E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatocellular Carcinoma |
Carcinoma Epatocellulare |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hepatocellular Carcinoma |
Carcinoma Epatocellulare |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019828 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Objective: To compare progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 assessed by a blinded central imaging vendor. 2. Objective: To compare OS between pembrolizumab plus BSC versus placebo plus BSC.
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1. Obiettivo: Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione in cieco del Centro Radiologico Centralizzato 2. Obiettivo: confrontare la sopravvivenza globale (OS) di pembrolizumab più BSC rispetto a placebo più BSC
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Objective: To compare objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 assessed by a blinded central imaging vendor. 2. Objective: To evaluate the duration of response (DOR), disease control rate (DCR) and time to progression (TTP), per RECIST 1.1 assessed by a blinded central imaging vendor. 3. Objective: Evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab.
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1. Obiettivo: Confrontare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione in cieco del Centro Radiologico Centralizzato 2. Obiettivo: Valutare la durata della risposta (Duration of Response, DOR), il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) e il tempo alla progressione (Time to Progression, TTP) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione in cieco del Centro Radiologico Centralizzato 3. Obiettivo: Valutare il profilo di sicurezza e di tollerabilità di pembrolizumab
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on leftover DNA, blood, and tumor tissue specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti da sangue e da tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research (FBR). However, the subject may participate in the main trial without participating in FBR. 2. Be 18 years of age on day of signing informed consent. 3. Have a HCC diagnosis confirmed by radiology, histology, or cytology (fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes are not eligible). Radiologic confirmation diagnosis is provided by the study site. Definition of radiological confirmation: Clinical findings consistent with the diagnosis of liver cirrhosis and a liver mass measuring at least 2 cm with characteristic vascularization (intense enhancement seen in the hepatic arterial-dominant phase and contrast washout in the late portal venous phase) seen in either triphasic computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI). 4. Have Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stage C disease, or BCLC Stage B disease not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy, and not amenable to a curative treatment approach (see Section 12.8). 5. Have a Child-Pugh class A liver score within 7 days of first dose of study drug. 6. Have a predicted life expectancy of >3 months. 7. Have at least one measurable lesion based on RECIST 1.1 as confirmed by the blinded central imaging vendor. 8. Have a performance status of 0 or 1 using the ECOG Performance Scale within 7 days of first dose of study drug. 9. Have documented objective radiographic progression during or after treatment with sorafenib or intolerance to sorafenib. Sorafenib intolerance definition: Any Grade =2 drug-related AE which, 1) despite supportive therapy, recurred after sorafenib treatment interruption of at least 7 days and dose reduction resulting in the subject requesting, or the physician recommending discontinuation due to toxicity; OR 2) required discontinuation of sorafenib due to toxicity, recommended by the physician with no rechallenge. 10. Subjects with chronic infection by HCV who are treated (successfully or treatment failure) or untreated are allowed on study. In addition, subjects with successful HCV treatment are allowed as long as there are =4 weeks between achieving sustained viral response (SVR12) and start of study drug. Successful HCV treatment definition: SVR12. 11. Has been treated with anti-Hepatitis B therapy. Controlled (treated) hepatitis B subjects will be allowed if they meet the following criteria: Antiviral therapy for HBV must be given for at least 12 weeks and HBV viral load must be less than 100 IU/mL prior to first dose of study drug. Subjects on active HBV therapy with viral loads under 100 IU/ml should stay on the same therapy throughout study treatment. Subjects who are anti-HBc (+), negative for HBsAg, and negative or positive for anti- HBs, and who have an HBV viral load under 100 IU/mL do not require HBV anti-viral prophylaxis. 12. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication (Cycle 1, Day 1). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. 13. Female subjects of childbearing potential (Section 5.7.2) must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.7.2 – Contraception for the course of the study, starting with the first dose of study medication through at least 120 days or longer based on local regulation after the last dose of study medication. 14. Male subject of childbearing potential (Section 5.7.2) must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.7.2 - Contraception, starting with the first dose of study medication (Cycle 1, Day 1) through 120 days after the last dose of study medication. 15. Demonstrate adequate organ function. |
1.Essere disposto a partecipare al trial e in grado di fornire Consenso Informato scritto. Il sogg può anche fornire il consenso per l’FBR. Tuttavia, il sogg può partecipare allo stu principale senza partecipare all’FBR 2.Avere >18aa il giorno della firma del CI 3.Avere diagnosi di HCC confermata per via radiologica, istologica o citologica (i sottotipi fibrolamellare e epatocellulare misto/colangiocarcinoma non sono elegibili). La conferma radiologica della diagnosi è fornita dal centro. Definizione di conferma radiologica: rilievo clinico consistente con le diagnosi di cirrosi epatica e con una massa epatica di almeno 2cm di dimensioni con vascolarizzaz caratteristica (intenso accrescimento nella fase arteriosa epatica dominante e washout del mezzo di contrasto nella tardiva fase venosa portale) rilevata o CT o MRI 4.Avere malattia di stadio C secondo BCLC, o stadio B non sensibile o refrattaria alla terap locoregionale e non sensibile a un approccio terap curativo (sez.12.8) 5.Avere score epatico di classe A secondo Child-Pugh entro 7gg dalla somministraz della 1a dose del farmaco in stu 6. Avere aspettativa di vita >3 mesi 7.Avere almeno 1 lesione misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 confermati da lab centralizzato in cieco 8.Avere performance status pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG entro 7gg dalla somministraz della 1a dose del farmaco in stu 9.Avere progressione radiologica oggettiva documentata durante o dopo trattam con sorafenib o intolleranza a sorafenib. Definizione di intolleranza a sorafenib: qualunque evento avverso di grado =2 correlato al farmaco che, 1) indipendentemente dalla terap di supporto, si è ripresentato dopo interruzione del trattam con sorafenib di almeno 7gg e riduzione del dosaggio risultante da una richiesta del sogg o raccomandazione del medico di interrompere il trattam a causa della tossicità; o 2) richiede interruzione di sorafenib a causa della tossicità, raccomandata dal medico senza nessuna risomministrazione 10.I sogg con infezione cronica da HCV trattati (con successo o con fallimento di trattam) o non trattati sono ammessi allo stu. In aggiunta, i sogg sottoposti a un trattam di HCV con esito + sono ammessi allo stu a condizione che siano trascorse 4sett o più tra il raggiungimento della risposta virale sostenuta (SVR12) e l'inizio del trattam con il farmaco dello stu. Definizione di trattam con esito +: SVR12 11.È stato trattato con terap anti-epatite B. I sogg con epatite B controllata (trattati) sono ammessi a partecipare allo stu se rispettano i seguenti criteri: la terap antivirale per HBV deve essere stata somministrata per almeno 12sett e la carica virale HBV deve essere meno di 100 IU/ml prima della somministraz della 1a dose del farmaco in stu. Sogg in terap attiva per HBV con carica virale <100 IU/ml dovrebbero restare nello stesso regime terap per tutta la durata del trattam in stu. Sogg anti-HBc (+), negativi per HBsAg, e negativi o positivi per anti-HBs e che hanno carica virale inferiore a 100 IU/ml non richiedono profilassi antivirale per HBV 12.I sogg di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 72h prima di ricevere la 1a dose del trattam in stu (ciclo 1, giorno 1). Se il test sulle urine è + o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero 13.I sogg di sesso femminile potenzialmente fertili devono acconsentire ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come da sezione 5.7.2 – La contraccez in corso di stu ha inizio con la 1a dose della terap in stu fino a 120gg o più, in base alle normative locali, dopo l’ultima dose di terap in stu 14.I sogg di sesso maschile potenzialmente fertili devono acconsentire ad utilizzare un adeguato metodo contraccettivo come da sezione 5.7.2 – La contraccez ha inizio con la 1a dose della terap in stu (ciclo 1, giorno 1) fino a 120gg dopo l’ultima dose di terap in stu 15.Dimostrare adeguata funzione d’organo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating, or has participated, in a study of an investigational agent and received study therapy, herbal/complementary oral or IV medicine, or used an investigation device within 4 weeks of the first dose of treatment. Subjects must also have recovered from associated therapy (i.e., to Grade =1 or baseline) and from AEs due to any prior therapy. 2. Has received sorafenib within 14 days of first dose of study medication. 3. Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months. All subjects will be screened for esophageal varices, unless such screening has been performed in the past 12 months before first dose of treatment. If varices are present, they should be treated according to institutional standards before starting study treatment. 4. Has clinically apparent ascites on physical examination. 5. Portal vein invasion at the main portal (Vp4), inferior vena cava, or cardiac involvement of HCC based on imaging. 6. Has had clinically diagnosed hepatic encephalopathy in the last 6 months. Subjects on rifaximin or lactulose to control their hepatic encephalopathy are not allowed. 7. Had a solid organ or hematologic transplant. 8. Had prior systemic therapy for HCC in the advanced (incurable) setting other than sorafenib, prior to start study drug. 9. Has a known severe hypersensitivity (= Grade 3) to pembrolizumab, its active substance and/or any of its excipients. (Refer to the respective Investigator's Brochure for a list of excipients.) 10. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment. 11. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor 12. Has received locoregional therapy to liver ranscatheter chemoembolization [TACE], transcatheter embolization [TAE], hepatic arterial infusion [HAI], radiation, radioembolization, or ablation) within 4 weeks prior to the first dose of study drug. Subject is not eligible if aforementioned treatments were administered between last dose of sorafenib and first dose of study medication. 13. Has had major surgery to liver or other site within 4 weeks prior to the first dose of study drug. 14. Has had a minor surgery (i.e., simple excision, tooth extraction) =7days prior to the first dose of study treatment (Cycle 1, Day 1). 15. Has not recovered adequately (i.e., Grade =1 or baseline) from the toxicity and/or complications from any intervention prior to starting therapy. 16. Has a diagnosed additional malignancy within 3 years prior to first dose of study with the exception of curatively treated basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin and/or curatively resected in situ cancers. 17. Has a known history of, or any evidence of, central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis as assessed by local site investigator. 18. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis. 19. Has an active infection requiring systemic therapy.
Please refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1. Il sogg. sta partecipando e riceve una terapia di studio oppure ha partecipato a uno studio condotto su un ag. sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o un farmaco fitoterapico/complementare orale o EV o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 sett. prima della prima dose del trattam. I sogg. devono anche aver recuperato da terapie associate (cioè grado = 1 o basale) e da EA dovuti ad ogni terapia precedente. 2. Aver ricevuto sorafenib entro 14 gg dalla prima dose del trattam. in studio. 3. Aver avuto un sanguinamento varicoso esofageo o gastrico negli ultimi 6 mesi. Tutti i sogg. saranno sottoposti a screening per varici esofagee, a meno che esso non sia stato già effettuato negli ultimi 12 mesi precedenti la prima dose di trattam. Se sono presenti varici, dovranno essere trattate in accordo agli standard istituzionali prima di iniziare il trattam. in studio. 4. Avere asciti clinicamente evidenti all’esame obiettivo. 5. Invasione della vena porta alla portale principale (Vp4), vena cava inferiore, o coinvolgimento cardiaco di HCC sulla base dell’imaging. 6. Diagnosi clinica di encefalopatia epatica negli ultimi 6 mesi. Sogg. trattati con rifaximina o lattulosio per controllare l’encefalopatia epatica non possono partecipare. 7. Aver subito un trapianto ematologico o di organo solido. 8. Essere stati sottoposti a precedente terapia sistemica per HCC in regime avanzato (incurabile), diversa da quella con sorafenib, prima di iniziare il trattam. in studio. 9. Avere una ipersensibilità severa nota (= grado 3) a pembrolizumab, al suo principio attivo e /o ad uno dei suoi eccipienti. 10. Avere una malattia attiva autoimmune che ha richiesto un trattam. sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l’uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi, o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza adrenergica o ipofisiaria, ecc.) non è considerata una forma di trattam. sistemico. 11. Avere una diagnosi di immunodeficienza o stare ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualunque altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 gg precedenti la prima dose del trattam. in studio. L’uso delle dosi fisiologiche di corticosteroidi possono essere approvate dopo consulto con lo Sponsor. 12. Avere ricevuto terapia locoregionale per TACE, TAE, HAI, radiazione, radioembolizzazione o ablazione entro le 4 sett. precedenti la prima dose del farmaco in studio. Il sogg. non è elegibile se i sopracitati trattam. sono stati somministrati tra l’ultima dose di sorafenib e la prima dose del trattam. di studio. 13. Aver subito un intervento di chirurgia maggiore al fegato o altri siti entro le 4 sett. precedenti la prima dose del farmaco in studio. 14. Aver subito un intervento di chirurgia minore (cioè semplice escissione, estrazione dentale) = 7 gg prima della somministrazione della prima dose del trattam. in studio (ciclo 1, giorno 1). 15. Non aver adeguatamente recuperato (cioè grado = 1 o basale) dalla tossicità e /o da complicazioni per qualunque intervento precedente l’inizio della terapia. 16. Avere una diagnosi di ulteriore tumore entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio con l’eccezione di carcinoma basale della pelle trattato con terapia curativa, carcinoma della pelle a cellule squamose e/o tumori in situ curati tramite resezione. 17. Avere storia nota o un’evidenza di metastasi al sistema nervoso centrale e/o meningiti carcinomatose valutate dallo sperimentatore del centro. 18. Avere storia di polmonite (non infettiva) che richiede trattam. con steroidi o polmonite corrente. 19. Avere un’infez. attiva che richiede terapia sistemica.
Si prega di fare riferimento al protocollo per i criteri di esclusione rimanenti |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS per RECIST 1.1 criteria as assessed by the blinded central imaging vendor and OS will be used as the primary endpoints. |
PFS in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione Centro Radiologico Centralizzato in cieco e OS saranno usate come endpoint primari. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two Interim analysis to be performed: IA1: expected approximately at month 22 at which time 183 OS events are expected to have been accumulated; IA2: when approximately 232 OS events have been observed (expected at month 28 after study start). Final efficacy analysis for OS (assuming not declared futile at the interim analysis); to be performed when at least 273 OS events have been observed, estimated to be 35 months after study start. Results will be reviewed by an external data monitoring committee. |
Saranno effettuate 2 analisi ad interim: IA1: prevista approssimativamente al 22esimo mese, quando si prevede che vengano raggiunti 183 eventi di OS; IA2: quando si saranno osservati approssimativamente 232 eventi di OS (prevista 28 mesi dopo l’avvio dello studio). Analisi di efficacia finale per OS (supponendo che non sia dichiarata inutile all'analisi ad interim) da effettuarsi quando saranno stati osservati almeno 273 eventi di OS, che si stima avvenga 35 mesi dopo l’avvio dello studio. I risultati saranno riesaminati da un comitato per il monitoraggio dei dati esterno. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Compare ORR per RECIST 1.1 assessed by a blinded central imaging vendor. 2. Evaluate DOR, DCR and TTP per RECIST 1.1 assessed by a blinded central imaging vendor. |
1. Confrontare l’ORR in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione del Centro Radiologico Centralizzato (indipendente e) in cieco. 2. Valutare DOR, DCR e TTP in base ai criteri RECIST 1.1 esaminati secondo l’analisi del Centro Radiologico Centralizzato (indipendente e) in cieco. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. ORR data locked at the time of the IA1, when approximately 183 OS events are observed, will be analyzed at IA1 if Type I error is available for the ORR analysis at this time point according to the multiplicity strategy; otherwise, these data will be analyzed at IA2 or FA, whenever the Type I error is available 2. Analyses of the DCR, TTP, and DOR data will be performed at the time of the interim and final analysis of OS. |
1. I dati di ORR verranno bloccati al momento dell'IA1, ossia quando saranno osservati approssimativamente 183 eventi di OS. I dati saranno analizzati all’IA1 se l’errore di tipo I è disponibile per l’analisi di ORR a questo time-point in accordo alla strategia di molteplicità; altrimenti, questi dati saranno analizzati all’IA2 o alla FA, non appena l’errore di tipo I sarà disponibile. 2. L’analisi dei dati di DCR, TTP e DOR sarà condotta all’analisi ad interim e all’analisi finale di OS. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Chile |
Colombia |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Philippines |
Puerto Rico |
Russian Federation |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United States |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Norway |
Poland |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |