| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Delta-Like Protein 3-Expressing Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón microcítico (CPM) recidivante o resistente que expresa la proteína 3 afín a delta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A particular form of Lung Cancer in cases where no cure was achieved with at least 2 previous treatments |
| Un tipo específico de cáncer de pulmón en casos en los que no se obtuvo cura en al menos en al menos dos tratamientos previos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041070 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070308 |
| E.1.2 | Term | Refractory cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the efficacy of rovalpituzumab tesirine as third-line and later treatment for subjects with relapsed or refractory delta-like protein 3 (DLL3)-expressing small cell lung cancer (SCLC) |
| Investigar la eficacia de rovalpituzumab tesirina como tratamiento de tercera línea y posterior de sujetos con cáncer de pulmón microcítico (CPM) recidivante o resistente que expresa la proteína 3 afín a delta (DLL3) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess duration of response, clinical benefit rate and progression-free survival in subjects with relapsed or refractory DLL3-expressing SCLC treated with rovalpituzumab tesirine
- To assess the safety and tolerability of rovalpituzumab tesirine
- To characterize the pharmacokinetics of rovalpituzumab tesirine and incidence of anti-therapeutic antibodies (ATA) |
- Valorar la duración de la respuesta, la tasa de beneficio clínico y la supervivencia sin progresión en sujetos con CPM recidivante o resistente que expresa la DLL3 tratados con rovalpituzumab tesirina
- Valorar la seguridad y la tolerabilidad de rovalpituzumab tesirina
- Caracterizar la farmacocinética de rovalpituzumab tesirina y la incidencia de anticuerpos antiterapéuticos (AAT) frente a rovalpituzumab tesirina |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult aged 18 years or older
2. Histologically confirmed small-cell lung cancer (SCLC) with documented disease progression after at least 2 prior systemic regimens, including at least one platinum-based regimen
3. DLL3-expressing SCLC based on central immunohistochemistry (IHC) assessment of banked or otherwise representative tumor tissue. Positive is defined as staining in ? 1% of tumor cells.
4. Measurable disease, defined as at least 1 tumor lesion ?10 mm in the longest diameter or a lymph node ?15 mm in short-axis measurement assessed by CT scan (RECIST v1.1)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
6. Minimum life expectancy of at least 12 weeks
7. Subjects with a history of central nervous system (CNS) metastases must have documentation of stable or improved status based on brain imaging for at least 2 weeks after completion of definitive treatment and within 2 weeks prior to first dose of Study Drug, off or on a stable dose of corticosteroids. Definitive treatment may include surgical resection, whole brain irradiation, and/or stereotactic radiation therapy
8. Recovery to Grade 1 of any clinically significant toxicity (excluding alopecia) prior to initiation of study drug administration
9. Satisfactory laboratory parameters:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1,500/?L
b. Platelet count ? 75,000/?L
c. Hemoglobin ? 8.0 g/dL
d. Serum total bilirubin ? 1.5X upper limit of normal (ULN) or ?3X ULN for subjects with Gilbert´s disease
e. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ?2.5X ULN (? 5X ULN if evidence of hepatic involvement by malignant disease)
f. Serum creatinine ?1.5X ULN or estimated glomerular filtration rate (eGFR) ? 30 mL/min/1.73m^2 as calculated by the 4-variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equation (GFR (mL/min/1.73 m^2) = 175 × (serum creatinine [mg/dL])-1.154 × (age [years])-0.203 × 0.742 (if female) × 1.212 (if African American)
10. Last dose of any prior therapy administered by the following time intervals before the first dose of study drug:
a. Chemotherapy, small molecule inhibitors, radiation, and/or other investigational anticancer agents (excluding investigational monoclonal antibodies): 2 weeks
b. Immune-checkpoint inhibitors (i.e., anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-CTLA-4): 4 weeks
c. Other monoclonal antibodies, antibody-drug conjugates, radioimmunoconjugates, or T-cell or other cell-based therapies: 4 weeks (2 weeks with documented disease progression)
11. Females of childbearing potential must have a negative beta human chorionic gonadotropin (?-hCG) pregnancy test result within 7 days prior to the first dose of study drug. Females of non-childbearing potential are those who are postmenopausal greater than 1 year or who have had a bilateral tubal ligation or hysterectomy.
a. Females of childbearing potential and males who have partners of childbearing potential must agree to use an effective contraception method during the study and for 1 year following the last dose of study drug. Effective birth control includes (a) intrauterine device (IUD) plus 1 barrier method; or (b) 2 barrier methods. Effective barrier methods include male or female condoms, diaphragms, and spermicides (creams or gels that contain a chemical to kill sperm). |
Adultos de 18 o más años de edad.
2. Cáncer de pulmón microcítico (CPM) confirmado histológicamente con progresión documentada de la enfermedad después de al menos 2 regímenes sistémicos previos, incluido al menos un régimen basado en platino.
3. CPM con expresión de DLL3 según la valoración inmunohistoquímica (IHQ) central de tejido tumoral archivado o representativo. Se considera resultado positivo la tinción de ? 1% de las células tumorales.
4. Enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión tumoral de ? 10 mm de diámetro mayor o un ganglio linfático de ? 15 mm de eje menor en la determinación por TAC (RECIST v1.1).
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
6. Esperanza de vida mínima de 12 semanas.
7. En los sujetos con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deberá estar documentada la estabilización o la mejoría del estado, basada en imágenes cerebrales, durante al menos 2 semanas tras la conclusión del tratamiento definitivo y en las 2 semanas previas a la primera dosis de fármaco del estudio, sin o con una dosis estable de corticosteroides. El tratamiento definitivo puede ser resección quirúrgica, irradiación cerebral total o radioterapia estereotáctica.
8. Recuperación al grado 1 de cualquier toxicidad de importancia clínica (excepto la alopecia) antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
9. Parámetros analíticos satisfactorios:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.500/?l.
b. Recuento de plaquetas ?75.000/?l.
c. Hemoglobina ?8,0 g/dl.
d. Bilirrubina sérica total ? 1,5 X límite superior normal (LSN) o ? 3 X LSN en los sujetos con enfermedad de Gilbert.
e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas ? 2,5 X LSN (? 5 X LSN si hay indicios de afectación hepática por enfermedad maligna).
f. Creatinina sérica ?1,5 X LSN o filtración glomerular estimada (FGe) ?30 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la ecuación de 4 variables del estudio de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) (FG (ml/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina sérica [mg/dl])-1,154 × (edad [años])-0,203 × 0,742 (si es mujer) × 1,212 (si es afroamericano); Levey 2006).
10. La última dosis de cualquier tratamiento previo administrado con los intervalos de tiempo siguientes antes de la primera dosis de fármaco del estudio:
a. Quimioterapia, inhibidores de molécula pequeña, radiación u otros fármacos en investigación contra el cáncer (excluidos los anticuerpos monoclonales en investigación): 2 semanas.
b. Inhibidores de puntos de control inmunológico (es decir, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4): 4 semanas.
c. Otros anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpo-fármaco, radioinmunoconjugados o tratamientos basados en linfocitos T u otras células: 4 semanas (2 semanas con progresión documentada de la enfermedad).
11. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (?-hCG) en los 7 días previos a la primera dosis de fármaco del estudio. Son mujeres no fértiles las que llevan más de un año en menopausia o se han sometido a ligadura de trompas bilateral o a histerectomía.
a. Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas en edad fértil deberán comprometerse a utilizar una método anticonceptivo eficaz durante el estudio y en el año siguiente a la última dosis de fármaco del estudio. Se consideran métodos anticonceptivos eficaces a) el dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera, o b) 2 métodos de barrera. Son métodos de barrera eficaces los preservativos masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química que destruye los espermatozoides). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any significant medical condition, including any suggested by screening laboratory findings that, in the opinion of the investigator or sponsor, may place the subject at undue risk from the study, including but not necessarily limited to uncontrolled hypertension and/or diabetes, clinically significant pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalization within 6 months) or neurological disorder (e.g., seizure disorder active within 6 months)
2. Documented history of a cerebral vascular event (stroke or transient ischemic attack), unstable angina, myocardial infarction, or cardiac symptoms consistent with New York Heart Association (NYHA) Class III-IV (see Appendix 0) within 6 months prior to their first dose of study drug
3. Recent or ongoing serious infection, including:
a. Any active grade 3 or higher (per NCI CTCAE version 4.03) viral, bacterial, or fungal infection within 2 weeks of the first dose of the study drug. Routine antimicrobial prophylaxis is permitted.
b. Known seropositivity for or active infection by human immunodeficiency virus (HIV)
c. Active Hepatitis B (by surface antigen expression or polymerase chain reaction) or C (by polymerase chain reaction) infection or on hepatitis-related antiviral therapy within 6 months of first dose of study drug.
4. Women who are breastfeeding
5. Systemic therapy with corticosteroids at >20 mg/day prednisone or equivalent within 1 week prior to the first dose of study drug
6. History of another invasive malignancy that has not been in remission for at least 3 years. Exceptions to the 3 year limit include nonmelanoma skin cancer, curatively treated localized prostate cancer, and cervical cancer in situ on biopsy or squamous intraepithelial lesion on PAP smear
7. Prior exposure to a pyrrolobenzodiazepine (PBD)-based drug, or known hypersensitivity to rovalpituzumab tesirine or excipient contained in the drug formulation, unless undergoing retreatment with rovalpituzumab tesirine in the context of this protocol |
1. Todo proceso médico importante, incluido cualquiera sugerido por los hallazgos de los análisis de selección, que, en opinión del investigador o del médico, pueda hacer que el estudio suponga un riesgo excesivo para el sujeto, incluidos entre otros una neumopatía de importancia clínica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica que haya exigido hospitalización en los 6 meses previos) o un trastorno neurológico (p. ej., trastorno epiléptico activo en los 6 meses previos).
2. Antecedentes documentados de un episodio cerebrovascular (ictus o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos compatibles con la clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) (véase el apéndice 12.3) en los 6 meses previos a la primera dosis de fármaco del estudio
3. Infección grave reciente o en curso, incluidas:
a. Cualquier infección vírica, bacteriana o micótica activa de grado 3 o superior (según los CTCAE del NCI, versión 4.03) en las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana sistemática.
b. Seropositividad o infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
c. Infección activa por el virus de la hepatitis B (indicada por expresión del antígeno de superficie del virus o por la reacción en cadena de la polimerasa) o C (indicada por la reacción en cadena de la polimerasa) o tratamiento antivírico relacionado con la hepatitis en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco en estudio.
4. Mujeres lactantes.
5. Tratamiento sistémico con corticosteroides a razón de > 20 mg/día de prednisona o su equivalente en la semana previa a la primera dosis del fármaco en estudio.
6. Antecedentes de otro proceso maligno invasivo que no lleve en remisión al menos 3 años. Son excepciones al límite de 3 años el cáncer de piel distinto del melanoma, el cáncer de próstata localizado tratado curativamente y el cáncer in situ del cuello uterino hallado en biopsia o la lesión intraepitelial escamosa hallada por citología.
7. La exposición previa a un fármaco basado en pirrolobenzodiacepina (PBD) o la hipersensibilidad conocida a rovalpituzumab tesirina o a un excipiente contenido en la formulación del fármaco, excepto en caso de retratamiento con rovalpituzumab tesirina en el contexto de este protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Objective response rate through the End of Treatment for subjects with an IHC assessment that is ?50% positive and for subjects with an IHC assessment that is ? 1% positive
- Overall survival for subjects with an IHC assessment that is ?50% positive and for subjects with an IHC assessment that is ?1% positive |
- Tasa de respuesta objetiva hasta el final del tratamiento (42 ± 3 días después de la última dosis) en sujetos con valoración positiva por IHQ ? 50% y en sujetos con valoración positiva por IHQ ? 1%
- Supervivencia global en sujetos con valoración positiva por IHQ ? 50% y en sujetos con valoración positiva por IHQ ?1% |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| (42 ± 3 days after last dose) |
| (42 ± 3 días después de la última dosis) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Clinical Benefit Rate
2. Duration of response
3. Progression-free survival |
1. Tasa de beneficio clínico
2. Duración de la respuesta
3. Supervivencia sin progresión |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Duration of clinical benefit is defined as the number of weeks from the start date of PR, CR or SD (whichever response is recorded first) and subsequently confirmed to the first date that recurrent or progressive disease or death is documented.
2. Duration of response is defined as the number of weeks from the start date of PR or CR (whichever response is recorded first) and subsequently confirmed to the first date that recurrent or progressive disease or death is documented.
3. Progression-free survival is defined as the number of weeks from first dose date (Day 1) to the date of earliest date of PD or death due to any cause. |
1. lL duración del beneficio clínico se define como el número de semanas desde la fecha de comienzo de la RP, RC o EE (la respuesta que se registre primero) y se confirma posteriormente hasta la primera fecha en que se documente enfermedad recidivante o progresiva o el fallecimiento.
2. La duración de la respuesta se define como el número de semanas desde la fecha de comienzo de la RP o RC (la respuesta que se registre primero) y se confirma posteriormente hasta la primera fecha en que se documente enfermedad recidivante o progresiva.
3. La supervivencia sin progresión se define como el número de semanas desde la fecha de la primera dosis (día 1) hasta la fecha de PE o fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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