), or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes (TdP).
6.Screening laboratory assessments outside the following limits:
-Absolute neutrophil count (ANC); ≤1,000/µl (≤1.0 x 109/L)
-Platelet count; ≤100,000/µl (≤100 x 109/L)
-Hemoglobin ≤ 9 g/dL
-Total bilirubin; >1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (in case of known Gilbert’s syndrome, <2 x ULN is allowed)
-Aspartate aminotransferase (AST) and/or Alanine aminotransferase (ALT); >2.5 x institutional ULN
-Creatinine; Creatinine clearance <30 mL/min (as calculated by Cockcroft-Gault formulaa or Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula)
7.Active, unresolved infections.
8.Patients with a second malignancy, other than adequately treated non-melanoma skin cancers, in situ melanoma or in situ cervical cancer. Patients with other non-mammary malignancies must have been disease-free for at least 5 years.
9.Currently pregnant or breast-feeding.
10.Significant chronic gastrointestinal disorder with diarrhea as a major symptom (eg, Crohn’s disease, malabsorption, or Grade ≥2 National Cancer Institute [NCI] CTCAE v.4.0 diarrhea of any etiology at baseline).
11.Clinically active infection with hepatitis B or hepatitis C virus.
12.Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding, or psychiatric illness/social situations that could, in the Investigator’s judgment, make the patient inappropriate for this study.
13.Known hypersensitivity to any component of the investigational products; known hypersensitivity to salicylates; known allergies to any of the medications or components of medications used in the trial.
14.Unable or unwilling to swallow tablets. |
1. Pruebas clínicas o radiológicas de recurrencia local o regional de la enfermedad o la enfermedad metastásica en el momento o antes de la incorporación al estudio.
2. Están recibiendo actualmente quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o bioterapia para el cáncer de mama.
3. Se han sometido a una cirugía mayor en el plazo de <30 días previos al inicio del tratamiento o han recibido quimioterapia, fármacos en investigación u otro tratamiento oncológico, excepto tratamiento hormonal (como tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa), en un plazo de <14 días antes del inicio de los productos en investigación.
4. Padecen una enfermedad cardíaca no controlada, como una cardiomiopatía, una insuficiencia cardíaca congestiva (>=2, según la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York; se incluyen las personas que utilizan actualmente digitálicos, betabloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio específicos para la insuficiencia cardíaca congestiva), angina inestable, infarto de miocardio en un plazo de 12 meses desde la inscripción, o arritmia ventricular.
5. Intervalo QTc >0,450 segundos (hombres) o >0,470 (mujeres), o historial conocido de prolongación del intervalo QTc o Torsade de Pointes (TdP).
6. Evaluaciones analíticas para la selección fuera de los siguientes límites:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN); <=1000/μl (<=1,0 x 109/l)
- Recuento de trombocitos <=100 000/μl (<=100 x 109/l)
- Hemoglobina <=9 g/dl
- Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional (LSN) (en el caso del síndrome de Gilbert conocido, se permite <2 veces el LSN)
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST); >2,5 veces el LSN institucional
- Creatinina; Aclaramiento de creatinina <30 ml/min (según el cálculo de la fórmula de Cockcroft-Gaulta o la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDER]b)
7. Infecciones activas no resueltas.
8. Pacientes con una segunda neoplasia maligna, distinta a los cánceres de piel no melanoma, melanoma in situ o cáncer cervical in situ adecuadamente tratados. Pacientes con otras neoplasias malignas no mamarias sin enfermedad durante los últimos 5 años.
9. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
10. Trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma grave (p. ej. enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de cualquier etiología al inicio de grado >=2 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI], versión 4.0 [CTCAE v.4.0]).
11. Infección clínicamente activa con virus de la hepatitis B o C.
12. Indicios de enfermedad médica significativa, hallazgo de laboratorio anómalo o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran, a juicio del investigador, hacer que el paciente no sea apto para este estudio.
13. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los productos en investigación; alergias conocidas a cualquier medicamento o componente de medicamentos utilizados en este ensayo.
14. Pacientes que no pueden o no están dispuestos a tragar comprimidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of Grade 3 diarrhea in patients with early stage HER2+ breast cancer. |
| Es la incidencia de la diarrea de grado 3 en pacientes con cáncer de mama HER2+ en estadio precoz |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of each 28 day treatment cycle and at 28 days after the last dose. |
| Al final de cada 28 días de ciclo de tratamiento y al final de los 28 días después de la ultima dosis |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The frequency distribution of the maximum grade incidence of diarrhea, the incidence and severity of diarrhea by loperamide exposure, and the incidence of SAEs and AESIs
Exploratory endpoints include
- patient reported outcomes using the EQ-5D-5L and FACT-B Health Questionnaires
- plasma biomarkers to evaluate their relationship to clinical recurrence of disease
- evaluation of stool bacterial diversity (microbiome) |
La distribución de la frecuencia de la incidencia máxima de diarrea, la incidencia y gravedad de la diarrea por exposición a loperamida y la incidencia de AAG y AAEI.
Las variables exploratorias incluyen:
- resultados informados por el paciente utilizando los cuestionarios de salud EQ-5D-5L y FACT-B
- biomarcadores plasmáticos para evaluar su relación con la recurrencia clínica de la enfermedad
- evaluación de la diversidad bacteriana de las heces (microbioma) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints:
At the end of each 28 day treatment cycle and at 28 days after the last dose.
Exploratory endpoints:
QoL at start of cycles 1, 2, 4, 7, 10 and end of cycle 13;
Biomarkers at start of cycle 7 and end of cycle 13 and at disease recurrence.
Stool swab for microbiome evaluation at start of cycles 2 and 4. |
Variable secundaria:
Al final de cada 28 días de ciclo de tratamiento y a los 28 días después de la ultima dosis.
Variable secundarias:
-Calidad de vida en los ciclos 1,2,4,7,10 y al final del ciclo 13.
-Biomarcadores al inicio del ciclo 7 y al final del ciclo 13 y a la recurrencia de la enfermedad.
- Evaluación de la diversidad bacteriana en las heces (microbioma) al inicio del ciclo 2 y 4. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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