| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alcohol-Induced Liver Decompensation (AILD) |
| Descompesación hepática inducida por alcohol (DHIA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alcohol-Induced Liver Decompensation (AILD) |
| Descompesación hepática inducida por alcohol (DHIA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD® with respect to overall survival (OS) of subjects with a clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD) through at least Study Day 91, with follow-up Protocol VTL-308E providing additional survival data up to a maximum of 5 years that will be included, as available, through VTL-308 study termination (after the last surviving enrolled subject completes Study Day 91). The primary objective will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the modified Intent-to-Treat (mITT) population utilizing a log-rank test. |
El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de ELAD® con respecto a la
supervivencia global (SG) en sujetos con un diagnóstico clínico de descompensación hepática inducida por el
alcohol (DHIA) hasta al menos el día 91 del Estudio, con seguimiento a través del protocolo VTL-308 E que nos
proporcionará datos adicionales sobre la supervivencia hasta un máximo de 5 años, que serán incluidos, según su disponibilidad, hasta la finalización del estudio VTL-308 (una vez que el último sujeto incorporado superviviente finalice el día 91 del estudio). La evaluación del objetivo principal se realizará mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población modificada por intención de tratar (mIDT), utilizando la prueba de log-rank. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to evaluate the proportion of survivors at Study Day 91 using a chi-squared test. |
| El segundo objetivo es evaluar la proporción de supervivientes en el día 91 del estudio, utilizando una prueba chi-cuadrado. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet ALL inclusion criteria to be eligible for the study:
1. Age ?18;
2. Total bilirubin ?16 mg/dL (?273.6 µmol/L);
3. A clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD), based upon lab test or medical history or family interview with a causal relationship and temporal association (6 weeks or less) of alcohol use and hospital admission for this episode of AILD;
4. Maddrey score ?32;
5. Subjects must have severe acute alcoholic hepatitis (sAAH) diagnosed with either:
a. A confirmatory liver biopsy, OR
b. Two or more of the following:
i. Hepatomegaly,
ii. AST > ALT,
iii. Ascites,
iv. Leukocytosis (WBC count above lab normal at site);
6. Subjects will be classified as either:
a. AILD that is sAAH with no underlying liver disease other than alcoholic liver disease, OR
b. AILD that is sAAH with evidence of underlying liver disease other than alcoholic liver disease which must be documented by:
i. Liver biopsy, AND/OR
ii. Laboratory findings, AND/OR
iii. Medical history;
7. Not eligible for liver transplant during this hospitalization;
8. Subject or legally-authorized representative must provide Informed Consent;
9. Subject must be eligible for Standard of Care treatment as defined in the protocol. |
Los sujetos deberán cumplir TODOS los criterios de inclusión para ser aptos para el estudio:
1. Edad ?18;
2. Bilirrubina total ?16 mg/dl (?273.6 ?mol/l)
3. Un diagnóstico clínico de descompensación hepática inducida por el alcohol, basado en un análisis
de laboratorio o historial médico o entrevista familiar con una relación causal y temporal
(6 semanas o menos) entre consumo de alcohol e ingreso hospitalario por este episodio de DHIA.
4. Índice de Maddrey ?32;
5. Los sujetos deben tener hepatitis alcohólica aguda grave (HAAg) diagnosticada mediante uno de
los siguientes:
a. Biopsia de hígado que lo confirme o
b. Dos o más de los siguientes:
i. Hepatomegalia,
ii. AST > ALT,
iii. Ascitis
iv. Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos superior al normal según los valores del laboratorio centro);
6. Se clasificará a los sujetos como:
a. DHIA con HAAg sin otra enfermedad hepática subyacente más que la enfermedad
hepática por alcohol, o
b. DHIA con HAAg con evidencia de otra enfermedad hepática subyacente además de la
alcohólica que se debe documentar con:
i. Biopsia hepática, o
ii. Resultados de laboratorio, o
iii. Historial médico
7. No aptos para trasplante de hígado durante la hospitalización;
8. El sujeto o su representante legal deben firmar un consentimiento informado;
9. El sujeto debe ser apto para el tratamiento convencional tal y como se define en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must NOT have any of the following exclusion criteria:
1. Age ?50;
2. Platelet count <40,000/mm3;
3. International Normalization Ratio (INR) >2.5;
4. Serum Creatinine ?1.3 mg/dL (?115.04 µmol/L);
5. MELD score ?30;
6. AST >500 IU/L;
7. Evidence of infection unresponsive to antibiotics (e.g. increased tissue involvement relative to initial diagnosis, clinical worsening of symptoms, etc.) indicated by any of the following:
a. Presence of sepsis or septic shock; OR
b. Positive blood cultures (bacteremia, fungemia) within 72 hours prior to Randomization; OR
c. Presence of spontaneous bacterial peritonitis during the 2 days prior to Randomization; OR
d. Clinical and radiological signs of pneumonia;
8. Evidence of reduction in total bilirubin of 20% or more in the previous 72 hours. Bilirubin measurements must be taken at least 12 hours after any procedure known to artificially alter serum bilirubin (e.g., administration of packed red blood cells, plasma exchange);
9. Evidence of hemodynamic instability as defined by the following:
a. Systolic blood pressure <90 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
b. Mean arterial pressure (MAP) <60 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
c. Requirement for escalating doses of vasopressor support prior to Screening; OR
d. Subject on vasopressors, including but not limited to those listed below, at doses above the following at Screening or Randomization:
? Dobutamine: 5.0 µg/kg/min
? Dopamine: 2.0 µg/kg/min
? Norepinephrine: 0.02 µg/kg/min
? Phenylephrine: 1.0 µg/kg/min
? Vasopressin: 0.02 U/min
10. Evidence of active bleeding, major hemorrhage defined as requiring ?2 units packed red blood cells to maintain a stable hemoglobin occurring within 48 hours prior to Randomization, or with banding of gastroesophageal varices during the 7 days immediately preceding screening;
11. Clinical evidence of liver size reduction due to cirrhosis [liver size of the craniocaudal diameter (sagittal view) <10 cm when measured on the mid clavicular line (or equivalent measurement) by ultrasound, or liver volume <1200 cc as determined by CT or MRI], unless Investigator interpretation of the clinical evidence indicates liver size of <10 cm or volume <1200 cc is not considered reduced for the individual subject, and Sponsor agrees;
12. Occlusive portal vein thrombosis impairing hepatopetal flow, or evidence of bile duct obstruction;
13. Evidence by physical exam, history, or laboratory evaluation, of significant concomitant disease with a life expectancy of less than 3 months, including, but not limited to:
a. Severe acute or chronic cardiovascular, central nervous system, or pulmonary disease;
b. Cancer that has metastasized or has not yet been treated;
c. Severe metabolic abnormalities that have not been corrected (See Section 5.1.3);
14. Subject has chronic end-stage renal disease requiring chronic hemodialysis for more than 8 weeks (not classified as hepatorenal syndrome);
15. Subject ventilated or intubated;
16. Subject on hemodialysis;
17. Subject has liver disease related to homozygous hemachromotosis, Wilson?s disease, has non-alcoholic fatty liver disease, or Budd-Chiari Syndrome.
18. Serological evidence (including viral titers) of active viral hepatitis A, B or C infection. If the investigator suspects that the subject may be at risk for viral hepatitis A, B or C, and no serology is available, then serologies MUST be obtained prior to Randomization, as a positive serology would be exclusionary;
19. Pregnancy as determined by serum ?-human chorionic gonadotropin (HCG) results, or subjects of child-bearing potential not willing to use effective means of contraception, without history of medical or surgical sterilization;
20. Participation in another investigational drug, biologic, or device study within one month of enrollment, except for observational studies (the observational study setting should not affect the safety and/or efficacy of the VTL-308 clinical trial);
21. Previous liver transplant;
22. Previous enrollment in the treatment phase of another ELAD trial;
23. Have a Do Not Resuscitate or a Do Not Intubate (DNR/DNI) directive (or such local equivalent) or any other Advanced Directive limiting Standard of Care in place (the DNR/DNI criterion is not applicable in Europe);
24. Refusal to participate in the VTL-308E follow-up study;
25. Inability to provide an address for home visits. |
Los sujetos NO deben cumplir ninguno de los criterios de exclusión para poder ser aptos para el estudio:
1. Edad ?50;
2. Recuento plaquetario <40,000/mm3;
3. Indice Internacional Normalizado (INR) >2,5;
4. Creatinina sérica ?1,3 mg/dl (?115,04 ?mol/l)
5. Índice MELD ?30;
6. AST >500 IU/l;
7. Evidencia de infección que no responde a antibióticos (p.ej. mayor cantidad de tejido afectado
comparado con el diagnóstico inicial, empeoramiento clínico de los síntomas, etc.) que se demuestra
mediante:
a Presencia de sepsis o shock séptico, o
b Hemocultivos positivos (bacteriemia, fungemia) en las 72 horas antes de la aleatorización, o
c Presencia de peritonitis bacteriana espontánea durante los 2 días anteriores a la aleatorización, o
d Síntomas clínicos y radiológicos de neumonía;
8. Evidencia de reducción de la bilirrubina total de al menos 20% en las 72 horas previas. La
bilirrubina se debe medir al menos 12 horas después de cualquier procedimiento que se sepa que
altere de manera artificial la bilirrubina sérica (p.ej. administración de concentrado de hematíes, plasmaféresis),
9. Evidencia de inestabilidad hemodinámica tal y como se define a continuación:
a. Presión arterial sistólica <90 mmHg con evidencia de perfusión disminuida que no
responde a la reposición de líquidos y/o a dosis bajas de vasopresores, o
b. Presión arterial media <60 mmHg con evidencia de perfusión disminuida que no
responde a la reposición de líquidos y/o a dosis bajas de vasopresores, o
c. Necesidad de incrementar las dosis de vasopresores antes de la prueba, o
d. Sujeto sometido a vasopresores, incluyendo, pero no limitando, a los que se citan bajo estas líneas y a
otros, a dosis superiores a las siguientes durante la selección o aleatorización:
? Dobutamina: 5,0 ?g/kg/min
? Dopamina 2,0 ?g/kg/min
? Norepinefrina 0,02 ?g/kg/min
? Fenilefrina 1,0 ?g/kg/min
? Vasopresina: 0,02 U/min
10. Evidencia de sangrado activo, hemorragia grave que se caracteriza por necesitar ? 2 unidades de
concentrados de hematíes para mantener una hemoglobina estable durante las 48 horas
previas a la aleatorización, o bandas de varices gastroesofágicas durante los 7 días inmediatamente
anteriores a la selección;
11. Evidencia clínica de reducción del tamaño del hígado por cirrosis [tamaño del hígado del diámetro
craneocaudal (vista sagital) <10 cm cuando se mide en la línea media clavicular (o medida
equivalente) por ecografía, o el volumen del hígado <1.200 cc, determinado por TAC o RM], a
menos que el Investigador interprete que la evidencia clínica indica que el tamaño del hígado
<10 cm o volumen <1,200 cc no se considera reducido para ese sujeto concreto, y el Promotor esté
de acuerdo;
12. Trombosis portal que impide el flujo hepatópeto o evidencia de obstrucción de los conductos
biliares;
13. Evidencia por examen físico, historial, o pruebas de laboratorio, de enfermedad concomitante
significativa con una esperanza de vida de menos de 3 meses, incluyendo, entre otros, a:
a. Enfermedad cardiovascular grave aguda o crónica , del sistema nervioso central, o
enfermedad pulmonar
b. Cáncer que ha metastatizado o que aún no ha sido tratado;
c. Alteraciones metabólicas graves que no han sido corregidas (véase la Sección 5.1.3)
14. El sujeto tiene una enfermedad renal crónica en fase terminal que requiere hemodiálisis crónica
durante más de 8 semanas (no clasificada como síndrome hepatorrenal);
15. Sujeto con ventilación mecánica o intubado;
16. Sujeto con hemodiálisis;
17. El sujeto tiene una enfermedad hepática relacionada con la hemocromatosis homocigota, la
enfermedad de Wilson, enfermedad hepatica no-alcoholica, o Síndrome de Budd-Chiari
18. Evidencia serológica (incluyendo carga viral) de hepatitis activa viral tipo A, B o C. Si el
investigador sospecha que el sujeto puede estar en riesgo de sufrir una hepatitis viral tipo A, B o C,
y no dispone de serología, debe obtener una serología antes de la aleatorización ya que una analítica
positiva sería motivo de exclusión,
19. Embarazo, según los resultados de la ?-gonadotropina coriónica humana (HCG) en sangre, o
mujeres en edad fértil que no quieren utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin historial de
esterilización médica o quirúrgica;
20. Participación en otro estudio de investigación con un fármaco, un producto biológico o un dispositivo
médico durante el mes previo a la incorporación al estudio, excepto en el caso de estudios
observacionales (las características del estudio observacional no debe afectar a la seguridad o eficacia del ensayo clínico VTL-308)
21. Trasplante hepático previo,
22. Anterior participación en la fase de tratamiento de otro ensayo clínico de ELAD;
23. Tener orden de NO reanimar o NO intubar (o el equivalente local) o cualquier
normativa que limite el nivel de atención médica en el lugar (este criterio no es aplicable en
Europa);
24. Negativa a participar en el estudio de seguimiento VTL-308E
25. No poder dar una dirección para las visitas domiciliarias. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the modified intent-to-treat (mITT) population utilizing a log-rank test, with follow-up Protocol VTL-308E providing additional survival data up to a maximum of 5 years that will be included, as available, through VTL-308 study termination. Model-based estimates and confidence limits will be calculated for median survival by treatment group and the hazard ratio and its confidence limits. This analysis will also be carried out on the ITT, Per-Protocol (PP) and Safety populations as sensitivity analyses. Two-tailed alpha for the log-rank test will be set at 0.05. The statistical analysis plan will outline the methods used to account for missing data in this and all other analyses.
The statistical analysis plan will also evaluate differences in standard of care between the groups that may affect subject outcome, such as differences in the administration of steroid therapy, and define analytical strategies to deal with those differences should they arise. |
Se evaluará la supervivencia global mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población modificada por intención de tratar (mIDT), utilizando la prueba de log-rank, con el protocolo de seguimiento VTL-308E que da datos adicionales sobre la supervivencia hasta un máximo de 5 años que se incluirán, según disponibilidad, hasta la finalización del estudio VTL-308. Las estimaciones del modelo
y los límites de confianza se calcularán para la supervivencia media por cada grupo de tratamiento y las tasas de
riesgo junto con el cociente de riesgo y sus límites de confianza. Este análisis también se realizará sobre las
poblaciones: IDT, Por Protocolo y de Seguridad; como análisis de sensibilidad. El valor ? se fija en 0,05 en el
análisis bilateral de log-rank. El plan de análisis estadístico destacará los métodos utilizados para dar cuenta de
los datos que faltan en este y otros análisis. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After all enrolled subjects either complete Study Day 91, are lost to follow up or withdraw consent, or die before that Study Day |
| Después de que todos los pacientes reclutados, bien porque hayan completado el día 91 el estudio, por pérdida de seguimiento o retiren el consentiemiento o fallezcan antes de ese Día de Estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| A chi-square test will be used to evaluate the proportion of subjects who survived at End of Study Day 91 based on the mITT population. Two-tailed alpha will be set at 0.05. This analysis will also be carried out on the ITT, PP and Safety populations as sensitivity analyses. |
Se utilizará un análisis de chi-cuadrado para evaluar la proporción de sujetos que sobrevivan al final del día 91 del
estudio, basándonos en la población mIDT. El valor ? se fijará en 0,05 en el análisis bilateral. Este análisis
también se realizará sobre las poblaciones IDT, Por Protocolo y de Seguridad como análisis de sensibilidad. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Study Day 91. |
| Fin del Día de Estudio 91 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Standard of care treatment for AILD (as defined in the protocol) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Ireland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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