| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| cerebral vein and dural sinus thrombosis |
| trombosi venosa cerebrale e del seno durale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with a blood clot in the venous system of the brain |
| trombosi venosa cerebrale e del seno durale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008209 |
| E.1.2 | Term | Cerebrovascular venous and sinus thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to compare net clinical benefit of the treatment arms, as measured by the composite of venous thrombotic events (VTE) (recurring CVT, deep venous thrombosis (DVT) of any limb, pulmonary embolism (PE), or splanchnic vein thrombosis) + major bleeding according to ISTH criteria |
| a sperimentazione in oggetto consiste in uno studio esplorativo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto a warfarin con aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da trombosi venosa cerebrale (cerebral venous thrombosis, CVT) e del seno durale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives include a comparison of additional efficacy and safety parameters |
| valutazione di parametri addizionali di efficacia e sicurezza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent in accordance with International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local legislation and/or regulations
- Confirmed diagnosis of Cerebral Venous or dural sinus thrombosis (CVT), with or without intracranial haemorrhage
- Completion of anticoagulation therapy for 5-15 days which has been administered until randomisation; anticoagulation must include full-dose low molecular weigth heparin or unfractionated heparin
- Eligibility for treatment with an oral anticoagulant
Further inclusion criteria apply |
1.Sottoscrizione di un consenso informato scritto ai sensi delle linee guida di Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice, GCP) della Conferenza internazionale per l’armonizzazione (International Conference on Harmonization, ICH) e delle normative e/o dei regolamenti locali;
2.Pazienti di ambo i sessi. Le donne in età fertile (women of childbearing potential, WOCBP) devono essere disposte e in grado di usare metodi anticoncezionali altamente efficaci secondo lo standard ICH M3(R2) [R09-1400] e associati a un tasso di fallimento basso (ovvero inferiore all’1% annuo) se usati costantemente e correttamente. Il foglio informativo per il paziente contiene un elenco dei metodi anticoncezionali che soddisfano i suddetti criteri;
3.Età =18 anni e < 70 anni alla Visita1;
4.Diagnosi confermata di CVT, con o senza ictus emorragico;
5.Pazienti stabili a livello medico dopo aver ricevuto il previsto trattamento standard per la CVT acuta, ivi compresa una terapia anticoagulante somministrata per 5-15 giorni sino alla randomizzazione; la terapia anticoagulante deve includere la dose completa di eparina a basso peso molecolare (low-molecular-weight heparin, LMWH) o eparina non frazionata (unfractionated heparin, UFH) e potrebbe essere seguita da un trattamento con un antagonista della vitamina K ( VKA);
6.Idoneità ad essere trattati con anticoagulanti orali per la CVT sulla base del parere dello sperimentatore; In base alla valutazione del rischio clinico e condizioni cliniche, i pazienti dovranno essere idonei ad essere trattati con un anticoagulante orale per almeno 24 settimane.
7.Disponibilità a sottoporre a revisione esterna gli esami di imaging usati per la diagnosi della CVT. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- CVT associated with central nervous system infection or due to head trauma
- Planned surgical treatment for CVT
- Conditions associated with increased risk of bleeding
- History of symptomatic non-traumatic intracranial haemorrhage with risk of recurrence according to Investigator judgment
- Treatment with an antithrombotic regimen before CVT diagnosis and requiring continuation of that treatment for the original diagnosis without change in the regimen
- Severe renal impairment
- Active liver disease
- Preganancy, nursing or planning to become pregnant while in the trial
Further exclusion criteria apply |
1.Incapacità di ingerire farmaci;
2.CVT associata ad infezione a carico del sistema nervoso centrale.
3.CVT dovuto a trauma cranico;
4.Intervento chirurgico previsto per la CVT (ad es. intervento chirurgico di decompressione, intervento chirurgico otorinolaringoiatrico);
5.Condizioni associate a un maggior rischio di sanguinamento, tra cui:
a.Procedura chirurgica maggiore eseguita nel mese precedente alla Visita 1;
b.Procedura chirurgica maggiore o intervento previsti nei 6 mesi successivi;
c.Anamnesi di sanguinamento intraoculare, spinale, retroperitoneale o intra-articolare atraumatico, a meno che il fattore causale non sia stato eliminato o risolto definitivamente secondo il parere dello sperimentatore (ad es. mediante intervento chirurgico);
d.Emorragia gastrointestinale negli ultimi sei mesi (prima della Visita 1), a meno che la causa non sia stata eliminata o risolta definitivamente secondo il parere dello sperimentatore (ad es. mediante intervento chirurgico), o ulcera gastroduodenale documentata mediante endoscopia nei 30 giorni prima della Visita 1;
e.Disturbo emorragico o diatesi emorragica, ad es. anamnesi di trombocitopenia o conta piastrinica <100.000/ml allo screening, malattia di von Willebrand, emofilia A o B o altri disturbi emorragici ereditari, anamnesi di sanguinamento prolungato dopo interventi chirurgici/interventi;
f.Uso di agenti fibrinolitici entro 48 ore dall’avvio del trattamento sperimentale;
g.Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa [PA] sistolica >180 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg);
h.Storia di aneurisma intracranico (a meno che sia stato risolto in modo permanente sia mediante approccio endovascolare (coiling) o extravascolare (clipping), almeno un anno prima dell'entrata nello studio)
6.Sanguinamento maggiore o potenzialmente letale (secondo i criteri dell’ISTH, consultare la Sezione 5.3.5.2) diverso dal sanguinamento intracranico dovuto alla CVT prevista per l’inclusione, durante i 6 mesi precedenti alla randomizzazione o nel corso della terapia a base di anticoagulanti durante la fase acuta della CVT;
7.Anamnesi di emorragia intracranica (intracranial hemorrhage ICH) sintomatica non traumatica con rischio di ricorrenza in base al giudizio dello sperimentatore (ivi compreso ictus emorragico nei 6 mesi precedenti allo screening, ma diversamente da ICH durante la fase acuta di CVT);
8.Insufficienza renale grave definita come clearance della creatinina (creatinine clearance, CrCl) (calcolata secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) <30 ml/min allo screening o probabilità, secondo le previsioni dello sperimentatore, che la CrCl cali al di sotto di 30 ml/min nel corso dello studio;
9.Pazienti che durante il trattamento con il farmaco sperimentale necessitano di qualsiasi farmaco elencato tra quelli soggetti a restrizione nella Sezione 4.2.2.1;
10.Pazienti in trattamento con warfarin, dabigatran etexilato o altri farmaci antitrombotici ( i.e anticoagulanti o antipiastrinici) per una indicazione diversa da CVT e che richiedono la prosecuzione di tale trattamento per la diagnosi originale senza modifica del regime di trattamento.
11.Pazienti con valvole cardiache prostetiche;
12.Ipersensibilità nota a dabigatran etexilato o warfarin o a qualsiasi eccipiente di questi prodotti;
13.Qualsiasi neoplasia maligna attuale o recente (= 6 mesi dalla Visita 1), fatta eccezione per il carcinoma basocellulare completamente rimosso;
14.Malattia concomitante che determina un aumento del rischio reazioni avverse alle procedure dello studio o aspettativa di vita < 6 mesi (per qualsiasi ragione) secondo il parere dello sperimentatore;
15.Donne in premenopausa (ultime mestruazioni = 1 anno prima della Visita 1) in stato di gravidanza, in allattamento o che prevedono di iniziare una gravidanza durante la sperimentazione;
16.Pazienti che hanno partecipato a un altro studio con un farmaco o un dispositivo sperimentale nei 14 giorni precedenti alla Visita 1 o che stanno attualmente partecipando a un’altra ricerca;
Pazienti che stanno ancora manifestando un effetto clinico del farmaco o del dispositivo sperimentale;
17.Pazienti considerati inaffidabili dallo sperimentatore in relazione ai requisiti per il follow-up durante o al termine dello studio;
18.Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, comprometta la sicurezza della partecipazione allo studio;
19.Malattia epatica attiva (per i criteri vedere la sinossi)
20.Arruolamento precedente nella sperimentazione ivi descritta. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Composite of the number of patients with major bleeding according to ISTH criteria and Venous Thrombotic Event (VTE) (recurring CVT; deep venous thrombosis (DVT) of any limb, pulmonary embolism (PE), splanchnic vein thrombosis) after up to 24 weeks |
| 1)Endpoint composito: numero di pazienti che manifestano nuovi episodi di sanguinamento maggiore secondo i criteri dell’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) e nuovi eventi trombotici venosi (venous thrombotic event VTE) (CVT ricorrente, nuova trombosi venosi profonda [deep vein thrombosis, DVT] a carico di qualsiasi arto, embolia polmonare [EP], trombosi della vena splancnica) nelle 24 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) up to 24 weeks |
| 1) fino a 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1: Number of patients with recurring CVT; DVT of any limb, PE or splanchnic vein thrombosis after up to 24 weeks 2: Cerebral venous recanalisation as measured by the change in number of occluded cerebral veins and sinuses after up to 24 weeks 3: Number of patients with major bleeding according to ISTH criteria after up to 24 weeks 4: Composite endpoint of number of patients with new ICH or worsening of the haemorrhagic component of a previous lesion after up to 24 weeks 5: Number of patients with clinically relevant non-major bleeding events (CRNMBE) after up to 24 weeks 6: Number of patients with major bleeding according to ISTH criteria or CRNMBE after up to 24 weeks 7: Number of patients with any bleeding event after up to 24 weeks |
Endpoint secondari di efficacia:
1)Numero di pazienti con CVT ricorrente, nuova DVT a carico di qualsiasi arto, EP e trombosi della vena splancnica nelle 24 settimane di trattamento;
2)Ricanalizzazione venosa cerebrale, valutata mediante variazione del numero di vasi cerebrali e sinusali occlusi nelle 24 settimane di trattamento..
Endpoint secondari di sicurezza:
3)Numero di pazienti con sanguinamento maggiore secondo i criteri dell’ISTH nelle 24 settimane di trattamento;
4)Endpoint composito del numero di pazienti con una nuova emorragia intracranica o un peggioramento della componente emorragica di una lesione precedente nelle 24 settimane di trattamento;
5)Numero di pazienti con eventi emorragici non maggiori clinicamente rilevanti (clinically relevant non-major bleeding event, CRNMBE) nelle 24 settimane di trattamento;
6)Numero di pazienti con un nuovo episodio di sanguinamento maggiore secondo i criteri dell’ISTH o CRNMBE nelle 24 settimane di trattamento.
7)Numero di pazienti con qualsiasi sanguinamento nelle 24 settimane di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 24 weeks
2: up to 24 weeks
3: up to 24 weeks
4: up to 24 weeks
5: up to 24 weeks
6: up to 24 weeks
7: up to 24 weeks |
1) fino a 24 settimane
2) fino a 24 settimane
3) fino a 24 settimane
4) fino a 24 settimane
5) fino a 24 settimane
6) fino a 24 settimane
7) fino a 24 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| India |
| Russian Federation |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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