| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Leukemia |
| Leucémie chronique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008978 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of acalabrutinib monotherapy (Arm A) compared with idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab (Arm B) based on Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 criteria (Hallek 2008) with incorporation of the clarification for treatment-related lymphocytosis (Cheson 2012)—hereafter referred to as IWCLL 2008 criteria in subjects with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). |
| Évaluer l’efficacité de l’acalabrutinib en monothérapie (Bras A) par rapport à idélalisib/rituximab ou bendamustine/rituximab (Bras B) basée sur l’évaluation de la survie sans progression (SSP) par le Comité d’examen indépendant (CEI) selon les critères du comité de travail international sur la leucémie lymphoïde chronique (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) de 2008 (Hallek 2008) avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012) - ci-après appelés critères IWCLL 2008, chez des sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute/réfractaire (R/R). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate Arm A (acalabrutinib) compared with Arm B (idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab) in terms of:
• Investigator (INV)-assessed PFS per IWCLL 2008 criteria.
• INV- and IRC-assessed objective response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria.
• Overall survival (OS).
• Patient-reported outcomes (PROs) by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT Fatigue).
• INV- and IRC-assessed duration of response (DOR).
• INV- and IRC-assessed time to next treatment (TTNT).
|
Évaluer le Bras A (acalbrutinib) par rapport au Bras B (idelalisib/rituximab ou bendamustine/rituximab) en termes de :
• SSP déterminée par l’investigateur (INV) selon les critères IWCLL 2008.
• Taux de réponse objective (TRO) évalué par l’INV et le CEI selon les critères IWCLL 2008.
• Survie globale (SG).
• Résultats rapportés par les patients (RRP) au moyen du questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement pour une maladie chronique, relatif à la fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue).
• Durée de réponse (DR) déterminée par l’INV et le CEI.
• Temps jusqu’au prochain traitement (Time to next treatment, TTNT) déterminé par l’INV et le CEI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥ 18 years of age.
2. ECOG performance status of 0 to 2.
3. Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008):
a. Monoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing ≥ 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5.
b. Prolymphocytes may comprise ≤ 55% of blood lymphocytes.
c. Presence of ≥ 5 x 109 B lymphocytes/L (5000 µL) in the peripheral blood (at any point since diagnosis).
4.Must have documented CD20-positive CLL.
5.Active disease meeting ≥ 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/μL).
b. Massive (ie, ≥ 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly.
c. Massive nodes (ie, ≥ 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
d. Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a LDT of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of ALC obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of < 30 x 109/L (30,000/μL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
e. Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy.
f. Constitutional symptoms documented in the subject’s chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as ≥ 1 of the following disease- related symptoms or signs:
i. Unintentional weight loss ≥ 10% within the previous 6 months before screening.
ii. Significant fatigue (ECOG performance score 2 or worse; inability to work or perform usual activities).
iii. Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for ≥ 2 weeks before screening without evidence of infection.
iv. Night sweats for > 1 month before screening without evidence of infection.
6. Meet the following laboratory parameters:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 750 cells/μL (0.75 x 109/L), or ≥ 500 cells/μL (0.50 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement, and independent of growth factor support 7 days before assessment.
b. Platelet count ≥ 50,000 cells/μL (50 x 109/L), or ≥ 30,000 cells/μL
(30 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement, and without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded. If an investigator has chosen bendamustine/rituximab as the Arm B treatment, platelets must be ≥ 75,000 cells/μL (75 x 109/L).
c. Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.0 x upper limit of normal (ULN).
d. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN.
e. Estimated creatinine clearance of ≥ 30 mL/min, calculated using the formula of Cockcroft and Gault [(140-Age) • Mass (kg)/(72 • creatinine mg/dL); multiply by 0.85 if female].
7.Must have received ≥ 1 prior systemic therapies for CLL. Note: Single-agent steroids or localized radiation are not considered a prior line of therapy. If a single- agent anti-CD20 antibody was previously administered, subjects must have received ≥ 2 doses.
8.Able to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiologic evaluations at the institution that administers study drug for the entire study.
9.Women who are sexually active and can bear children must agree to use highly effective forms of contraception while on the study and for 90 days after the last dose of acalabrutinib or idelalisib, 120 days after the last dose of bendamustine, or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is longer. Highly effective forms of contraception are defined in Section 9.2.2.
10. Men who are sexually active and can beget children must agree to use highly effective forms of contraception during the study and for 90 days after the last dose of acalabrutinib or idelalisib, 120 days after the last dose of bendamustine, or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is longer. Highly effective forms of contraception are defined in Section 9.2.2.
11.Men must agree to refrain from sperm donation during the study and for 90 days after the last dose of of acalabrutinib or idelalisib, 120 days after the last dose of bendamustine, or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is longer.
12.Willing and able to participate in all required evaluations and procedures in this study protocol, including swallowing capsules without difficulty.
13.Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (in accordance with national and local patient privacy regulations). |
1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
2. Indice de performance ECOG de 0 à 2.
3. Diagnostic de LLC remplissant les critères diagnostiques publiés (Hallek 2008) :
a. Cellules B monoclonales (limitées à une chaine légère kappa ou lambda) co-exprimant par clonage ≥ 1 marqueur de cellules B (CD19, CD20 ou CD23) et le CD5.
b. Les prolymphocytes peuvent représenter ≤ 55 % des lymphocytes sanguins.
c. Présence de ≥ 5 x 109 lymphocytes B/l (5 000 μl) dans le sang périphérique (à tout moment depuis le diagnostic).
4. LLC CD20-positive documentée.
5. Maladie active remplissant ≥ 1 des critères IWCLL 2008 suivants pour exiger un traitement :
a. Signes d’insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l’aggravation d’une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) et/ou d’une thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/μl).
b. Splénomégalie massive (c.-à-d. ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique.
c. Lymphadénopathie ganglionnaire massive (c.-à-d. ≥ 10 cm dans leur diamètre le plus long), progressive ou symptomatique.
d. Lymphocytose progressive avec augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement du nombre de lymphocytes (lymphocyte doubling time, LDT) < 6 mois. Le LDT peut être obtenu par extrapolation de la régression linéaire de la numération absolue des lymphocytes (NAL) mesurée à des intervalles de 2 semaines sur une période d’observation de 2 à 3 mois. Chez les sujets présentant une numération initiale des lymphocytes sanguins < 30 x 109/l (30 000/μl), le LDT ne devra pas être le seul paramètre utilisé pour définir une indication de traitement. En outre, les facteurs contribuant à une lymphocytose ou à une lymphadénopathie autre que la LLC (par ex. les infections) doivent être exclus.
e. Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie répondant mal à un traitement standard.
f. Symptômes constitutionnels documentés dans le dossier médical du sujet et accompagnés de mesures objectives, le cas échéant, définis comme correspondant à ≥ 1 des symptômes ou signes liés à la maladie suivants :
i. Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédant la sélection.
ii. Fatigue significative (indice de performance ECOG de 2 ou plus ; impossibilité de travailler ou d’effectuer les activités habituelles).
iii. Épisodes de fièvre supérieurs à 38,0 °C pendant ≥ 2 semaines avant la sélection sans signes d’infection.
iv. iv. Sueurs nocturnes pendant > 1 mois avant la sélection sans signes d’infection.
6. Remplir les paramètres de laboratoire suivants :
a. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 750 cellules/μl (0,75 x 109/l), ou ≥ 500 cellules/μl (0,50 x 109/l) chez les sujets présentant une atteinte médullaire documentée, indépendamment de l’apport de facteur de croissance 7 jours avant l’évaluation.
b. Numération plaquettaire ≥ 50 000 cellules/μl (50 x 109/l), ou ≥ 30 000 cellules/μl (30 x 109/l) chez les sujets présentant une atteinte médullaire documentée et sans l’apport d’une transfusion 7 jours avant l’évaluation. Les sujets présentant une thrombocytopénie dépendant de transfusions sont exclus. Si un investigateur a choisi bendamustine/rituximab comme traitement pour le Bras B, les plaquettes doivent être ≥ 75 000 cellules/μl (75 x 109/l).
c. Aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) sériques ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN).
d. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
e. Clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min, calculée à l’aide de la formule de Cockcroft et Gault [(140-Âge) • Poids (kg)/(72 • créatinine mg/dl) ; multiplié par 0,85 pour une femme].
7. Doit avoir reçu ≥ 1 traitement systémique préalable pour la LLC. Remarque : les stéroïdes en monothérapie ou une irradiation localisée ne sont pas considérés comme une ligne de traitement préalable. Si un anticorps anti-CD20 en monothérapie a été préalablement administré, les sujets doivent en avoir reçu ≥ 2 doses.
8. Capable de recevoir tout le traitement en ambulatoire, d’effectuer toute la surveillance clinique du laboratoire ainsi que toutes les évaluations radiologiques à l’établissement administrant le médicament de l’étude pour toute la durée de l’étude.
9. Les femmes sexuellement actives et pouvant avoir des enfants doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant leur participation à l’étude et pendant 90 jours après la dernière dose d’acalabrutinib ou d’idélalisib, 120 jours après la dernière dose de bendamustine, ou 12 mois après la dernière dose de rituximab, selon la durée la plus longue. Les méthodes de contraception très efficaces sont définies à la Section 9.2.2.
Se référer au résumé en français pour la suite des critères d'inclusion |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known CNS lymphoma or leukemia.
2.Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter’s syndrome.
3.Uncontrolled AIHA or ITP defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
4.Prior exposure to a BCL-2 inhibitor (eg, ABT-199) or a BCR inhibitor (eg, Btk inhibitors or PI3K inhibitors).
5.Received any chemotherapy, external beam radiation therapy, anticancer antibodies, or investigational drug within 30 days before first dose of study drug.
6.Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. For example, subjects requiring steroids at daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count lowering are excluded.
7.Prior radio- or toxin-conjugated antibody therapy.
8.Prior allogeneic stem cell transplant or prior autologous transplant within 6 months of first dose of study drug(s) or presence of graft-vs-host disease or recieving treatment for
graft-vs-host disease.
9.Major surgical procedure within 30 days of first dose of study drug. Note: If a subject had major surgery, they must have recovered adequately from any toxicity and/or complications from the intervention before the first dose of study drug.
10.History of prior malignancy except for the following:
a. Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 2 years before screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
b. Adequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled nonmelanomatous skin cancer.
c. Adequately treated carcinoma in situ without current evidence of disease.
11.Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or QTc > 480 msec at screening.
12.Malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel or gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
13.Received a live virus vaccination within 28 days of first dose of study drug.
14.Known history of infection with HIV or any uncontrolled active systemic infection (eg, bacterial, viral or fungal).
15.Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Subjects with anti-HBc who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative PCR result before randomization. Those who are HbsAg-positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
16.Ongoing, drug-induced liver injury, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoing extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
17.History of or ongoing drug-induced pneumonitis.
18.History of serious allergic reactions including anaphylaxis and toxic epidermal necrolysis.
19.History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before first dose of study drug.
20.History of bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
21.Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 7 days of first dose of study drug.
22.Presence of a gastrointestinal ulcer diagnosed by endoscopy within 3 months before screening.
23.Requires treatment with a strong CYP3A inhibitor/inducer.
24.Requires treatment with proton-pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole). Subjects receiving proton-pump inhibitors who switch to H2-receptor antagonists or antacids are eligible for enrollment to this study.
25.Breast feeding or pregnant.
26.Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
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1. Leucémie ou lymphome du système nerveux central (SNC) connu(e).
2. Leucémie prolymphocytaire connue ou antécédents/suspicion actuelle de syndrome de Richter.
3. Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) incontrôlée ou purpura thrombopénique idiopathique (PTI) défini comme une baisse de l’hémoglobine ou de la numération plaquettaire suite à une destruction auto-immune au cours de la période de sélection, ou traitement requis par des stéroïdes à haute dose (> 20 mg par jour de prednisone ou équivalent).
4. Exposition préalable à un inhibiteur de BCL-2 (par ex., ABT-199) ou à un inhibiteur du récepteur des cellules B (B-cell receptor, BCR) (par ex., inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton [Bruton tyrosine kinase, Btk] ou inhibiteurs de la phosphoinositide-3 kinase [PI3K]). Un retraitement par la bendamustine est autorisé si la réponse préalable à la bendamustine a duré > 24 mois.
5. Administration de toute chimiothérapie, toute radiothérapie à rayons externes, tout anticorps anticancéreux ou tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l’étude.
6. Prise de corticoïdes à une dose > 20 mg au cours de la semaine précédant la première dose du médicament de l’étude, sauf si indiqué pour d’autres affections médicales, à savoir les stéroïdes inhalés contre l’asthme, les stéroïdes topiques ou en tant que prémédication lors de l’administration du médicament de l’étude ou d’un produit de contraste. Par exemple, sont exclus les sujets chez qui des doses quotidiennes de stéroïdes > 20 mg équivalent à une exposition systémique de prednisone par jour sont requises, ou ceux chez qui des stéroïdes sont administrés pour le contrôle d’une leucémie ou pour diminuer la numération des globules blancs.
7. Traitement préalable par un anticorps radiomarqué ou conjugué à une toxine.
8. Greffe allogénique de cellules souches ou greffe autologue préalable au cours des 6 mois précédant la première dose du ou des médicaments de l’étude, ou présence de maladie du greffon contre l’hôte ou administration d’un traitement pour la maladie du greffon contre l’hôte.
9. Procédure chirurgicale majeure au cours des 30 jours précédant la première dose du médicament de l’étude. Remarque : si un sujet a eu une intervention chirurgicale majeure, il doit être correctement rétabli de toute toxicité et/ou complication éventuelle de l’intervention avant la première dose du médicament de l’étude.
10. Antécédents de tumeur maligne préalable à l’exception des cas suivants :
a. Tumeur maligne traitée dans un but curatif avec absence de signes de maladie active pendant plus de 2 ans avant la sélection, et jugée comme comportant un faible risque de récidive par le médecin traitant.
b. Mélanome à lentigo malin correctement traité sans preuve actuelle de maladie ou cancer cutané non-mélanomateux contrôlé de manière adéquate.
c. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de maladie.
11. Maladie cardiovasculaire significative telle qu’une arythmie non contrôlée ou symptomatique, une insuffisance cardiaque ou un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la sélection, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou un intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec lors de la sélection.
12. Syndrome de malabsorption, maladie affectant la fonction gastro-intestinale de manière significative, ou résection de l’estomac, de l’intestin grêle ou bypass gastrique, maladie de l’intestin inflammatoire symptomatique ou obstruction partielle ou complète des intestins.
13. Administration d’une vaccination par un virus vivant au cours des 28 jours précédant la première dose du médicament de l’étude.
14. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou toute infection systémique active non contrôlée (par ex., bactérienne, virale ou fongique).
15. Statut sérologique reflétant une infection active par le virus de l’hépatite B ou C. Les sujets positifs pour les anticorps du noyau de l’hépatite B (anti-HBc) et négatifs pour l’antigène de surface, ou positifs pour les anticorps de l’hépatite C, devront obtenir un résultat négatif au test de la réaction en chaine par polymérase (polymerase chain reaction, PCR) avant la randomisation. Ceux qui sont positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B (HbsAg) ou qui présentent un test par PCR pour l’hépatite B ou l’hépatite C positif seront exclus.
16. Lésions hépatiques induites par le médicament, maladies hépatiques dues à l’alcoolisme, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primaire, obstruction extrahépatique provoquée par une cholélithiase, cirrhose du foie ou hypertension portale actuelles.
17. Antécédents de pneumonite induite par un médicament ou présence de cette affection.
Se référer au résumé en français pour la suite des critères d'exclusion |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is PFS (defined as the time from randomization until disease progression or death from any cause) as assessed by the IRC per IWCLL 2008 criteria. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• INV-assessed PFS per IWCLL 2008 criteria.
• INV-assessed ORR (defined as the proportion of patients who achieve a best response of complete remission [CR], complete remission with incomplete bone marrow recovery [CRi], nodal partial remission [nPR], or partial remission [PR]) per IWCLL 2008 criteria.
• IRC-assessed ORR per IWCLL 2008 criteria.
• OS (defined as the time from randomization to the date of death due to any cause)
• PROs as measured by change in scores from baseline to each assessment in the FACIT-Fatigue.
• INV- and IRC-assessed DOR (defined as the time from the first documentation of objective response to the earlier time of disease progression [assessed by the IRC per IWCLL 2008 criteria] or death from any cause)
• INV- and IRC-assessed TTNT (defined as the time from randomization to institution of nonprotocol-specified treatment for CLL)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 113 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The maximum duration of the study is approximately 48 months from the first subject randomized. Therefore the end of trial will occur approximately 48 months after the first subject is randomized. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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