| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrhosis and Severe Portal Hypertension |
| cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) e hipertensión portal grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cirrhosis due to NASH and Severe Portal Hypertension |
| cirrosis por EHNA e hipertensión portal grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036200 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess whether emricasan compared to placebo leads to a mean decrease in hepatic
venous pressure gradient (HVPG) in subjects with NASH cirrhosis and severe portal hypertension. |
| Evaluar si emricasán en comparación con placebo consigue una reducción media del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) en sujetos con cirrosis por EHNA e hipertensión portal grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of emricasan
- To evaluate the dose response of emricasan on portal pressure as assessed by HVPG
- To assess whether emricasan compared to placebo improves HVPG response using a 20% reduction from baseline response deifinition
- To assess whether emricasan compared to placebo decreases mechanism specific (caspase 3/7) and non-specific (ALT) biomarkers |
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de emricasán.
•Caracterizar la relación dosis-respuesta de emricasán en la presión portal evaluada mediante el GPVH.
•Evaluar si emricasán en comparación con placebo mejora la respuesta del GPVH utilizando una reducción del 20% con respecto a la definición de la respuesta en el momento basal.
•Evaluar si emricasán en comparación con placebo reduce los biomarcadores específicos (caspasa 3/7) y no específicos (ALT) del mecanismo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects 18 years or older, able to provide written informed consent and able to understand and willing to comply with the requirements of the study.
2. Cirrhosis due to NASH with exclusion of other causes of cirrhosis (e.g. chronic viral hepatitis, alcoholic liver disease, etc.)
Diagnosis of cirrhosis is based on:
- Biopsy OR
- Clinical evidence: platelet count < 150,000, AST > ALT, and either nodular liver surface on imaging or splenomegaly
NASH is based on 1 of the following:
- Prior or current biopsy showing steatohepatitis (fat, ballooning degeneration, inflammation) consistent with NASH
- At least 2 metabolic risk factors for at least 5 years preceding the diagnosis of cirrhosis: diabetes mellitus, impaired fasting glucose, obesity (BMI ≥ 30 kg/m2 or central obesity), hypertension, dyslipidemia (see Appendix IV)
- Prior or current biopsy showing some but not all diagnostic features of NASH (e.g. only fat or ballooning degeneration or inflammation) but with no evidence for viral hepatitis or other liver disease AND either fatty liver disease on prior imaging or at least 1 metabolic risk factor (as above) for at least 5 years preceding the diagnosis of cirrhosis
3. Compensated cirrhosis (no history of or presence of clinically evident ascites, variceal hemorrhage, or encephalopathy, and on no medications to treat these complications)
OR
Decompensated cirrhosis with no more than 1 prior significant decompensating event:
a. If prior decompensating event was variceal hemorrhage, event must have occurred at least 3 months prior to Day 1
b. If prior decompensating event was ascites requiring chronic diuretics, ascites should be well controlled (not clinically evident, i.e. no ascites or ascites only detectable by ultrasound examination) on a stable dose of diuretics for at least 3 months prior to Day 1
c. If prior decompensating event was hepatic encephalopathy ≥ grade II or requiring hospitalization, encephalopathy should be well-controlled (Stage 0 or 1) on stable medication for at least 3 months prior to Day 1
Note: Previous transient ascites or hepatic encephalopathy in a subject who is currently stable without clinically evident ascites or encephalopathy and on no medications for these conditions does not count as a prior significant decompensating event
4. Severe portal hypertension defined as HVPG ≥12 mmHg (see Section 8.4.1 for recommendations to identify subjects more likely to meet the HVPG criteria)
5. Subjects who are on NSBB, nitrates, diuretics, lactulose, rifaximin, or statins must be on a stable dose for at least 3 months prior to Day 1
6. Willingness to utilize effective contraception (for both males and females of childbearing potential) from Screening to 4 weeks after the last dose of study drug |
1.Varones o mujeres mayores de 18 años, capaces de otorgar su consentimiento informado por escrito, y capaces de comprender y estar dispuestos a cumplir los requisitos del estudio.
2.Cirrosis debida a EHNA y exclusión de otras causas para la cirrosis (p. ej., hepatitis vírica crónica, hepatopatía alcohólica etc.)
El diagnóstico de la cirrosis se basa en:
-Biopsia O
-Datos clínicos: recuento de plaquetas <150.000, AST > ALT y superficie hepática hígado nodular en estudios de imagen o esplenomegalia.
-La EHNA se basa en uno de los siguientes:
-Biopsia previa o actual que muestre esteatohepatosis (grasa, degeneración vacuolar, inflamación) compatible con EHNA
-Al menos 2 factores de riesgo metabólico durante un mínimo de 5 años antes del diagnóstico de la cirrosis: diabetes mellitus, alteración de la glucemia en ayunas, obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2 u obesidad central), hipertensión, dislipidemia (véase el apéndice IV)
-Biopsia previa o actual que muestre parte (no todas) de las características diagnósticas de la EHNA (p. ej., solo grasa, o degeneración vacuolar o inflamación), pero ausencia de signos de hepatitis vírica u otras hepatopatías Y hígado graso en estudios de imagen previos o al menos 1 factor de riesgo metabólico (como los anteriores) durante un mínimo de 5 años antes del diagnóstico de cirrosis
3.Cirrosis compensada (sin antecedentes o presencia de ascitis clínicamente evidente, hemorragia varicosa o encefalopatía y sin medicación para tratar esas complicaciones)
O
Cirrosis descompensada con no más de un episodio previo de descompensación importante:
a.Si el episodio de descompensación fue hemorragia varicosa, tendrá que haberse producido al menos 3 meses antes del día 1.
b.Si el episodio previo de descompensación fue ascitis con necesidad de diuréticos crónicos, la ascitis deberá estar bien controlada (clínicamente no evidente; esto es, ausencia de ascitis o ascitis únicamente detectable en una ecografía) con una dosis estable de diuréticos desde por lo menos 3 meses antes del día 1.
c.Si el episodio de descompensación fue una encefalopatía hepática de grado ≥ II o que precisó hospitalización, la encefalopatía deberá estar bien controlada (estadio 0 o 1) con medicación estable desde por lo menos 3 meses antes del día 1.
Nota:La presencia previa de ascitis transitoria o encefalopatía hepática en un sujeto actualmente estable sin ascitis clínicamente evidente ni encefalopatía y sin medicación para esos trastornos no contará como un episodio previo de descompensación importante
4.Hipertensión portal grave definida como GPVH ≥12 mmHg (en la sección 8.4.1 se recogen recomendaciones para identificar a los sujetos con mayor probabilidad de cumplir los criterios del GPVH),
5.Los sujetos que reciben BBNS, nitratos, diuréticos, lactulosa, rifamixina o estatinas deberán estar con una dosis estable desde por lo menos 3 meses antes del día 1.
6.Disposición a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (tanto varones como mujeres en edad fértil) desde la fase de selección hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of severe decompensation, defined as:
a. Presence or history of more than one type of significant decompensating event (clinically evident ascites requiring chronic diuretics, variceal hemorrhage, and/or overt encephalopathy)
Note: Previous transient ascites or hepatic encephalopathy in a subject who is currently stable without clinically evident ascites or encephalopathy and on no medications for these conditions does not count towards this exclusion (see Inclusion Criteria #4).
b. One type of decompensating event with the following characteristics:
- More than 1 episode of variceal hemorrhage or bleeding from a portal hypertensive source (e.g. portal hypertensive gastropathy)
- Ascites that has required more than 1 large-volume paracentesis (>5 L) for treatment or that has been complicated by spontaneous bacterial peritonitis, hyponatremia (serum Na <130), and/or hepatorenal syndrome
- More than 1 episode of overt hepatic encephalopathy requiring hospitalization
2. Severe hepatic impairment defined as a Child-Pugh score ≥10
3. ALT or AST >5 times upper limit of normal (ULN) during screening
4. Estimated creatinine clearance <30 mL/min
5. Prior transjugular intrahepatic portosystemic shunt or other porto-systemic bypass procedure
6. Known portal vein thrombosis
7. Symptoms of biliary colic, e.g. due to symptomatic gallstones, within the last 6 months, unless resolved following cholecystectomy
8. Current use of medications that are considered inhibitors of OATP1B1 and OATP1B3 transporters: atazanavir, cyclosporine, eltrombopag, gemfibrozil, indinavir, lopinavir, ritonavir, rifampin, saquinavir, simeprevir, telaprevir, tipranovir, or some combination of these medications
9. Alpha-fetoprotein >200 ng/mL
10. History or presence of clinically concerning cardiac arrhythmias, or prolongation of screening (pre-treatment) QTcF interval of >500 msec
11. History of or active malignancies, other than those successfully treated with curative intent and believed to be cured
12. Significant systemic or major illness other than liver disease that in the opinion of the investigator would preclude the subject from participating in and completing the study, including but not limited to acute coronary syndrome or stroke within 6 months of screening or major surgery within 3 months of screening
13. Use of controlled substances (including inhaled or injected drugs) or non-prescribed use of prescription drugs within 1 year of screening to the point of interfering with the subject’s ability to comply with study procedures and study drug administration in the investigator’s judgement
14. If female: planned or known pregnancy, positive urine or serum pregnancy test, or lactating/breastfeeding
15. Previous treatment with emricasan or active investigational medication (except methacetin) in a clinical trial within 3 months prior to Day 1 |
1.Signos de descompensación grave, definida como:
a.Presencia o antecedentes de más de un tipo de episodio de descompensación importante (ascitis clínicamente evidente que precisa tratamiento diurético crónico, hemorragia varicosa o encefalopatía aguda).
Nota:La presencia previa de ascitis transitoria o encefalopatía hepática en un sujeto actualmente estable sin ascitis clínicamente evidente o encefalopatía y sin medicación para esos trastornos no cuenta a los efectos de esta exclusión (véase el criterio de inclusión n.º 4).
b.Un tipo de episodio de descompensación con las características siguientes:
-Más de un episodio de hemorragia varicosa o hemorragia originada por hipertensión portal (p. ej., gastropatía por hipertensión portal).
-Ascitis que necesita más de una paracentesis de gran volumen (más de 5 l) para su tratamiento o que se ha complicado por peritonitis bacteriana espontánea, hiponatremia (Na sérico < 130) o síndrome hepatorrenal.
-Más de un episodio de encefalopatía hepática aguda que precisa hospitalización
2.Insuficiencia hepática grave definida como una puntuación de Child-Pugh ≥10.
3.ALT o AST > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) durante la selección.
4.Aclaramiento de creatinina estimado ≤30 ml/min.
5.Antecedentes de derivación portosistémica intrahepática transyugular o algún otro procedimiento de derivación portosistémica.
6.Trombosis conocida de una vena porta.
7.Síntomas de cólico biliar; p. ej., debido a cálculos biliares, en los últimos 6 meses, salvo que se hayan resuelto después de una colecistectomía.
8.Tratamiento actual con medicamentos que se consideran inhibidores de los transportadores OATP1B1 y OATP1B3: atazanavir, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozilo, indinavir, lopinavir, ritonavir, rifampicina, saquinavir, simeprevir, telaprevir, tipranovir o alguna combinación de estos medicamentos.
9.Alfa-fetoproteína > 200 ng/ml.
10.Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas preocupantes desde el punto de vista clínico, o prolongación del intervalo QTcF > 500 (ms) en el periodo de selección (antes del tratamiento).
11.Antecedentes de neoplasia maligna activa, salvo las tratadas con éxito de forma curativa y que se consideren curadas.
12.Enfermedades importantes o sistémicas significativas distintas de hepatopatía y que, en opinión del investigador, impidan la participación del sujeto en el estudio o que pueda completarlo, por ejemplo: síndrome coronario agudo o ictus en los 6 meses previos a la fase de selección, o cirugía mayor en los 3 meses previos a dicha fase de selección.
13.Uso de sustancias controladas (incluidos fármacos inhalados o inyectados) o consumo no prescrito de fármacos con receta durante el plazo de 1 año antes de la fase de selección hasta el punto de interferir con la capacidad del sujeto para cumplir los procedimientos del estudio y la administración del fármaco del estudio, según el criterio del investigador.
14.En mujeres: embarazo planificado o conocido, prueba de embarazo en orina o suero positiva, o lactancia.
15.Tratamiento previo con emricasán o un medicamento activo en investigación (excepto metacetina) en un ensayo clínico en los 3 meses previos al día 1. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean Change from Baseline at Week 24 in Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) |
| Variación media con respecto al momento basal en la semana 24 del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The change from baseline at Week 24 in Caspase 3/7 and ALT measurements and 20% HVPG response. |
| La variación de las determinaciones de la caspasa 3/7 y la ALT y el 20% de la respuesta del GPVH entre el momento basal y la semana 24. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per protocol |
| Por protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| POP PK |
| FC de la Población |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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