E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Migraine |
Migraña Crónica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Migraine |
Migraña crónica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066636 |
E.1.2 | Term | Chronic migraine |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• to demonstrate the efficacy of 2 dose regimens of TEV-48125, as assessed by the decrease in the monthly average number of headache days of at least moderate severity during the 12-week period after the 1st dose of study drug relative to the baseline period • to evaluate the safety and tolerability of 2 dose regimens of TEV-48125 in the preventive treatment of CM |
•demostrar la eficacia de 2 pautas posológicas de TEV-48125, evaluada mediante la reducción del número medio de días del mes con cefalea de al menos intensidad moderada durante el periodo de 12 semanas después de la 1a. dosis del fármaco del estudio en relación con el periodo inicial. •evaluar la seguridad y tolerabilidad de 2 pautas posológicas de TEV-48125 en el tratamiento preventivo de la MC |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• reduction of monthly average #migraine days during 12wk period after 1st dose relative to baseline • evaluate proportion of patients reaching at least 50% reduction in monthly average # headache days of at least moderate severity during 12wk period after 1st dose relative to baseline • reduction in monthly average # of days of use of any acute headache medications during 12wk period after 1st dose relative to baseline • reduction of the # of headache days of at least moderate severity during 4wk period after 1st dose relative to baseline • reduction in monthly average # of headache days of at least moderate severity during the 12-wk period after 1st dose relative to baseline in patients not receiving concomitant migraine preventive medications at baseline • reduction of migraine related disability measured by HIT-6, at 4wks after last (3rd) dose relative to baseline • immunogenicity and impact of ADAs on efficacy and safety during 12wks of treatment |
•red del nº medio de días con migraña durante las 12 s después de la 1a dosis •evaluar el % de pacientes con una red de por lo menos el 50 % del nº medio de días con cefalea de intensidad por lo menos moderada durante las 12 s siguientes a la 1a dosis •red del nº medio de días en los que se utilizó alguna medicación para la cefalea aguda durante las 12 s después de la 1a dosis •red del nºde días con cefalea de al menos intensidad moderada durante las 4 s después de la 1a dosis •red del nº medio de días con cefalea de intensidad al menos moderada durante las 12 s después de la 1a dosis, en pacientes que no estén recibiendo medicamentos preventivos •red de la discapacidad relacionada con la migraña medida con la Prueba HIT-6 4 s después de la última (3a) dosis •efecto de los AAF sobre la eficacia y seguridad durante 12 s del tto |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Males or females aged 18 to 70 years, inclusive, with migraine onset at ≤50 years of age b. Patient signs and dates the informed consent document c. Patient has history of migraine (according to International Classification of Headache Disorders, 3rd revision [ICHD-3] criteria [Classification Committee of the IHS, 2013]) or clinical judgment suggests a migraine diagnosis (not better accounted for by another ICHD-3 diagnosis) for ≥12 months prior to screening d. Patient fulfills the following criteria for CM in prospectively collected baseline information during the 28-day run-in period: - headache occurring on ≥15 days - on ≥8 days, fulfilling any of the following: o ICHD-3 diagnostic criteria C and D for 1.1 Migraine without aura o ICHD-3 criteria B and C for 1.2 Migraine with aura o Probable migraine (a migraine subtype where only 1 migraine criterion is missing) o The patient used a triptan or ergot derivative to treat established headache. e. Not using preventive medications (ie, at least 5 half-lives have passed since last use) or using no more than 1 preventive medication for migraine or other medical conditions (eg, propranolol used for hypertension) if the dose and regimen have been stable for at least 2 months prior to beginning the 28-day run-in period. f. Body mass index of 17.5 to 37.5 kg/m2 and a total body weight between 45 and 120 kg, inclusive g. All patients must be of nonchild bearing potential, defined as: - women surgically sterile by documented complete hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bitubal ligations or confirmed to be postmenopausal (at least 1 year since last menses and follicle-stimulating hormone above 35 U/L) - men surgically sterile by documented vasectomy or if of childbearing potential, patients must meet any of the following criteria: - Patients must simultaneously use 2 forms of highly effective contraception methods with their partners during the entire study period and for 7.5 months after the last dose of study drug. - Sexual abstinence is only considered a highly effective method if defined as refraining from heterosexual intercourse in the defined period. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a study, and withdrawal are not acceptable methods of contraception. h. Female patients of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotropin (β-HCG) pregnancy test at screening (confirmed by urine dipstick β-HCG pregnancy test at baseline). i. The patient demonstrated compliance with the electronic headache diary during the run-in period by entry of headache data on a minimum of 24 out of 28 days (~85% diary compliance). j. The patient is in good health as determined by a medical and psychiatric history, medical examination, 12-lead electrocardiogram (ECG), serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis. k. The patient must be willing and able to comply with study restrictions, to remain at the clinic for the required duration during the study period, and to return to the clinic for the follow-up evaluation, as specified in this protocol. |
a. Pacientes de ambos sexos de entre 18 y 70 años de edad, ambos inclusive, con aparición de la migraña ≤50 años b. Que el paciente firme y feche el documento de consentimiento informado. c. Paciente con antecedentes de migraña (según los criterios de la Clasificación Internacional de las Cefaleas, 3a revisión, [ICHD-3] [International Classification of Headache Disorders, ICHD] [IHS 2013]) o con criterio clínico que indica diagnóstico de migraña (no explicado mejor por otro diagnóstico de la ICHD-3) durante ≥12 meses antes de la selección. d. Paciente que cumple los siguientes criterios de MC con información inicial recopilada de forma prospectiva durante el periodo de preinclusión de 28 días: cefalea que se produce durante ≥15 días se produce ≥8 días, cumpliendo alguno de los siguientes: o criterios diagnósticos de la ICHD-3 C y D para la 1.1 Migraña sin aura (Anexo D) o criterios diagnósticos de la ICHD-3 B y C para la 1.2 Migraña con aura (Anexo D) o Migraña probable (un subtipo de migraña en el que solo falta 1 criterio de migraña) o El paciente utilizaba un triptán o un derivado ergotamínico para tratar una cefalea establecida. e. No utilización de medicación preventiva (presentada en el Anexo B; esto es, ha transcurrido un tiempo equivalente a 5 semividas desde el último uso) o utilización de un máximo de 1 medicamento preventivo (presentados en el Anexo A) para la migraña o para otras afecciones médicas (p. ej., uso de propranolol para la hipertensión) si la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 meses antes del comienzo del periodo de preinclusión de 28 días. f. Índice de masa corporal de 17,5 a 37,5 kg/m2 y un peso corporal total de entre 45 y 120 kg, ambos inclusive. g. Es preciso que ningún paciente pueda considerarse fértil, lo que se define como: mujeres con esterilización quirúrgica mediante histerectomía completa, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral documentadas, o con menopausia confirmada (al menos 1 año desde la última menstruación y concentración de hormona foliculoestimulante por encima de 35 U/l) varones con esterilización quirúrgica mediante vasectomía documentada o si están en edad fértil, los pacientes deben cumplir alguno de los siguientes criterios: Los pacientes deben utilizar simultáneamente 2 formas de métodos anticonceptivos de alta eficacia (definidos en la Sección 5.2) con sus parejas durante todo el periodo del estudio y durante 7 meses y medio después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia sexual solo se considera un método muy efectivo si se define como la ausencia de relaciones heterosexuales en el período definido. La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe evaluar en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual. La abstinencia periódica (p. ej., método del calendario, de la ovulación, sintotérmico y posovulación), la declaración de abstinencia para toda la duración del estudio y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. h. Las pacientes en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo con hormona gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero negativa en la selección (confirmada mediante prueba de embarazo de la β-HCG en orina en el momento inicial). i. El paciente demostró cumplimiento con el diario electrónico de cefaleas durante el periodo de preinclusión introduciendo datos sobre las cefaleas en un mínimo de 24 de los 28 días (cumplimiento del diario ~85 %). j. El paciente goza de buena salud según sus antecedentes médicos y psiquiátricos, la exploración física, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, la bioquímica sérica, la hematología, la coagulación y el análisis de orina. k. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las limitaciones del estudio, permanecer en la consulta el tiempo exigido durante el periodo del estudio y volver a la consulta para la evaluación del seguimiento, como se especifica en este protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Patient has received onabotulinumtoxinA for migraine or for any medical or cosmetic reasons requiring injections in the head, face, or neck during the 4 months before screening. b. Patient is using medications containing opioids (including codeine) or barbiturates (including butalbital/aspirin/caffeine, butalbital/paracetamol/caffeine, or any other combination containing butalbital) on more than 4 days per month for the treatment of migraine or for any other reason. c. Patients who have previously failed (lack of efficacy) 2 or more of the clusters of the following medications for treatment of episodic migraine (EM) or CM after adequate therapeutic trial defined as use for at least 3 months at accepted migraine therapeutic doses: - cluster A: divalproex sodium and sodium valproate - cluster B: flunarizine and pizotifen - cluster C: amitriptyline, nortriptyline, venlafaxine, and duloxetine - cluster D: atenolol, nadolol, metoprolol, propranolol, and timolol d. Patient has used an intervention/device (eg, scheduled nerve blocks and transcranial magnetic stimulation) for migraine during the last 2 months prior to screening. e. Patient suffers from unremitting headaches, defined as having headaches for more than 80% of the time he/she is awake, and less than 4 days without headache per month. Daily headache is acceptable if patients have headaches 80% or less of the time they are awake on most days. f. Clinically significant hematological, cardiac, renal, endocrine, pulmonary, gastrointestinal, genitourinary, neurologic, hepatic, or ocular disease, at the discretion of the investigator g. Evidence or medical history of clinically significant psychiatric issues, including any suicide attempt in the past, or suicidal ideation with a specific plan in the past 2 years h. History of clinically significant cardiovascular disease or vascular ischemia (such as myocardial, neurological [eg, cerebral ischemia], peripheral extremity ischemia, or other ischemic event) or thromboembolic events (arterial or venous thrombotic or embolic events), such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis, or pulmonary embolism i. Known infection or history of human immunodeficiency virus, tuberculosis, or chronic hepatitis B or C infection j. Past or current history of cancer in the past 5 years, except for appropriately treated nonmelanoma skin carcinoma k. Pregnant or nursing females l. History of hypersensitivity reactions to injected proteins, including monoclonal antibodies m. Participation in a clinical study of a new chemical entity or a prescription medicine within 2 months prior to study drug administration or 5 half-lives, whichever is longer n. Any prior exposure to a monoclonal antibody targeting the CGRP pathway (AMG 334, ALD304, LY2951742, or TEV-48125) o. Any finding in the baseline 12-lead ECG considered clinically significant in the judgment of the investigator p. Any finding that, in the judgment of the investigator, is a clinically significant abnormality, including serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis test values (abnormal tests may be repeated for confirmation) q. Hepatic enzymes (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and alkaline phosphatase) >1.5× the upper limit of the normal range (ULN) after confirmation in a repeat test or suspected hepatocellular damage that fulfills criteria for Hy’s law at screening r. Serum creatinine >1.5× ULN, clinically significant proteinuria, or evidence of renal disease at screening s. History of alcohol or drug abuse during the past 2 years or alcohol or drug dependence during the past 5 years t. The patient cannot participate or successfully complete the study, in the opinion of their healthcare provider or the investigator, for any of the following reasons: - mentally or legally incapacitated or unable to give consent for any reason - in custody due to an administrative or a legal decision, under guardianship, or institutionalized - unable to be contacted in case of emergency - has any other condition, which, in the opinion of the investigator, makes the patient inappropriate for inclusion in the study u. The patient is a study center or sponsor employee who is directly involved in the study or the relative of such an employee. |
a. El paciente ha recibido toxina botulínica A para la migraña o por cualquier razón médica o estética que requiera inyecciones en cabeza, cara o cuello durante los 4 meses anteriores a la selección. b. El paciente está utilizando medicamentos que contienen opioides (incluida codeína) o barbitúricos (incluido butalbital/aspirina/cafeína, butalbital/paracetamol/cafeína, o cualquier otra combinación que contenga butalbital) durante más de 4 días al mes para el tratamiento de la migraña o por cualquier otra razón. c. Pacientes en los que han fracasado anteriormente (ausencia de eficacia) 2 o más de los grupos de los siguientes medicamentos para el tratamiento de la migraña episódica (ME) o la MC después de un ensayo terapéutico adecuado, definido como el uso durante al menos 3 meses en dosis terapéuticas aceptadas para la migraña: grupo A: divalproato sódico y valproato sódico grupo B: flunarizina y pizotifeno grupo C: amitriptilina, nortriptilina, venlafaxinay duloxetina grupo D: atenolol, nadolol, metoprolol, propranolol y timolol d. El paciente ha utilizado una intervención/dispositivo (p. ej., bloqueos nerviosos programados y estimulación magnética transcraneal) para la migraña durante los 2 últimos meses antes de la selección. e. El paciente padece cefaleas que no remiten, definidas como el padecimiento de cefaleas durante más del 80 % del tiempo que está despierto y pasar menos de 4 días al mes sin cefaleas. La cefalea diaria es aceptable si el paciente tiene cefaleas durante el 80 % o menos del tiempo que permanece despierto la mayor parte de los días. f. Enfermedad hematológica, cardíaca, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, genitourinaria, neurológica, hepática u ocular clínicamente significativa, a criterio del investigador. g. Indicios o historial médico de problemas psiquiátricos clínicamente significativos, como cualquier tentativa de suicidio en el pasado o ideas suicidas con un plan específico en los últimos 2 años. h. Antecedentes de enfermedad cardiovascular o isquemia vascular (ya sea miocárdica, neurológica [p. ej., isquemia cerebral], isquemia de las extremidades periféricas u otro episodio isquémico) o acontecimientos tromboembólicos (acontecimientos trombóticos o embólicos arteriales o venosos), como accidentes cerebrovasculares (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, clínicamente significativos. i. Infección conocida o antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, tuberculosis o hepatitis B o C. j. Antecedentes o presencia de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma cutáneo distinto a melanoma tratado adecuadamente. k. Mujeres embarazadas o que estén en periodo de lactancia. l. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a proteínas inyectadas, incluidos anticuerpos monoclonales. m. Participación en un estudio clínico de un nuevo producto químico o de un medicamento de venta con receta en los 2 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio o 5 semividas, lo que sea más largo. n. Cualquier exposición previa a un anticuerpo monoclonal dirigido a la vía del CGRP (AMG 334, ALD304, LY2951742 o TEV-48125). o. Cualquier hallazgo en el ECG de 12 derivaciones basal considerado clínicamente significativo a criterio del investigador. p. Cualquier hallazgo anómalo que, según el criterio del investigador, sea clínicamente significativo, incluidos valores de bioquímica sérica, hematología, pruebas de coagulación o análisis de orina (los resultados anómalos de las pruebas se pueden repetir para su confirmación) q. Enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina) >1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) tras su confirmación en un análisis repetido o sospecha de lesión hepatocelular que cumpla los criterios de la ley de Hy en la selección. r. Creatinina sérica >1,5 x LSN, proteinuria clínicamente significativa o indicios de enfermedad renal en la selección. s. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o drogas durante los últimos 2 años o dependencia de alcohol o de sustancias durante los últimos 5 años. t. El paciente no puede participar o completar el estudio de forma satisfactoria, en opinión de su proveedor de asistencia sanitaria o del investigador, por alguna de las siguientes razones: incapacidad mental o legal o incapaz de dar su consentimiento por cualquier razón en custodia por una decisión administrativa o legal, en tutelaje o ingresado en una institución imposibilidad de contactar con él en caso de emergencia tiene otra enfermedad que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea adecuado para su inclusión en el estudio u. El paciente es un trabajador del centro del estudio o del promotor que está directamente implicado en el estudio o es un familiar de ese tipo de empleado. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of headache days of at least moderate severity during the 12 week period after the 1st dose of study drug. |
El criterio de valoración principal es la variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes con cefalea de intensidad al menos moderada durante el periodo de 12 semanas después de la 1a dosis del fármaco del estudio. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the 12 week period after the 1st dose of study drug. |
Durante el periodo de 12 semanas después de la 1a dosis del fármaco del estudio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of migraine days during the 12-week period after the 1st dose of study drug •proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly average number of headache days of at least moderate severity during the 12-week period after the 1st dose of study drug •mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of days of use of any acute headache medications during the 12-week period after the 1st dose of study drug •mean change from baseline (28-day run-in period) in the number of headache days of at least moderate severity during the 4-week period after the 1st dose of study drug •mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of headache days of at least moderate severity during the 12-week period after the 1st dose of study drug in patients not receiving concomitant migraine preventive medications •mean change from baseline (day 0) in disability score, as measured by the HIT-6 at 4 weeks after administration of the last (3rd) dose of study drug |
• variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1.a dosis del fármaco del estudio • porcentaje de pacientes que alcanzan una reducción de por lo menos el 50 % del número medio de días del mes con cefalea de intensidad por lo menos moderada durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio • variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número promedio de días del mes de utilización de cualquier medicación para la cefalea aguda durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio • variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número de días con cefalea de intensidad al menos moderada durante el periodo de 4 semanas después de la 1a dosis del fármaco del estudio • variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes con cefalea de intensidad por lo menos moderada durante el periodo de 12 semanas después de la 1.a dosis del fármaco del estudio, en pacientes que no estén recibiendo medicamentos preventivos concomitantes para la migraña • variación media respecto al momento inicial (día 0) de la puntuación de discapacidad, medida con la HIT-6 4 semanas después de la administración de la última (3a) dosis del fármaco del estudio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the 12 week period after the 1st dose of study drug for secondary endpoints in bullets 1, 2, 3 & 5 During the 4-week period after the 1st dose of study drug for secondary endpoint in bullet 4 4 weeks after administration of the last (3rd) dose of study drug for secondary endpoint in bullet 6 |
Durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio para los criterios de valoración secundarios en los puntos, 1, 2, 3 y 5.
Durante el periodo de 4 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio para el criterio de valoración secundario en el punto 4 4 semanas después de la administración de la última (3ª) dosis del fármaco del estudio para el criterio secundario de valoración del punto 6. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Israel |
Japan |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date the last patient attends the EOT/early withdrawal visit. |
El final del estudio se define como la fecha en la que el último paciente acude a una visita de FdT/retirada prematura . |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |