E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) |
GVH chronique |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) is a disease observed in transplant recipients. |
GVH chronique est une maladie observé chez les greffes d'organes |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066261 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of ENTO on the best overall response rate (BORR) as assessed by the NIH cGVHD Activity Assessment (NCAA) by 24 weeks in the setting of add-on to systemic corticosteroids as part of first-line therapy for cGVHD |
Évaluer l'effet de l'ENTO sur le meilleur taux de réponse globale (MTRG) selon les critères d'évaluation de l'activité de la GVH chronique définis par le NIH (critères NCAA) à 24 semaines, en tant que traitement de première ligne de la GVH chronique, adjuvant aux corticostéroïdes systémiques |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are:
- To evaluate the effect of ENTO on the skin domain of the Lee Symptom Scale (LSS) at 24 weeks
- To evaluate the effect of ENTO on the mouth domain of the LSS at 24 weeks
- To evaluate the effect of ENTO on the eyes domain of the LSS at 24 weeks
- To evaluate the effect of ENTO on the total score of the LSS at 24 weeks
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Objectifs secondaires clés :
- Évaluer l'effet de l'ENTO à l'aide du score pour le domaine cutané de l'échelle des symptômes de Lee (LSS) à 24 semaines (annexe 6 du protocole en anglais)
- Évaluer l'effet de l'ENTO à l'aide du score pour le domaine buccal de l'échelle LSS à 24 semaines
- Évaluer l'effet de l'ENTO à l'aide du score pour le domaine oculaire de l'échelle LSS à 24 semaines
- Évaluer l'effet de l'ENTO en utilisant le score total de l'échelle LSS à 24 semaines
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) The ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures
2) 18-75 years of age, inclusive at Screening
3) Newly diagnosed cGVHD defined by:
a) At least 100 days after receiving any allogeneic hematopoietic stem cell transplant
AND
b) Receiving new course of systemic corticosteroids (1.0 mg/kg/day or prednisone equivalent) as first-line therapy for cGVHD within 10 days of screening
AND
c) Moderate to severe cGVHD as assessed by NCDSC with at least three organ systems involved OR one organ system with a score of 2 OR lung organ score = 1
4) Subjects who have undergone transplantation for benign indications are eligible for the study. Complete remission is required for subjects who have undergone transplantations for hematologic malignancies.
5) Have either a normal ECG or one with abnormalities that are considered clinically insignificant by the investigator in consultation with the Sponsor
6) A negative serum pregnancy test is required for female subjects (unless permanently sterile or greater than two years post-menopausal)
7) A female subject is eligible to enter the study if it is confirmed that she is:
a) Not pregnant or nursing
b) Of non-childbearing potential (i.e., women who have had a hysterectomy, have had both ovaries removed or medically documented ovarian failure, or are postmenopausal women > 54 years of age with cessation (for more than or equal to 12 months) of previously occurring menses), or
c) Of childbearing potential and agrees to utilize a highly effective protocol-specified contraceptive method or be non-heterosexually active or practice sexual abstinence from Screening throughout the duration of study treatment and for 30 days following the last study drug dose
d) Female subjects who utilize a hormonal contraceptive as one of their birth control methods must have used the same method for at least three months prior to study dosing
8) Male subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to
use protocol specified method(s) of contraception. |
1) Capacité à comprendre et à signer un formulaire de consentement éclairé, qui doit être obtenu avant toute procédures liées à l'étude.
2) Avoir entre 18 et 75 ans au moment de la sélection
3) GVH chronique diagnostiquée récemment :
a) au moins 100 jours après l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ;
ET
b) ayant nécessité un nouveau traitement par corticostéroïdes systémiques (1,0 mg/kg/jour ou l'équivalent pour la prednisone) comme traitement de première ligne de la GVH chronique dans les 10 jours précédant la sélection ;
ET
c)évaluée comme étant modérée ou sévère tel que défini par les critères NCDSC, touchant au moins trois systèmes d'organes OU un seul système d'organes avec un score de 2 OU seulement les poumons avec un score de 1
4) Nécessité d'être en rémission totale pour les patients qui ont reçu une greffe pour traiter une affection hématologique maligne
5) Avoir un ECG normal ou un ECG présentant des anomalies qui sont considérées comme non significatives sur le plan clinique par l'investigateur en consultation avec le promoteur
6 ) Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les patientes de sexe féminin ( sauf si stérilisées ou ménopausées depuis plus de deux ans)
7) Un patient de sexe féminin est admissible à participer à l'étude si elle est confirmée qu'elle est :
a) Non enceinte ou qu'elle n'allaite pas
b ) n'est pas en âge de procréer (par exemple, les femmes qui ont subi une hystérectomie , ont eu deux ablation des ovaires ou insuffisance ovarienne médicalement documentés, ou bien les femmes ménopausées > 54 ansavec l'arrêt (pour plus de ou égal à 12 mois ) de menstrues survenus précédemment ) , ou
c ) en âge de procréer et accepte d'utiliser une méthode contraceptive telle que décrite dans le protocole spécifiée très efficace ou qui ont des relations hétérosexuelles ou pratiquer l'abstinence sexuelle pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 30 jours après la dernière prise du médicament à l'étude
d) les patients de sexe féminins qui utilisent un contraceptif hormonal comme l'une des méthodes de contraception doivent avoir utilisé la même méthode contraceptive depuis au moins trois mois avant la prise de la dose
8 ) les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer qui ont des relations hétérosexuelles doivent accepter l’utilisation d’une ou de plusieurs méthodes de contraception telles que mentionnées dans le protocole
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Uncontrolled infection within 4 weeks of Screening
2) History of the following therapies in the post-transplant period:
a) B cell depleting biologic agents
b) CD19 CAR-T cells based therapies
c) BTK/SYK/JAK/PI3K inhibitors
d) Phototherapy-unless administered for aGVHD
3) Treatment of cGVHD with anti-thymocyte globulins (ATG), or campath within 60 days of Screening visit unless used for treatment of acute GVHD
4) Severe organ dysfunction manifest during Screening period:
a) Requiring supplemental oxygen at more than 2L/min
b) Uncontrolled arrhythmia or heart failure
c) Creatinine clearance (Cockroft-Gault) < 30 mL/min
5) Known hypersensitivity to the Investigational Medicinal Product (IMP), the metabolites, or formulation excipient.
6) Laboratory abnormalities including:
a) Human immunodeficiency virus (HIV) antibody, hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody positive (Subjects with positive HCV antibody and without detectable HCV RNA are permitted to enrol)
b) Aspartate aminotrasferase (AST)/Alanine aminotransferase (ALT) ≥ 2 X upper limit of normal (ULN) unless deemed to be secondary to Liver GVHD
c) Total bilirubin ≥ 2 X ULN unless deemed to be secondary to Liver GVHD
7) Positive serum pregnancy test (for female subjects)
8) Any other clinical condition or prior therapy that, in the opinion of the investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with dosing requirements
9) Participation in any other clinical trial without prior approval from the sponsor is prohibited while participating in this trial
10) Current alcohol or substance abuse judged by the investigator to potentially interfere with subject compliance or subject safety
11) Subjects receiving ongoing therapy with any of the medications from the following drug class: mTOR inhibitor, any cell depleting antibody, phototherapy, BTK agents, JAK inhibitors, strong and moderate CYP3A/2C9 inducers, strong CYP2C9 inhibitors, herbal/natural supplements |
1) Infection non contrôlée dans les 4 semaines précédant la sélection
2) Prise des traitements suivants au cours de la période post-greffe :
a) Agents biologiques causant la déplétion en lymphocytes B
b) Traitements basés sur les cellules CD19 CAR-T
c) Inhibiteurs de BTK, SYK, JAK ou PI3K
d) Photothérapie (sauf pour traiter une GVH aiguë)
3) Traitement de la GVH chronique à base de globulines anti-thymocyte (ATG) ou de Campath pris au cours des 60 jours précédant la visite de sélection (sauf pour traiter une GVH aiguë)
4) Dysfonction sévère d'un organe qui se manifeste pendant la période de sélection :
a) Oxygénothérapie nécessaire à plus de 2 l/min
b) Arythmie ou insuffisance cardiaque non contrôlée
c) Clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la méthode Cockroft-Gault) < 30 mL/min
5) Hypersensibilité connue à l'un des composants du medicament, les métabolites, la formulation de l’excipient.
6) Les anomalies dans les résultats au niveau des analyses du laboratoire, y compris:
a) virus de l'immunodéficience humaine (VIH) anticorps, l'antigène de surface de l'hépatite B ou le VIH anticorps de l'hépatite C (sujets positifs avec anticorps anti-VHC positif et sans ARN du VHC détectable sont autorisés à participer)
b) de l'aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) à moins que cela soit dû à la GVH secondaire du foie
c) bilirubine totale ≥ 2 x LSN à moins d'une GVH secondaire du foie
7) test de grossesse sérique positif (pour les sujets de sexe féminin)
8) Toute autre condition clinique ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, ne soit pas apte à participer àl'étude ou incapable de se conformer aux exigences de la posologie
9) La participation à tout autre essai clinique sans l'approbation préalable du promoteur est interdite tout en participant à cet essai
10) antécédents d’abus de médicaments et d’alcoolisme qui, selon l’investigateur, peut empêcher le respect des activités de l’étude
11) sujets recevant un traitement en cours avec l'un des médicaments de la classe des médicaments suivants: inhibiteur de mTOR, une cellule dépletant l’anticorps, la photothérapie, les agents BTK, les inhibiteurs de JAK, puissants et modérés CYP3A / 2C9 inducteurs, inhibiteurs du CYP2C9 forts, les suppléments à base de plantes / produits naturels |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is BORR as assessed by the NCAA by 24 weeks in the setting of add-on to systemic corticosteroids as part of first-line therapy for cGVHD |
Le critère d'évaluation principal est le MTRG à 24 semaines, évalué selon les critères NCAA, lorsque l'ENTO est administré en tant que traitement de première ligne de la GVH chronique, en tant qu’adjuvant aux corticostéroïdes systémiques |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
- Change from Baseline in the skin domain of the LSS at 24 weeks
- Change from Baseline in the mouth domain of the LSS at 24 weeks
- Change from Baseline in the eyes domain of the LSS at 24 weeks
- Change from Baseline in the total score of the LSS at 24 weeks
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Les critères d'évaluation secondaires clés sont les suivants :
• Changement à 24 semaines par comparaison à la visite de référence du score pour le domaine cutané de l'échelle LSS
- Changement à 24 semaines par comparaison à la visite de référence du score pour le domaine buccal de l'échelle LSS
- Changement à 24 semaines par comparaison à la visite de référence du score pour le domaine occulaire de l'échelle LSS
- Changement à 24 semaines par comparaison à la visite de référence du score total de l'échelle LSS
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
France |
Germany |
Korea, Republic of |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière Visite du Dernier Patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |