Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double Blind Study of Bortezomib and Dexamethasone in Combination with Either Venetoclax or Placebo in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who are Sensitive or Naïve to Proteasome Inhibitors
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Summary
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EudraCT number |
2015-004411-20 |
Trial protocol |
IE DE HU IT |
Global end of trial date |
15 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Jul 2023
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First version publication date |
30 Jul 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
M14-031
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02755597 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AbbVie
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Sponsor organisation address |
AbbVie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, United Kingdom, SL6-4UB
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Public contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 800-633-9110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Scientific contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 800-633-9110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Aug 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This was a Phase 3, multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of venetoclax plus bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma who are considered sensitive or naïve to proteasome inhibitors and received 1 to 3 prior lines of therapy for multiple myeloma.
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Protection of trial subjects |
The Investigator or his/her representative was to explain the nature of the study to the subject, and answer all questions regarding this study. Prior to any study-related screening procedures being performed on the subject, the informed consent statement was to be reviewed and signed and dated by the subject, the person who administered the informed consent, and any other signatories according to local requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Jul 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 6
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Worldwide total number of subjects |
291
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EEA total number of subjects |
49
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
131
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From 65 to 84 years |
157
|
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Adult male and female subjects with relapsed or refractory multiple myeloma who were sensitive or naïve to proteasome inhibitors, had received 1 to 3 prior lines of therapy for multiple myeloma, and who met all inclusion criteria and none of the exclusion criteria were eligible for enrollment into the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cycles 1-8: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 and 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ABT-199, VENCLEXTA, VENCLYXTO
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants self-administered venetoclax tablets by mouth QD in combination with bortezomib. Venetoclax was to be given before other agents administered on the same day, if applicable. Each venetoclax dose was to be taken all at one time with approximately 240 mL of water within 30 minutes after completion of breakfast or the subject's first meal of the day. Tablets were to be swallowed whole and must not have been broken, chewed, or crushed. On days that pre-dose PK sampling was required, dosing occurred at the clinic to facilitate PK sampling.
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Injection , Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib (subcutaneous injection [preferred] or IV) was given following administration of venetoclax or placebo in Cycles 1 -8 on Days 1, 4, 8 and 11, and for Cycles 9 and beyond, on Days 1, 8, 15 and 22 and was to be administered per the prescribing information. The route of administration was to stay the same during the study.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dexamethasone was to be given orally, administered per the prescribing information, the day of bortezomib dosing and the following day, given the protocol-defined dosing window (bortezomib dosing window is ± 1 day) is maintained. If bortezomib was interrupted or a dose is skipped, dexamethasone was to be administered as scheduled per protocol (unless dexamethasone was interrupted due to toxicity).
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Arm title
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Placebo + Bortezomib and Dexamethasone | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cycles 1-8: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 & 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo for venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants self-administered placebo tablets by mouth QD in combination with bortezomib. Placebo was to be given before other agents administered on the same day, if applicable. Each placebo dose was to be taken all at one time with approximately 240 mL of water within 30 minutes after completion of breakfast or the subject's first meal of the day. Tablets were to be swallowed whole and must not have been broken, chewed, or crushed. On days that pre-dose PK sampling was required, dosing occurred at the clinic to facilitate PK sampling.
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Injection , Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib (subcutaneous injection [preferred] or IV) was given following administration of venetoclax or placebo in Cycles 1 -8 on Days 1, 4, 8 and 11, and for Cycles 9 and beyond, on Days 1, 8, 15 and 22 and was to be administered per the prescribing information. The route of administration was to stay the same during the study.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dexamethasone was to be given orally, administered per the prescribing information, the day of bortezomib dosing and the following day, given the protocol-defined dosing window (bortezomib dosing window is ± 1 day) is maintained. If bortezomib was interrupted or a dose is skipped, dexamethasone was to be administered as scheduled per protocol (unless dexamethasone was interrupted due to toxicity).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Cycles 1-8: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 and 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Cycles 1-8: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 & 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Cycles 1-8: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 and 23 | ||
Reporting group title |
Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
|
||
Reporting group description |
Cycles 1-8: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 & 23 | ||
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the number of days from the date the participant was randomized to the date of the first documented progressive disease (PD) as determined by an Independent Review Committee (IRC) or death due to any cause, whichever occurs first. PFS was analyzed by Kaplan-Meier methodology.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Median duration of follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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| Notes [1] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [2] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
291
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||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.012 [3] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.656
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.471 | ||||||||||||
upper limit |
0.913 | ||||||||||||
| Notes [3] - Hazard ratio was estimated by Cox proportional hazards model |
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End point title |
Very Good Partial Response (VGPR) or Better Response Rate | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with documented best overall response of Very Good Partial Response (VGPR) or better (VGPR, Complete response [CR], or Stringent complete response [sCR]) per 2016 standard International Myeloma Working Group (IMWG) criteria as determined by an Independent Review Committee (IRC) was computed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Response was assessed at Cycle 1, Day 1, and on Day 1 of every cycle thereafter; median time on follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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||||||||||||
|
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| Notes [4] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [5] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
291
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) in Participants With High B-cell Lymphoma 2 (BCL-2) Expression | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the number of days from the date the participant was randomized to the date of the first documented progressive disease (PD) per investigator assessment or death due to any cause, whichever occurs first. PFS was analyzed by Kaplan-Meier methodology.
BCL-2 expression was determined through central laboratory testing by immunohistochemistry (IHC) and based on a pre-specified scoring algorithm. High clinical score of 2+: ≥50% of tumor cells with moderate or higher cytoplasmic staining but < 50% of tumor cells with strong staining intensity; high clinical score of 3+: ≥50% of tumor cells with strong cytoplasmic staining.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median duration of follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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| Notes [6] - Randomized subjects analyzed by Tx group assignment at randomization, with high BCL-2 expression [7] - Randomized subjects analyzed by Tx group assignment at randomization, with high BCL-2 expression |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the number of days from the participant’s date of first documented response (partial response [PR] or better) to the date of first documented progressive disease (PD) as determined by an Independent Review Committee (IRC) or death due to multiple myeloma, whichever occurs first. DOR was analyzed by Kaplan-Meier methodology.
In the table below, 999 and 99999 indicates not estimable/calculable due to low number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Response was assessed at Cycle 1, Day 1, and on Day 1 of every cycle thereafter; median time on follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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|||||||||||||
| Notes [8] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [9] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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||||||||||||
Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 [10] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.508
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.343 | ||||||||||||
upper limit |
0.753 | ||||||||||||
| Notes [10] - Hazard ratio was estimated by Cox proportional hazards model |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) Worst Pain | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The BPI-SF is a pain-specific measure developed to assess patient-reported severity (or intensity) of pain (4 items) and the impact of pain on daily functioning (7 items) in patients with cancer pain. The four pain severity items assess pain at its "worst in last 24 hours," "least in last 24 hours," "average," and "now" (current pain). For these items, participants are asked to rate their pain on an 11-point numeric rating scale with anchors of 0 (no pain) and 10 (pain as bad as you can imagine). The Worst Pain scores range from 0 to 10, with higher scores indicating severe pain. Negative changes from baseline indicate improvement.
99999 in the table below indicates not calculable/estimable due to n=1 subject
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Cycle 3 (Cycles 1 - 8 are 21 days, Cycles 9 and beyond are 35 days) through Cycle 47, collected on Day 1 of every other cycle and at the Treatment Completion Visit (TCV) while participant is on treatment
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| Notes [11] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data [12] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Mean Change From Baseline in Physical Functioning Scale of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The QLQ-C30 is a 30-item subject self-report questionnaire composed of both multi-item and single scales, including five functional scales (physical, role, emotional, social, and cognitive), three symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain), a global health status/quality of life scale, and six single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). For the Physical Functioning scale, participants rate five items on a four-point scale, with 1 as "not at all" and 4 as "very much." The Physical Functioning Scale scores range from 0 to 100 and were calculated per the EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd edition), version 3.0. A high scale score represents high/healthy level of functioning. Positive changes from baseline indicate improvement.
99999 in the table below indicates not calculable/estimable due to n=1 subject
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline; Cycle 3 (Cycles 1 - 8 are 21 days, Cycles 9 and beyond are 35 days) through Cycle 47, collected on Day 1 of every other cycle and at the Treatment Completion Visit (TCV) while participant is on treatment
|
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| Notes [13] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data [14] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Mean Change From Baseline in Global Health Status/Quality of Life Scale of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The QLQ-C30 is a 30-item subject self-report questionnaire composed of both multi-item and single scales, including five functional scales (physical, role, emotional, social, and cognitive), three symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain), a global health status/quality of life scale, and six single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). For the Global Health Status/Quality of Life scale, participants rate two items on a seven point scale, with 1 as "very poor" and 7 as "excellent." The Global Health Status/Quality of Life scale ranges from 0 to 100 and was calculated per the EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd edition), version 3.0. A high score for the global health status/QoL represents a high QoL. Positive changes from baseline indicate improvement.
99999 in the table below indicates not calculable/estimable due to n=1 subject
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Cycle 3 (Cycles 1 - 8 are 21 days, Cycles 9 and beyond are 35 days) through Cycle 47, collected on Day 1 of every other cycle and at the Treatment Completion Visit (TCV) while participant is on treatment
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| Notes [15] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data [16] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Mean Change From Baseline in Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Cancer Fatigue Short Form [SF] Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PROMIS Cancer Fatigue SF is a seven item questionnaire that assesses the impact and experience of fatigue over the past 7 days. All questions employ the following five response options: 1 = Not at all, 2 = A little bit, 3 = Somewhat, 4 = Quite a bit, and 5 = Very much. The total raw score is the sum of the responses to each question and is converted to a T-score. The T-score re-scales the total raw score to a standardized score with a mean of 50 and a standard deviation of 10. The [PROMIS] Cancer Fatigue Short Form [SF] 7a T-Scores range from 29.4 to 83.2, with higher scores indicating more fatigue. Negative changes from baseline indicate improvement.
In the table below, 99999 indicates not calculable/estimable due to low numbers of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Cycle 3 (Cycles 1 - 8 are 21 days, Cycles 9 and beyond are 35 days) through Cycle 47, collected on Day 1 of every other cycle and at the Treatment Completion Visit (TCV) while participant is on treatment
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| Notes [17] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data [18] - Randomized subjects, analyzed by Tx assignment at randomization, with baseline + post-baseline data |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the number of days from the date of randomization to the date of death due to any cause. All events of death were to be included, regardless of whether the event occurred while the participant was still taking study drug or after the participant discontinued study drug. If a participant is not known to have died, OS was censored at the date of last contact. The distribution of OS was estimated using Kaplan-Meier methodology.
In the table below, 999 and 99999 indicate not calculable/estimable due to low numbers of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median duration of follow-up was 45.6 months for the venetoclax group and 45.6 months for the placebo group
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| Notes [19] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [20] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
291
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.385 [21] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.191
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.802 | ||||||||||||
upper limit |
1.77 | ||||||||||||
| Notes [21] - Hazard ratio was estimated by Cox proportional hazards model |
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End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
TTP is defined as the number of days from the date of randomization to the date of first documented progressive disease (PD) as determined by an Independent Review Committee (IRC) or death due to multiple myeloma, whichever occurs first. TTP was analyzed by Kaplan-Meier methodology.
In the table below, 99999 indicates not calculable/estimable due to low numbers of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median time on follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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| Notes [22] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [23] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
291
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.001 [24] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.571
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.405 | ||||||||||||
upper limit |
0.805 | ||||||||||||
| Notes [24] - Hazard ratio was estimated by Cox proportional hazards model |
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
Overall response rate is defined as the percentage of participants with documented best overall response of Partial Response (PR) or better (PR, Very good partial response [VGPR], Complete response [CR], or Stringent complete response [sCR]) per International Myeloma Working Group (IMWG) criteria as determined by an Independent Review Committee (IRC).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Response was assessed at Cycle 1, Day 1, and on Day 1 of every cycle thereafter; median time on follow-up was 28.6 months for the venetoclax group and 28.6 months for the placebo group
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| Notes [25] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [26] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
291
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.019 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Rate | ||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants who have negative MRD by bone marrow aspirate at any time point after randomization and before progression or starting subsequent therapy. MRD negativity was defined at 10^–5 threshold (less than one residual myeloma cell per 10^5 total nucleated cells) as measured by centralized testing of bone marrow aspirate by Next Generation Sequencing (NGS). MRD positive participants include those of which all tested samples were found to be MRD positive or indeterminate. Participants with missing or unevaluable MRD status were considered as MRD positive.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessed at Screening; to confirm a stringent Complete Response (sCR) or Complete Response (CR); at 6 months and 12 months post-confirmed CR/sCR
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| Notes [27] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization [28] - All randomized participants, analyzed by treatment group assignment given at time of randomization |
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Statistical analysis title |
Venetoclax vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Analysis; Stratification factors: Prior exposure to proteasome inhibitors (naïve versus sensitive), and number of prior lines of therapy (1 versus 2 or 3)
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Comparison groups |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone v Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
291
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality is reported from enrollment to the end of the study; median time on follow-up was 48.4 months for the venetoclax group and 47.2 months for the placebo group.
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Adverse event reporting additional description |
TEAEs and SAEs were collected from first dose of study drug until 30 days after last dose of study drug; mean time on venetoclax was 582.2 days and mean time on placebo was 431.3 days.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Bortezomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Cycles 1-8: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Placebo (to match venetoclax 100 mg tablet) 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 & 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Venetoclax + Bortezomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Cycles 1-8: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 21 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 4, 8 & 11 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 & 12; Cycles 9 and beyond: Venetoclax 800 mg orally every day (QD) on Days 1 - 35 plus bortezomib 1.3 mg/m^2 subcutaneously or IV on Days 1, 8, 15 and 22 and dexamethasone 20 mg orally on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 and 23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Jun 2017 |
Amendment 1
●Updated number of subjects enrolled from approximately 240 to approximately 280
●Clarified that procedures that are completed as standard of care within 7 days of consent may be considered for screening
●Updated Overall Study Design and Plan: Description –Treatment to reflect window for visits, language for dosing diaries and study-treatment dosing compliance
●Clarified that the requirement of the consumption of water (subjects are to drink 1 –2 liters of water daily) for 3 days prior to first dose of treatment is a daily requirement, to reduce risk of TLS
●Added additional birth control methods and revised male contraceptive requirement
●Removed "oligo-secretory" condition from Exclusion Criterion 3
●Clarified the radiotherapy and corticosteroid exclusionary requirement in Exclusion Criterion 8
●Clarified requirement of antiviral pretreatment
●Provided window for completion of baseline Patient-Reported Outcome (PRO) assessments and limited timeframe for completion of all subsequent PROs
●Clarified that survival and post treatment information will be collected beginning on date of progression
●Removed requirement of date and time of blood sample collection recorded on the eCRF
●Added screening requirement of plasmacytoma evaluation for clarification
●Clarified that dose capping and rounding of bortezomib is acceptable; removed 2 hour dosing window of bortezomib
●Allowed delays of up to 7 days in the initiation of a cycle due to toxicity or scheduling issues
● Revised Dose Reductions and Treatment Guidelines for Toxicity Related to Bortezomib table to include detailed instructions for grade 1 with pain or grade 2 toxicities
●Added that laboratory reference ranges must be entered into EDC
●Revised Appendix K, Tumor Lysis Syndrome Classification-- remove footnote pertaining to ULN and ages below 18 and clarified corrected serum calcium equation
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15 Dec 2017 |
Amendment 2
●Targeted number of PFS events was increased from 110 to approximately 136 to gather more data on PFS to ensure more reliable assessment of treatment effect
●Targeted number of PFS events for efficacy interim analysis was increased from 83 to approximately 109 to ensure more robust assessment of treatment effect at the interim analyses
●Restored Exclusion Criterion 11--"Male subject who is considering fathering a child or donating sperm during the study or for approximately 90 days after the last dose of study drug"
●Clarified the definition of minimum increase in the size of plasmacytoma required for determination of progressive disease
●Clarified dexamethasone dosing when bortezomib dosing schedule is modified
●Ensured accurate measurement of the disease response endpoints
●Revised text to align with updated IMWG recommendations for MRD evaluations
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09 Mar 2018 |
Amendment 3
●Removed interim analysis per Sponsor discretion
●Added "Start of new anti-cancer therapy prior to PD/death" as an additional scenario for censoring scenario for time to event analysis
●Updated Appendix G –Schedule of Assessments –Follow-up for clarity
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09 Jan 2019 |
Amendment 4
●Updated Patient-Reported Outcome (PRO) Assessments to re-name ePROs performed out of protocol window as Unscheduled
●Updated management of venetoclax in cases of vomiting according to new venetoclax guidance
●Included the possibility of a generic bortezomib
● Changed the number of overall survival events at the final OS analysis and number of interim analyses for OS; and updated the power calculations for OS after these changes, reducing to 116 from 170 to allow earlier final OS analysis. One additional OS interim analysis based on 75% of total targeted OS events was introduced to assess treatment effect on OS before the final OS analysis.
●Updated P-gp inhibitor examples according to new venetoclax guidance
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15 Mar 2019 |
Amendment 5
●Updated Section 3.3, Nonclinical Pharmacology and Clinical Data and Section 3.5, Benefits and Risks and included recent data from the primary endpoint analysis from this study (Study M14-031, Bellini Study) where a higher proportion of deaths possibly related to infections was observed in the venetoclax arm
●Updated to include antibiotic prophylaxis, infection management, and pneumococcal and influenza vaccine guidance for subjects receiving venetoclax in combination with a proteasome inhibitor based on this study (Study M14-031, Bellini Study) where a higher proportion of deaths possibly related to infections was observed in the venetoclax arm
●Updated to allow more frequent collection of the secondary endpoint of Overall Survival
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24 Sep 2019 |
Amendment 6
●Updated Section 3.3, Nonclinical Pharmacology and Clinical Data, removing information from the protocol that is referenced in the most current version of the Investigator's Brochure
●Revised antibiotic prophylaxis and pneumococcal and influenza vaccine guidance in order to align with IDMC recommendations, added additional infection management strategies
●Clarified allowable corticosteroid use while on study treatment
●Allowed for collection of more detailed data on deaths that occur in the non-treatment emergent setting to further evaluate the cause of death of subjects in the progression or survival follow up period
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20 Apr 2020 |
Amendment 7
●Revised pneumococcal and influenza vaccine guidance in order to align with IDMC recommendations
●Clarified the study drug nomenclature
●Updated the information in the protocol for clarity and alignment based on the results of the primary progression free survival analysis |
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16 Dec 2020 |
Amendment 8
●Noted that COVID-19 related risks are not expected to differ substantially between study subjects and broader population of subjects receiving treatment for multiple myeloma
●Provided COVID-19 pandemic-related protocol modifications
●Noted that final OS analysis is planned for when about 116 OS events occur. All objectives specified in protocol will be completed with the final OS analysis and therefore 1) maintaining study blind is not required 2) all data considered for analysis per protocol can be considered mature
●Provided treatment flexibility with bortezomib and dexamethasone dosing per investigator decision once subjects are unblinded
●Simplified study-related procedures for subjects in Arm 2 (Placebo + Bd) at time of unblinding, as these measures may no longer be applicable to them
●Noted that once subjects are unblinded and final OS analysis is complete, IDMC supervision will be complete; AbbVie will continue to monitor subjects' safety
●Provided updated end of study guidance
●Clarified that after unblinding, subjects who are benefiting from study treatment can continue in the study as, due to the partial clinical hold, they are not able to be rolled over into an extension study
●Clarified that imaging scans are no longer required to be sent to an independent central imaging vendor because 1) the planned primary progression free survival analysis was completed at the first interim analysis;
2) the primary progression free survival/response data is considered mature with no further changes expected
●Clarified that since objectives specified in the protocol will be completed with the final OS analysis and, from a statistics/scientific perspective, keeping the study blinded following the final OS analysis is not needed, the study can be unblinded once final OS analysis is complete
●Defined Last Subject Last Visit at the time the number of OS events required for the final OS analysis is reached
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
