E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia |
Leucemia Linfocitica cronica recidiva o refrattaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Leukemia |
Leucemia cronica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008978 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of acalabrutinib monotherapy (Arm A) compared with idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab (Arm B) based on Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 criteria (Hallek 2008) with incorporation of the clarification for treatment-related lymphocytosis (Cheson 2012)¿hereafter referred to as IWCLL 2008 criteria in subjects with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). |
Valutare l¿efficacia di acalabrutinib in monoterapia (Braccio A) rispetto a idelalisib/rituximab o bendamustina/rituximab (Braccio B) in base alla valutazione del Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale sulla leucemia linfatica cronica (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) del 2008 (Hallek 2008) congiuntamente all¿incorporazione del chiarimento sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012), indicati di seguito come i criteri IWCLL 2008, in soggetti con leucemia linfatica cronica (LLC) recidivante/refrattaria (R/R). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate Arm A (acalabrutinib) compared with Arm B (idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab) in terms of: ¿ Investigator (INV)-assessed PFS per IWCLL 2008 criteria. ¿ INV- and IRC-assessed objective response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria. ¿ Overall survival (OS). ¿ Patient-reported outcomes (PROs) by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT Fatigue). ¿ INV- and IRC-assessed duration of response (DOR). ¿ time to next treatment (TTNT).
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Valutare il Braccio A (acalabrutinib) rispetto al Braccio B (idelalisib/rituximab o bendamustine/rituximab) in termini di: ¿ PFS valutata dallo sperimentatore (SP) secondo i criteri IWCLL 2008. ¿ Tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) valutato dallo SP e dall¿IRC secondo i criteri IWCLL 2008. ¿ Sopravvivenza complessiva (Overall survival, OS). ¿ Esiti riferiti dal paziente (patient-reported outcomes, PRO) mediante il questionario per la valutazione funzionale della fatica collegata alla terapia di una malattia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT Fatigue). ¿ Durata della risposta (duration of response, DOR) valutata dallo SP e dall¿IRC. ¿ Tempo al trattamento successivo (time to next treatment, TTNT) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women = 18 years of age. 2. ECOG performance status of 0 to 2. 3. Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008): a. Monoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing = 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5. b. Prolymphocytes may comprise = 55% of blood lymphocytes. c. Presence of = 5 x 109 B lymphocytes/L (5000 µL) in the peripheral blood (at any point since diagnosis). 4.Must have documented CD20-positive CLL. 5.Active disease meeting = 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment: a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/µL). b. Massive (ie, = 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly. c. Massive nodes (ie, = 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy. d. Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a LDT of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of ALC obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of < 30 x 109/L (30,000/µL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded. e. Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy. f. Constitutional symptoms documented in the subject’s chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as = 1 of the following disease- related symptoms or signs: i. Unintentional weight loss = 10% within the previous 6 months before screening. ii. Significant fatigue (ECOG performance score 2 ; inability to work or perform usual activities). iii. Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for = 2 weeks before screening without evidence of infection. iv. Night sweats for > 1 month before screening without evidence of infection. 6. Meet the following laboratory parameters: a. Absolute neutrophil count (ANC) = 750 cells/µL (0.75 x 109/L), or = 500 cells/µL (0.50 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement, and independent of growth factor support 7 days before assessment. b. Platelet count = 50,000 cells/µL (50 x 109/L), or = 30,000 cells/µL (30 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement, and without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded. If an investigator has chosen bendamustine/rituximab as the Arm B treatment, platelets must be = 75,000 cells/µL (75 x 109/L). c. Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 2.0 x upper limit of normal (ULN). d. Total bilirubin = 1.5 x ULN. e. Estimated creatinine clearance of = 30 mL/min, calculated using the formula of Cockcroft and Gault [(140-Age) • Mass (kg)/(72 • creatinine mg/dL); multiply by 0.85 if female]. 7.Must have received = 1 prior systemic therapies for CLL. Note: Single-agent steroids or localized radiation are not considered a prior line of therapy. If a single- agent anti-CD20 antibody was previously administered, subjects must have received = 2 doses. |
1. Ambosessi di età =18 anni 2. ECOG performance status da 0 a 2 3.Diagnosi di LLC che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek 2008): a.cellule B monoclonali (limitate alla catena leggera kappa o lambda) che coesprimono clonalmente= 1 marcatore della cellula B (CD19, CD20 o CD23) e CD5 b.I prolinfociti possono comprendere = 55% di linfociti del sangue. c. Presenza di = 5 x 109 di linfociti B/l (5000 µl) nel sangue periferico (in qualisasi momento dalla diagnosi) 4. La LLC positiva per CD20 deve essere documentata 5. Malattia attiva che soddisfi = 1 dei seguenti criteri IWCLL 2008 che richiedano il trattamento: a.evidenza di insufficienza midollare progressiva quando manifestatasi attraverso lo sviluppo o il peggioramento dell'anemia (emoglobina < 10 g/dl) e/o della trmobocitopenia (piastrine < 100.000/µl) b. Splenomegalia massiva (ovvero = 6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica. c.Linfoadenopatia progressiva o sintomatica con noduli massivi (ovvero = 10 cm nel diametro più lungo) d.Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% nell’arco di 2 mesi o un tempo di duplicazione dei linfociti (LDT)< 6 mesi. L'LDT può essere ottenuto mediante l'estrapolazione della regressione lineare delle conte assolute dei linfociti (ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione di 2-3mesi.In soggetti con conte linfocitarie del sangue iniziali < 30 x 109/l (30.000/µl) non dovrebbe essere utilizzato come unico parametro per definire l'indicazione per il trattamento. Inoltre devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia,diversi dalla LLC(es. infezioni). e.L'anemia e/o trombocitopenia autoimmune che risultano scarsamente responsive alla terapia standard f.Sintomi constituzionali documentati nella cartella del soggetto con misure oggettive a supporto,se del caso, definiti come = 1 dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia: i.perdita di peso non intenzionale =10% nei 6 mesi precedenti lo screening ii.affaticamento significativo (punteggio di ECOG performance status pari a 2 ; incapacità di lavorare o svolgere le attività abituali) iii.febbri superiori a 100,5°F o 38,0°C per = 2 settimane prima dello screening, senza evidenza di infezione iv.sudorazioni notturne per > 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione. 6.Soddisfazione dei seguenti parametri di laboratorio: a.conta assoluta dei neutrofili = 750 cellule/µl (0,75 x 109/l) o = 500 cellule/µl (0,50 x 109/l) nei soggetti con coinvolgimento del midollo osseo documentato e indipendente dal supporto del fattore di crescita 7 giorni prima della valutazione. b. conta piastrinica = 50.000 cellule/µl (50 x 109/l) o= 30.000 cellule/µl (30 x 109/l) nei soggetti con coinvolgimento del midollo osseo documentato e senza supporto trasfusionale 7 giorni prima della valutazione. I soggetti affetti da trombocitopenia dipendente da trasfusione sono esclusi.Se uno sperimentatore ha scelto bendamustina/rituximab quale trattamento per il Braccio B, le piastrine devono essere = 75.000 cellule/µl (75 x 109/l) c.Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi sierici (ALT) = 2,0 x il limite superiore alla norma. d.bilirubina totale = 1,5 x ULN e.Clearance della creatinina stimata = 30 ml/min,calcolata usando la formula di Cockcroft e Gault [(140-età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dl); moltiplicare per 0,85 se il soggetto è di sesso femminile]. 7.Assunzione di =1 precedente terapia sistemica per la LLC. Nota: I singoli agenti steroidei o la radiazione localizzata non sono considerate una linea di terapia pregressa. Se un singolo agente anticorpale anti-CD 20 impiegato come agente singolo è stato precedentemente somministrato, i soggetti devono averne ricevuto=2 dosi. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known CNS lymphoma or leukemia. 2.Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter’s syndrome. 3.Uncontrolled AIHA or ITP defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent). 4.Prior exposure to a BCL-2 inhibitor (eg, venetoclax ABT-199) or a BCR inhibitor (eg, Btk inhibitors or PI3K inhibitors). 5.Received any chemotherapy, external beam radiation therapy, anticancer antibodies, or investigational drug within 30 days before first dose of study drug. 6.Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. For example, subjects requiring steroids at daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count lowering are excluded. 7.Prior radio- or toxin-conjugated antibody therapy. 8.Prior allogeneic stem cell transplant or prior autologous transplant within 6 months of first dose of study drug(s) or presence of graft-vs-host disease or recieving treatment for graft-vs-host disease. 9.Major surgical procedure within 30 days of first dose of study drug. Note: If a subject had major surgery, they must have recovered adequately from any toxicity and/or complications from the intervention before the first dose of study drug. 10.History of prior malignancy except for the following: a. Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 2 years before screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician. b. Adequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled nonmelanomatous skin cancer. c. Adequately treated carcinoma in situ without current evidence of disease. 11.Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or untreated symptomatic arhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or QTc > 480 msec (calculated using Fridericia's formula: QT/RR0.33) at screening |
1.Linfoma o leucemia a carico del sistema nervoso centrale noti. 2.Leucemia prolinfocitica nota oppure anamnesi o sospetto disindrome di Richter. 3.Anemia emolitica autoimmune (AIHA) non controllata oppure porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) definita come calo di emoglobina o conta piastrinica secondaria alla distruzione autoimmune entro il periodo di screening oppure che richieda alte dosi di steroidi (> 20 mg/die di prednisone oequivalente) 4.Precedente esposizione aun inibitoredi BCL-2 (ad es, venetoclaxABT-199) o a un inibitoredelrecettore delle cellule B (BCR) (ad es., inibitori di tirosin-chinasi di Bruton (Btk) o inibitori di fosfoinositide-3 chinasi [ PI3K]). 5.Ricezione di qualsiasi chemioterapia, radioterapia a fasci esterni, anticorpi antitumorali o farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. 6.Impiego di corticosteroidi > 20 mg una settimana prima della dose del farmaco in studio, eccetto quando indicato per altre condizioni mediche come steroidi per via inalatoria per l’asma, l’uso di steroidi topici, o come premedicazione per la somministrazione del farmaco in studio o del mezzo di contrasto. Ad esempio, sono esclusi i soggetti che richiedono steroidi a dosi giornaliere > 20 mg di prednisone o esposizione sistemica giornaliera equivalente, o coloro a cui sono somministrati steroidi per il controllo della leucemia o per la riduzione del numero di globuli bianchi. 7.Precedente radioterapia o terapia con anticorpo coniugato ad una tossina. 8.Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o precedente trapianto autologo entro 6 mesi dalla prima dose del/i farmaco/i in studio o presenza di malattia del trapianto contro l’ospite o ricezione di trattamento per la malattia del trapianto contro l’ospite. 9.Procedura chirurgica maggiore nei 30 giorni che precedono la prima dose del farmaco in studio. Nota: qualora un soggetto si sia sottoposto a un intervento chirurgico maggiore, questo deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall’intervento prima della prima dose del farmaco in studio. 10.Anamnesi di malignità pregressa, ad eccezione di: a.Malignità trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente per più di 2 anni prima dello screening e considerata a basso rischio di recidiva dal medico curante. b.Lentigo maligna melanoma adeguatamente trattata senza attuale evidenza di malattia o tumore della pelle non melanomatoso adeguatamente controllato. c.Carcinoma in situ adeguatamente trattato, senza attuale evidenza di malattia. Malattia cardiovascolare significativa come aritmie incontrollate o sintomatiche non trattate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi cardiopatia di classe 3 o 4 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association oppure intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec (calcolato utilizzando la formula di Fridericia: QT/RR0,33) allo screening. Eccezione: i soggetti con fibrillazione atriale asintomatica controllata durante lo screening sono ammessi all’arruolamento allo studio 11.Malattia cardiovascolare significativa come aritmie incontrollate o sintomatiche non trattate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi cardiopatia di classe 3 o 4 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association oppure intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec (calcolato utilizzando la formula di Fridericia: QT/RR0,33) allo screening. Eccezione: i soggetti con fibrillazione atriale asintomatica controllata durante lo screening sono ammessi all’arruolamento allo studio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is PFS (defined as the time from randomization until disease progression or death from any cause) as assessed by the IRC per IWCLL 2008 criteria. |
L’endpoint primario dello studio è la PFS (definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa) secondo la valutazione dell’IRC in base ai criteri IWCLL 2008. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimated 48 months |
48 mesi stimati |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ INV-assessed PFS per IWCLL 2008 criteria. ¿ INV-assessed ORR (defined as the proportion of patients who achieve a best response of complete remission [CR], complete remission with incomplete bone marrow recovery [CRi], nodular partial remission [nPR], or partial remission [PR]) per IWCLL 2008 criteria. ¿ IRC-assessed ORR per IWCLL 2008 criteria. ¿ OS (defined as the time from randomization to the date of death due to any cause) ¿ PROs as measured by change in scores from baseline to each assessment in the FACIT-Fatigue. ¿ INV- and IRC-assessed DOR (defined as the time from the first documentation of objective response to the earlier time of disease progression [assessed by the IRC per IWCLL 2008 criteria] or death from any cause) ¿ TTNT (defined as the time from randomization to institution of nonprotocol-specified treatment for CLL) |
¿ PFS valutata dallo SP in base ai criteri IWCLL 2008. ¿ ORR (definito come la proporzione di pazienti che raggiunge una migliore risposta di remissione completa [complete remission, CR], remissione completa con incompleto recupero del midollo osseo [complete remission with incomplete bone marrow recovery, CRi], remissione nodale parziale [nodal partial remission, nPR] o remissione parziale [partial remission, PR]) valutato dallo SP in base ai criteri IWCLL 2008. ¿ ORR valutato dall¿IRC in base ai criteri IWCLL 2008. ¿ OS (definita come il tempo trascorso dal momento della randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa). ¿ PRO quando misurati in base al cambiamento nei punteggi dal basale ad ogni valutazione nel questionario FACIT-Fatigue. ¿ DOR (definito come il tempo dalla prima documentazione di risposta obiettiva al tempo iniziale di progressione della malattia [valutato dall¿IRC in base ai criteri IWCLL 2008] o il decesso per qualsiasi causa) valutato dallo SP e dall¿IRC. ¿ TTNT (definito come il tempo dalla randomizzazione all¿istituzione di un trattamento non specificato dal protocollo per la LLC).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimated 48 months |
48 mesi stimati |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 113 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Hong Kong |
Israel |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Russian Federation |
Singapore |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Croatia |
Czechia |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Romania |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The maximum duration of the study is approximately 48 months from the first subject randomized. Therefore the end of trial will occur approximately 48 months after the first subject is randomized. |
La durata massima dello studio ¿ circa 48 mesi dal primo soggetto randomizzato. Pertanto, la fine della sperimentazione si verificher¿ circa 48 mesi dopo l¿avvenuta randomizzazione del primo soggetto. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |