E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Episodic Migraine |
Migraña episódica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Episodic Migraine |
Migraña episódica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027602 |
E.1.2 | Term | Migraine headache |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
-To demonstrate the efficacy 2 dose regimens of TEV-48125, as assessed by the decrease in the monthly average number of migraine days during 12-week period after the 1st dose of study drug relative to the baseline period -To evaluate the safety and tolerability of 2 dose regimens TEV-48125 in the preventive treatment of EM |
-Demostrar la eficacia de 2 pautas posológicas de TEV-48125, evaluada mediante la reducción del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas después de la 1a dosis del fármaco del estudio en relación con el periodo inicial -Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 2 pautas posológicas de TEV-48125 en el tratamiento preventivo de la ME |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Evaluate proportion of patients reaching at least 50% reduction in monthly average number of migraine days during the 12-wk period after 1st dose relative to baseline -Reduction in monthly average number of days of use of any acute headache medications during 12-wk period after 1st dose relative to baseline -Reduction of number of migraine days during 4-wk period after 1st dose of study drug relative to baseline -Reduction in monthly average number of migraine days during 12-wk period after 1st dose relative to baseline in patients not receiving concomitant migraine preventive medications at baseline -Reduction of migraine related disability measured by Migraine Disability Assessment (MIDAS) questionnaire, at 4 wks after last (3rd) dose relative to baseline -To evaluate the immunogenicity of TEV-48125 and the impact of antidrug antibodies (ADAs) on efficacy and safety during 12 weeks of treatment with TEV-48125 |
-Evaluar el porcentaje de pacientes con una reducción de al menos el 50 % del número medio de días al mes con migraña con TEV-48125 tras las 12 semanas siguientes a la 1a dosis respecto al inicio -Reducción del número medio de días al mes en los que se usó alguna medicación para la cefalea aguda durante el periodo de 12 semanas tras la 1a dosis respecto al inicio -Reducción del número de días con migraña durante 4 semanas tras la 1a dosis respecto al inicio -Reducción del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas tras la 1a dosis respecto al inicio, en pacientes sin medicación preventiva concomitante para la migraña en el momento inicial -Reducción de la discapacidad relacionada con la migraña medida con el cuestionario MIDAS, 4 semanas tras la última (3a) dosis respecto al inicio -Evaluar la inmunogenia de TEV-48125 y el efecto de los anticuerpos antifármaco (AAF) sobre la eficacia y seguridad durante 12 semanas de tratamiento con TEV-48125 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Males or females aged 18 to 70 years, inclusive, with migraine onset at </=50 years of age b. Patient signs and dates the informed consent document c. Patient has history of migraine (according to ICHD-3 criteria [IHS 2013]) or clinical judgement suggests a migraine diagnosis (not better accounted for by another ICHD-3 diagnosis) for >/=12 months prior to screening. d. Patient fulfills the following criteria for EM in prospectively collected baseline information during the 28-day run-in period: - headache occurring on >/=6 and </=14 days - on >/=4 days, fulfilling any of the following: ○ ICHD-3 diagnostic criteria C and D for 1.1 Migraine without aura ○ ICHD-3 criteria B and C for 1.2 Migraine with aura o Probable migraine (a migraine subtype where only 1 migraine criterion is missing) ○ The patient used a triptan or ergot derivative to treat an established headache e. Not using preventive medications, or using no more than 1 preventive medication (eg, topiramate) for migraine or other medical conditions (eg, propranolol used for hypertension) if the dose and regimen have been stable for at least 2 months prior to beginning the 28-day run-in period. f. Body mass index of 17.5 to 37.5 kg/m2 and a total body weight between 45 and 120 kg, inclusive g. All patients must be of nonchildbearing potential, defined as: - women surgically sterile by documented complete hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bitubal ligations or confirmed to be postmenopausal (at least 1 year since last menses and follicle stimulating hormone above 35 U/L) - men surgically sterile by documented vasectomy or if of childbearing potential, patients must meet any of the following criteria: - Patients must simultaneously use 2 forms of highly effective contraception method with their partners during the entire study period and for 7.5 months after the last dose of study drug. - Sexual abstinence is only considered a highly effective method if defined as refraining from heterosexual intercourse in the defined period. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a study, and withdrawal are not acceptable methods of contraception. h. Female patients of childbearing potential must have negative a serum beta-human chorionic gonadotropin (beta-HCG) pregnancy test at screening (confirmed by urine dipstick beta-HCG pregnancy test at baseline). i. The patient demonstrated compliance with the electronic headache diary during the run-in period by entry of headache data on a minimum of 24 out of 28 days (aprox. 85% diary compliance). j. The patient is in good health as determined by a medical and psychiatric history, medical examination, 12 lead electrocardiogram (ECG), serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis. k. The patient must be willing and able to comply with study restrictions, to remain at the clinic for the required duration during the study period, and to return to the clinic for the follow up evaluation, as specified in this protocol. |
a. Pacientes de ambos sexos de entre 18 y 70 años de edad, ambos inclusive, con aparición de la migraña </=50 años. b. Que el paciente firme y feche el documento de consentimiento informado. c. Paciente con antecedentes de migraña (según los criterios de la ICHD-3 [IHS 2013]) o con criterio clínico que indica diagnóstico de migraña (no explicado mejor por otro diagnóstico de la ICHD-3) durante >/=12 meses antes de la selección. d. Paciente que cumple los siguientes criterios de ME con información inicial recopilada de forma prospectiva durante el periodo de preinclusión de 28 días: -cefalea que se produce >/=6 y </=14 días -se produce >/=4 días, cumpliendo alguno de los siguientes: o criterios diagnósticos de la ICHD-3 C y D para la 1.1 Migraña sin aura o criterios diagnósticos de la ICHD-3 B y C para la 1.2 Migraña con aura o Migraña probable (un subtipo de migraña en el que solo falta un criterio de migraña) o El paciente utilizaba un triptán o un derivado ergotamínico para tratar una cefalea establecida e. No utilización de medicación preventiva o utilización de un máximo de 1 medicamento preventivo (p.ej. topiramato) para la migraña o para otras afecciones médicas (p. ej., uso de propranolol para la hipertensión) si la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 meses antes del comienzo del periodo de preinclusión de 28 días. f. Índice de masa corporal de 17,5 a 37,5 kg/m2 y un peso corporal total de entre 45 y 120 kg, ambos inclusive. g. Es preciso que ningún paciente pueda considerarse fértil, lo que se define como: - mujeres con esterilización quirúrgica mediante histerectomía completa, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral documentadas, o con menopausia confirmada (al menos 1 año desde la última menstruación y concentración de hormona foliculoestimulante por encima de 35 U/l) - varones con esterilización quirúrgica mediante vasectomía documentada o si están en edad fértil, los pacientes deben cumplir alguno de los siguientes criterios: - Los pacientes deben utilizar simultáneamente 2 formas de métodos anticonceptivos de alta eficacia con sus parejas durante todo el periodo del estudio y durante 7 meses y medio después de la última dosis del fármaco del estudio. - La abstinencia sexual se considera un método de alta eficacia solamente si se define como la ausencia de relaciones sexuales heterosexuales en el periodo definido. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe ser evaluada en cuanto a la duración del estudio clínico y al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de ovulación, ogino, sintotérmico, temperatura basal), la declaración de abstinencia para toda la duración del estudio y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. h. Las pacientes en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo con hormona gonadotropina coriónica humana beta (beta-HCG) en suero antes de la aleatorización (confirmada mediante prueba de embarazo de beta-HCG en orina en el momento inicial). i. El paciente demostró cumplimiento con el diario electrónico de cefaleas durante el periodo de preinclusión introduciendo datos sobre las cefaleas en un mínimo de 24 de los 28 días (cumplimiento del diario aprox. 85%). j. El paciente goza de buena salud según sus antecedentes médicos y psiquiátricos, la exploración física, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, la bioquímica sérica, la hematología, la coagulación y el análisis de orina. k. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las limitaciones del estudio, permanecer en la consulta el tiempo exigido durante el periodo del estudio y volver a la consulta para la evaluación del seguimiento, como se especifica en este protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Patient has received onabotulinumtoxinA (Botox, Allergan, Inc.) for migraine or for any medical or cosmetic reasons requiring injections in the head, face, or neck during the 4 months before screening. b. Patient is using medications containing opioids (including codeine) or barbiturates (including butalbital/aspirin/caffeine, butalbital/paracetamol/caffeine, or any other combination containing butalbital) on more than 4 days per month for the treatment of migraine or for any other reason. c. Patients who have previously failed (lack of efficacy) 2 or more of the clusters of the following medications for treatment of EM or chronic migraine after adequate therapeutic trial defined as use for at least 3 months at accepted migraine therapeutic doses: - cluster A: divalproex sodium and sodium valproate - cluster B: flunarizine and pizotifen - cluster C: amitriptyline, nortriptyline, venlafaxine, and duloxetine - cluster D: atenolol, nadolol, metoprolol, propranolol, and timolol d. Patient has used an intervention/device (eg, scheduled nerve blocks and transcranial magnetic stimulation) for migraine during the last 2 months prior to screening. e. Clinically significant hematological, cardiac, renal, endocrine, pulmonary, gastrointestinal, genitourinary, neurologic, hepatic, or ocular disease, at the discretion of the investigator f. Evidence or medical history of clinically significant psychiatric issues, including any suicide attempt in the past, or suicidal ideation with a specific plan in the past 2 years. g. History of clinically significant cardiovascular disease or vascular ischemia (such as myocardial, neurological [eg, cerebral ischemia], peripheral extremity ischemia, or other ischemic event) or thromboembolic events (arterial or venous thrombotic or embolic events), such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis, or pulmonary embolism h. Known infection or history of human immunodeficiency virus, tuberculosis, or chronic hepatitis B or C infection i. Past or current history of cancer in the past 5 years, except for appropriately treated nonmelanoma skin carcinoma j. Pregnant or nursing females k. History of hypersensitivity reactions to injected proteins, including monoclonal antibodies l. Participation in a clinical study of a new chemical entity or a prescription medicine within 2 months before study drug administration or 5 half-lives, whichever is longer m. Any prior exposure to a monoclonal antibody targeting the CGRP pathway (AMG 334, ALD304, LY2951742, or TEV-48125) n. Any finding in the baseline 12 lead ECG considered clinically significant in the judgment of the investigator o. Any finding that, in the judgment of the investigator, is a clinically significant abnormality, including serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis test values (abnormal tests may be repeated for confirmation) p. Hepatic enzymes (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and alkaline phosphatase) >1.5 × the upper limit of the normal range (ULN) after confirmation in a repeat test or suspected hepatocellular damage that fulfills criteria for Hy’s law at screening q. Serum creatinine >1.5 × the ULN, clinically significant proteinuria, or evidence of renal disease at screening r. History of alcohol or drug abuse during the past 2 years, or alcohol or drug dependence during the past 5 years s. The patient cannot participate or successfully complete the study, in the opinion of their healthcare provider or the investigator, for any of the following reasons: - mentally or legally incapacitated or unable to give consent for any reason - in custody due to an administrative or a legal decision, under guardianship, or institutionalized - unable to be contacted in case of emergency - has any other condition, which, in the opinion of the investigator, makes the patient inappropriate for inclusion in the study t. The patient is a study center or sponsor employee who is directly involved in the study or the relative of such an employee. |
a. El paciente ha recibido toxina botulínica A (Botox, Allergan, Inc.) para la migraña o por cualquier razón médica o estética que requiera inyecciones en cabeza, cara o cuello durante los 4 meses anteriores a la selección. b. El paciente está utilizando medicamentos que contienen opioides (incluida codeína) o barbitúricos (incluido butalbital/aspirina/cafeína, butalbital/paracetamol/cafeína o cualquier otra combinación que contenga butalbital) durante más de 4 días al mes para el tratamiento de la migraña o por cualquier otra razón. c. Pacientes en los que han fracasado anteriormente (ausencia de eficacia) 2 o más de los grupos de los siguientes medicamentos para el tratamiento de la ME o de la migraña crónica después de un ensayo terapéutico adecuado, definido como el uso durante al menos 3 meses en dosis terapéuticas aceptadas para la migraña: -grupo A: divalproato sódico y valproato sódico -grupo B: flunarizina y pizotifeno -grupo C: amitriptilina, nortriptilina, venlafaxina y duloxetina -grupo D: atenolol, nadolol, metoprolol, propranolol y timolol d. El paciente ha utilizado una intervención/dispositivo (p. ej., bloqueos nerviosos programados y estimulación magnética transcraneal) para la migraña durante los últimos 2 meses previos a la selección. e. Enfermedad hematológica, cardíaca, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, genitourinaria, neurológica, hepática u ocular clínicamente significativa, a criterio del investigador f. Indicios o historial médico de problemas psiquiátricos clínicamente significativos, como cualquier tentativa de suicidio en el pasado, o ideas de suicidio con un plan específico en los últimos 2 años. g. Antecedentes de enfermedad cardiovascular o isquemia vascular (ya sea miocárdica, neurológica [p. ej., isquemia cerebral], isquemia de las extremidades periféricas u otro episodio isquémico) o acontecimientos tromboembólicos (acontecimientos trombóticos o embólicos arteriales o venosos), como accidentes cerebrovasculares (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, clínicamente significativos. h. Infección conocida o antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, tuberculosis o hepatitis B o C i. Antecedentes antiguos o actuales de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma cutáneo distinto a melanoma tratado adecuadamente j. Mujeres embarazadas o que estén en periodo de lactancia k. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a proteínas inyectadas, incluidos anticuerpos monoclonales l. Participación en un estudio clínico de un nuevo producto químico o de un medicamento de venta con receta en los 2 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio o 5 semividas, lo que sea más largo m. Cualquier exposición previa a un anticuerpo monoclonal dirigido a la vía del CGRP (AMG 334, ALD304, LY2951742 o TEV-48125). n. Cualquier hallazgo en el ECG de 12 derivaciones basal considerado clínicamente significativo a criterio del investigador o. Cualquier hallazgo anómalo que, según el criterio del investigador, sea clínicamente significativo, incluidos valores de bioquímica sérica, hematología, pruebas de coagulación o análisis de orina (los resultados anómalos de las pruebas se pueden repetir para su confirmación) p. Enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina) >1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) tras su confirmación en un análisis repetido o sospecha de lesión hepatocelular que cumpla los criterios de la ley de Hy en la selección q. Creatinina sérica >1,5 x el LSN, proteinuria clínicamente significativa o indicios de enfermedad renal en la selección r. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o drogas durante los últimos 2 años, o alcoholismo o drogodependencia durante los últimos 5 años s. El paciente no puede participar o completar el estudio de forma satisfactoria, en opinión de su proveedor de asistencia sanitaria o del investigador, por alguna de las siguientes razones: - incapacidad metal o legal o incapaz de dar su consentimiento por cualquier razón - en custodia por una decisión administrativa o legal, en régimen de tutela o internado en una institución - imposibilidad de contactar con él en caso de emergencia - tiene otra enfermedad que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea adecuado para su inclusión en el estudio t. El paciente es un trabajador del centro del estudio o del promotor que está directamente implicado en el estudio o es un familiar de ese tipo de empleado |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of migraine days during the 12-week period after the 1st dose of study drug. |
El criterio de valoración principal es la variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the 12 week period after the 1st dose of study drug. |
Durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly average number of migraine days during the 12-week period after the 1st dose of study drug - mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of days of use of any acute headache medications during the 12-week period after the 1st dose of study drug - mean change from baseline (28-day run-in period) in the number of migraine days during the 4-week period after the 1st dose of the study drug - mean change from baseline (28-day run-in period) in the monthly average number of migraine days during the 12-week period after the 1st dose of study drug in patients not receiving concomitant migraine preventive medications - mean change from baseline (day 0) in disability score, as measured by the MIDAS questionnaire, at 4 weeks after administration of the last (3rd) dose of study drug |
- porcentaje de pacientes que alcanzan una reducción de por lo menos el 50 % del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio - variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes de utilización de cualquier medicación para la cefalea aguda durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio - variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días con migraña durante el periodo de 4 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio - variación media respecto al momento inicial (periodo de preinclusión de 28 días) del número medio de días del mes con migraña durante el periodo de 12 semanas después de la 1a dosis del fármaco del estudio en pacientes que no reciben medicación preventiva concomitante para la migraña - variación media respecto al momento inicial (día 0) de la puntuación de discapacidad, medida con el cuestionario MIDAS 4 semanas después de la administración de la última (3a) dosis del fármaco del estudio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the 12 week period after the 1st dose of study drug for secondary endpoints in bullets 1, 2 & 4 During the 4-week period after the 1st dose of study drug for secondary endpoint in bullet 3 4 weeks after administration of the last (3rd) dose of study drug for secondary endpoint in bullet 5 |
Durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio para los criterios de valoración secundarios de los puntos 1, 2 y 4 Durante el periodo de 12 semanas siguiente a la 1a dosis del fármaco del estudio para el criterio de valoración secundario del punto 3 4 semanas tras la administración de la última (3a) dosis del fármaco del estudio para el criterio de valoración secundario del punto 5 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Israel |
Japan |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date the last patient attends the EOT (early withdrawal) visit. |
El final del estudio se define como la fecha en la que el último paciente acude a una visita de FdT (retirada prematura) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |