| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular Carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver Cancer |
| Cancro del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the ORR, per RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor.
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| Stimare l’ORR in base ai criteri RECIST 1.1 valutato dal centro radiologico centralizzato incaricato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Objective: To evaluate the duration of response (DOR), disease control rate (DCR), time to progression (TTP), and progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 assessed by central imaging vendor, and OS.
2. Objective: To determine the safety and tolerability of pembrolizumab monotherapy.
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1. Obiettivo: Valutare la durata della risposta (duration of response, DOR), il tasso di controllo della malattia (disease control rate, DCR), il tempo alla progressione (time to progression, TTP), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 esaminati dal centro radiologico centralizzato incaricato, e l’OS.
2. Obiettivo: Determinare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must:
1. Provide informed consent.
2. Be > or = 18 years of age.
3. Have histologically or cytologically confirmed diagnosis of HCC based on pathology report (Cohort 1), or have an HCC diagnosis confirmed by radiology, histology, or cytology (Cohort 2).
4. Have a life expectancy greater than 3 months
5. Have Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stage C disease or BCLC Stage B disease not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy and not amenable to a curative treatment approach.
6. Have a Child-Pugh A liver score.
7. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as confirmed by the blinded central imaging vendor.
8. Have ECOG Performance Scale of 0 or 1.
9. Have documented objective radiographic progression after stopping treatment with sorafenib or else intolerance to sorafenib (Cohort 1 only).
10. Be untreated for chronic HCV or 4 weeks have passed between completion of HCV therapy and start of study drug.
11. Demonstrate adequate organ function.
12. Have negative pregnancy test for females of child bearing potential prior to starting study and male and female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception. |
1. Essere disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto alla sperimentazione.
2. Avere compiuto almeno 18 anni di età.
3. Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HCC basato su un report di patologia (Coorte 1), o una diagnosi di HCC confermata da referti radiologici, istologici o citologici (Coorte 2).
4. Avere un’aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi.
5. Avere una malattia allo stadio C secondo la classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o allo stadio B secondo la BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattaria alla terapia locoregionale e non suscettibile a un approccio di trattamento curativo.
6. Avere un punteggio di epatopatia classe A in base alla classificazione Child Pugh.
7. Presentare una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione in cieco del centro radiologico centralizzato incaricato.
8. Avere uno performance status pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG.
9. Presentare una progressione obiettiva, radiografica documentata della malattia dopo aver interrotto il trattamento con sorafenib oppure un’intolleranza a sorafenib (solo Coorte 1).
10. I soggetti con infezione cronica da HCV non trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti sottoposti a un trattamento di HCV con esito positivo sono ammessi allo studio a condizione che siano trascorse 4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l’inizio del trattamento con il farmaco dello studio.
11. Dimostrare una funzione d’organo adeguata.
12. Presentare un test di gravidanza negativo prima dell’inizio dello studio, per soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili, e soggetti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili devono essere disponibili a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from participating in the trial if the subject:
1. Is currently participating and receiving study therapy or has participated in an investigational agent and received study therapy, herbal/complementary oral or IV medicine, or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2. Has received sorafenib within 14 days of first dose of study medication (Cohort 1 only).
3. Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months.
4. Has clinically apparent ascites on physical examination, (ascites detectable on imaging studies only IS allowed).
5. Has portal vein invasion at the main portal (Vp4), inferior vena cava, or cardiac involvement of HCC based on imaging.
6. Has had encephalopathy in the last 6 months.
7. Had a solid organ or hematologic transplant.
8. Had prior systemic therapy for HCC other than sorafenib, or intercurrent local therapy to the liver tumor between sorafenib and study drug (Cohort 1), or had prior systemic therapy in the advanced disease setting (Cohort 2).
9. Has active autoimmune disease that required treatment in the past two years.
10. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
11. Has received locoregional therapy to liver or major surgery to liver or other site within 6 weeks in Cohort 1 and 4 weeks in Cohort 2 prior to the first dose of study drug.
12. Has a diagnosed additional malignancy within 5 years for Cohort 1 and 3 years for Cohort 2 prior to first dose of trial treatment with some exceptions.
13. Has radiographically detectable central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
14. Has a known history of, or evidence of, interstitial lung disease or active non-infectious pneumonitis.
15. Has an active infection requiring systemic therapy.
16. Has a known severe hypersensitivity (>=Grade 3) to pembrolizumab, its active substance and/or any of its excipients.
17. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator, including dialysis.
18. Has known psychiatric or substance abuse disorders.
19. Is pregnant or breastfeeding.
20. Has received prior immunotherapy or previously participated in Merck pembrolizumab clinical trials.
21. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV).
22. Has untreated active Hepatitis B.
23. Has dual infection with HBV/HCV or other hepatitis combinations at study entry (Cohort 1 only); has dual active HBV infection (HBsAg (+) and/or detectable HBV DNA) and HCV infection (detectable HCV RNA) at study entry (Cohort 2 only).
24. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy, with exception for killed virus vaccines used for seasonal influenza vaccines. |
Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione nei seguenti casi:
1. Sta attualmente partecipando a uno studio e ricevendo una terapia in studio oppure ha partecipato a uno studio condotto su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o un farmaco fitoterapico/complementare orale o EV o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane prima della prima dose del trattamento.
2. Ha ricevuto sorafenib entro 14 giorni dall'assunzione della prima dose del farmaco dello studio (solo Coorte 1).
3. Ha riportato sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi.
4. Presenta un’ascite clinicamente evidente all’esame obiettivo (è ammessa solamente l’ascite rilevabile attraverso diagnostica per immagini).
5. Invasione della vena porta, a livello della porta principale (Vp4), vena cava inferiore, o compromissione cardiaca dell’HCC, sulla base della diagnostica per immagini.
6. Ha presentato encefalopatia negli ultimi 6 mesi.
7. È stato/a sottoposto/a ad un trapianto ematologico o di organo solido.
8. Ha ricevuto una precedente terapia sistemica per l’HCC diversa da sorafenib, o una terapia locale del tumore al fegato intercorrente tra sorafenib e il farmaco dello studio (Coorte 1), o ha ricevuto precedentemente una terapia sistemica in stadio avanzato della malattia (Coorte 2).
9. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni.
10. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta assumendo una terapia steroidea sistemica o altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale.
11. È stato sottoposto a una terapia locoregionale al fegato, o a interventi chirurgici importanti al fegato o ad altro sito entro 6 settimane per la Coorte 1 e entro 4 settimane per la Coorte 2, precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
12. Presenta una diagnosi di neoplasia maligna aggiuntiva nei 5 anni per la Coorte 1 e nei 3 anni per la Coorte 2, precedenti la prima dose del trattamento della sperimentazione, con alcune eccezioni.
13. Il sistema nervoso centrale (SNC) presenta metastasi e/o meningite carcinomatosa rilevabili radiograficamente, rilevabile radiograficamente.
14. Presenta un’anamnesi nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
15. Presenta un’infezione attiva che richiede una terapia per via sistemica.
16. Presenta una grave ipersensibilità nota (>= Grado 3) al Pembrolizumab, alle sue sostanze attive e/o ai suoi eccipienti.
17. Presenta una anamnesi o un’evidenza in corso di qualsiasi condizione, terapia, o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello studio, o la partecipazione del soggetto non è nel migliore interesse secondo l’opinione dello sperimentatore, inclusa la dialisi.
18. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti.
19. È in gravidanza o allatta al seno.
20. Ha ricevuto una precedente immunoterapia oppure se il soggetto ha partecipato in precedenza a sperimentazioni cliniche su pembrolizumab condotte da Merck.
21. Presenta anamnesi nota da HIV.
22. È affetto/a da epatite B attiva non trattata
23. Presenta una doppia infezione da HBV/HCV o altre combinazioni epatiche all’inizio dello studio (solo Coorte 1); presenta una doppia infezione attiva da HBV (HBsAg (+) e/o DNA di HBV rilevabile) e da HCV (RNA di HCV rilevabile) all’inizio dello studio (solo Coorte 2).
24. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni che precedono l’inizio programmato della terapia dello studio. I vaccini da virus inattivati utilizzati per l’influenza stagionale somministrati mediante iniezione sono consentiti. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) will be used as the primary endpoint per RECIST 1.1 criteria as assessed by the central imaging vendor. |
| - Tasso di risposta complessiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1, come da valutazione da parte del centro radiologico centralizzato incaricato. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For Cohort 1 only, an early interim analysis of the safety and efficacy data will be performed for the first 20 patients enrolled; a final analysis will be done at end of study. |
| Solo per la Corte 1, una prima analisi ad interim dei dati di sicurezza ed efficacia sarà effettuata per i primi 20 pazienti arruolati; un’analisi finale sarà effettuata alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy objectives of this study are to evaluate DOR, and determine the safety and tolerability of pembrolizumab in subjects with HCC. DCR, TTP, and PFS per RECIST 1.1 will also be assessed by the
central imaging vendor; and OS will also be examined. |
| Gli obiettivi di efficacia secondari di questo studio sono valutare la DOR e determinare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in soggetti affetti da HCC. Il DCR, il TTP e la PFS, in base ai criteri RECIST 1.1, saranno inoltre valutati dal centro radiologico centralizzato incaricato; anche l’OS sarà valutata. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| These end points will be evaluated at end of study. |
| Questi endpoints saranno valutati alla fine dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in aperto, monoterapia |
| Open, monotherapy |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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