Clinical Trial Results:
A PROSPECTIVE, OPEN-LABEL, MULTICENTRE PHASE-II TRIAL OF IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX PLUS OBINUTUZUMAB IN PHYSICALLY FIT (CIRS ≤ 6 & NORMAL CREATININE CLEARANCE) OR UNFIT (CIRS >6 & CREATININE CLEARANCE > 50 ML/MIN) PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL) WITH TP53 DELETION (17P-) AND/OR MUTATION
(CLL2-GIVE-TRIAL OF THE GCLLSG)
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Summary
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EudraCT number |
2015-004606-41 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
14 Jun 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Feb 2023
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First version publication date |
01 Feb 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLL2-GIVe
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02758665 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
BfArM: 4041383 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Universitätsklinikum Ulm
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Sponsor organisation address |
Albert-Einstein-Allee 23, Ulm, Germany, 89081
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Public contact |
Stephan Stilgenbauer, University Hospital Ulm, +49 731 500 45538, stephan.stilgenbauer@uniklinik-ulm.de
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Scientific contact |
Stephan Stilgenbauer, University Hospital Ulm, +49 731 500 45538, stephan.stilgenbauer@uniklinik-ulm.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Jun 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of the GIVe regimen in patients with TP53 deletion (17p-) and/or mutation and previously untreated CLL requiring treatment.
For this, the CR rate at cycle 15 (d1; final restaging) will be used as primary parameter for efficacy. The CR rate is defined as the proportion of patients having achieved a CR or a CR with incomplete recovery of the bone marrow (CRi) as best response (according to iwCLL criteria) until cycle 15 (d1; final restaging) from start of therapy.
Efficacy of the regimen will be further assessed by evaluation of the proportion of patients free of disease progression (PD-free rate) after 12 cycles of therapy, overall response rate (ORR), minimal residual disease (MRD) and overall survival as well as other time to event endpoints.
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Protection of trial subjects |
Safety measures to prevent or to manage known risks associated with CLL, such as infections or cytopenia or known adverse reactions related to any of the IMPs have been included in the protocol. In chapter 8 of the protocol there are sections how to prevent and manage infusion related reactions under obinutuzumab, how to assess and monitor the risk for tumor lysis syndrome. The protocol includes sections with prohibited medication, especially for ibrutinib and known interactions with CYP3A4 inhibitors or inducers. The protocol provides clear guidance for dose modifications and treatment discontinuation.
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Background therapy |
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) with TP53 deletion (17p-) and/or mutation has a poor prognosis. Different therapeutic strategies have been tested over the last decade such as fludarabine-based regimens, alemtuzumab, bendamustine alone or with rituximab, lenalidomide, or ofatumumab, but all without compelling evidence for success. For example, with the FCR regimen as the standard 1st line treatment for fit CLL patients, only 5% (1 of 22) of patients with 17p deletion had a complete response (CR) and 40% of patients were free of disease progression at 12 months in the CLL8 trial (Hallek et al., 2010, Stilgenbauer et al., 2014). New agents like Bruton’s Tyrosin Kinase (BTK) inhibitors such as ibrutinib have shown promising results in patients with relapsed or refractory CLL, however, outcome of CLL patients with 17p deletion is inferior to other subgroups (Byrd et al., 2015). The CLL11 trial revealed an impressive improvement in efficacy with GA-101 (obinutuzumab) as compared to rituximab when combined with chlorambucil (Goede et al., 2014). Moreover, the BCL2 antagonist venetoclax (previously GDC-0199/ABT-199), tested as a single agent in relapsed / refractory CLL patients, showed striking activity with tumor lysis syndrome as dose limiting toxicity (Seymour et al., 2013; Souers et al., 2015; Roberts et al., 2016; Stilgenbauer et al., 2016). Consequently, the current trial will test a combination regimen consisting of obinutuzumab, ibrutinib and venetoclax (the “GIVe” regimen) as first line treatment in CLL patients with TP53 deletion (17p-) and/or mutation with the aim to demonstrate efficacy in this population at highest unmet medical need. | ||
Evidence for comparator |
not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 41
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Worldwide total number of subjects |
41
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EEA total number of subjects |
41
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
26
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 41 patients with high-risk CLL were enrolled between September 2016 and August 2018 from sites in Germany. | ||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible patients were aged ≥18 years with previously untreated CLL and del(17p) and/or TP53 mutation requiring treatment, diagnosed according to the International Workshop on CLL (iwCLL) criteria. Diagnosis and need for treatment were determined by the treating clinician and confirmed during the central screening according to iwCLL criteria. | ||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
48 [1] | ||||||||||||||||
Number of subjects completed |
41 | ||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 1 | ||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
not meeting Inclusion criteria or having an exclus: 5 | ||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
unknown: 1 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: To verify the eligibility of patients, a central medical review of the screening data was performed and were reviewed by one of the GCLLSG study physicians together with the results of the baseline assessments in the central laboratories, including immunophenotyping and cytogenetics, for confirmation of the eligibility of the patient. 48 pats were screened and 41 enrolled. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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Arm title
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Obinutuzumab, Venetoclax and Ibrutinib | ||||||||||||||||
Arm description |
Patients received induction therapy with obinutuzumab (GA-101), ibrutinib, and venetoclax (GIVe) for cycles 1 through 6 and consolidation therapy with venetoclax and ibrutinib for cycles 7 through 12. Ibrutinib monotherapy was continued for cycles 13 through 36 in patients not reaching a complete response (CR) with serial undetectable minimal residual disease (uMRD) after consolidation. | ||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
PCI 32765
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib will be administered in the mornings (before breakfast) at a daily oral dose of 420 mg as continuous therapy starting on day 1 of the first cycle, before the application of obinutuzumab is started.
If MRD negativity is found in the analyses performed after cycle 9 and 12 and a complete response / complete response with incomplete recovery of the bone marrow according to iwCLL criteria could be confirmed, treatment with ibrutinib will be terminated at cycle 15 (study visit final restaging). Ibrutinib will be continued until cycle 36 if not both of the two consecutive tests (after cycle 9 and 12) show MRD negativity or CR/CRi cannot be confirmed. The result of MRD assessment at cycle 15 is not a determinant for therapeutic decisions
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Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
RO5072759
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Concentrate for solution for infusion
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Dosage and administration details |
Obinutuzumab (GA101) will be applied intravenously for the first six cycles (28 days) only. During the first cycle obinutuzumab is administered on days 1 (and 2), 8 and 15. During the following cycles, it is administered on day 1.
Obinutuzumab i.v.:
Cycles 1: Day 1: Obinutuzumab 100 mg
Day 1 (or 2): Obinutuzumab 900 mg
Day 8: Obinutuzumab 1000 mg
Day 15: Obinutuzumab 1000 mg
Cycles 2-6: Day 1: Obinutuzumab 1000 mg
The first infusion of obinutuzumab (GA101) may be administered at the full dose (1000 mg) on day 1 of the first cycle if the infusion of a test-dose of 100 mg is well tolerated by the patient. Alternatively, if the first 100 mg infusion on day 1 is not tolerated well, the remaining 900 mg of the first dose should be administered on day 2.
Due to the risk of adverse events, especially infusion related reactions (IRRs) and tumor lysis syndromes (TLS), the safety measures described under section 8.2.1. of the protocol must be followed.
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
1257044-40-8
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Other name |
ABT-199, GDC-0199
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Venetoclax will be applied orally for the first twelve cycles.
Cycle 1: Days 22-28: Venetoclax 20 mg (2 tabl. at 10 mg)
Cycle 2: Days 1-7: Venetoclax 50 mg (1 tabl. at 50 mg)
Days 8-14: Venetoclax 100 mg (1 tabl. at 100 mg)
Days: 15-21: Venetoclax 200 mg (2 tabl. at 100 mg)
Days: 22-28: Venetoclax 400 mg (4 tabl. at 100 mg)
Cycles 3-12: Days 1-28: Venetoclax 400 mg (4 tabl. at 100 mg)
Due to the risk of adverse events, especially tumor lysis syndromes (TLS), the dose of venetoclax will be increased slowly every week until the final dose of 400mg is reached (ramp up). In order to prevent a TLS or diagnose it early, the safety measures described under section 8.4.3. of the protocol must be followed. On days with administration of all three study drugs, oral intake of ibrutinib (before breakfast) will be followed by oral intake of venetoclax (during breakfast), at last intravenous administration of obinutuzumab will take place.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Obinutuzumab, Venetoclax and Ibrutinib
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Reporting group description |
Patients received induction therapy with obinutuzumab (GA-101), ibrutinib, and venetoclax (GIVe) for cycles 1 through 6 and consolidation therapy with venetoclax and ibrutinib for cycles 7 through 12. Ibrutinib monotherapy was continued for cycles 13 through 36 in patients not reaching a complete response (CR) with serial undetectable minimal residual disease (uMRD) after consolidation. | ||
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End point title |
Complete response rate at final restaging [1] | ||||||||
End point description |
The primary endpoint is the complete response (CR) rate at cycle 15 (d1; final restaging) from start of therapy. The CR rate is defined by the proportion of patients having achieved a complete response (CR) or a complete response with incomplete recovery of the bone marrow (CRi) as best response (according to the IWCLL guidelines (2008)) until and including the response assessment at cycle 15 (d1; final restaging).
The primary objective of the study is to compare the null hypothesis H0: “CR rate at cycle 15 with GIVe regimen = 25%”, whereby P0=25% denotes the benchmark for ineffectiveness, with the alternative H1: “CR rate at cycle 15 with GIVe regimen ≠ 25%”.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary endpoint was analyzed after all enrolled patients who did not discontinue prematurely have achieved the cycle 15 landmark.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The CR rate of the GIVe regimen was compared with the benchmark of P0=25% using a two-sided one-sample binomial test. Sixteen responders were needed to reject the null hypothesis. With 24 responders the efficacy of the GIVe-regimen can be concluded (Exact 95% Clopper-Pearson confidence-interval: 42.1%-73.7%; p-value < 0.001). |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
MRD in peripheral blood at cycle 15 | ||||||||||||||||
End point description |
The MRD negativity rate is defined by the proportion of patients having achieved a negative MRD level (<10E-4) based on the full analysis set. The rate of patients with a negative, intermediate (≥10E-4 and <10E-2) and positive (≥10E-2) MRD level will be defined as the proportion of patients with negative, intermediate, and positive MRD level based on the full analysis set. Missing and not evaluable samples will be reported separately.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples for evaluation of minimal residual disease (MRD) by flow cytometry from the peripheral blood (PB) were collected after cycle 15.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Progression-free survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) will be calculated until first documented disease progression (determined using standard iwCLL guidelines [2008]) or death, whichever occurs first. Patients are followed for progression-free survival at each study visit. Analyses of time-to-event endpoints will be performed using Kaplan-Meier methods. Kaplan-Meier estimates of median time and rates for 3, 6, 12, 15, 24 and 36 months after registration will be reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint will be collected from first study visit until last visit of each study subject.
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Attachments |
PFS_Figure |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Event-free survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival (EFS) will be calculated until first documented disease progression (determined using standard iwCLL guidelines [2008]), death, or initiation of subsequent anti-leukemic treatment, whichever occurs first. Analyses of time- to-event endpoints will be performed using Kaplan-Meier methods. Kaplan-Meier estimates of median time and rates for 3, 6, 12, 15, 24 and 36 months after registration will be reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint will be collected from first study visit until last visit of each study subject.
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Attachments |
EFS_figure |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) will be calculated until death of any cause. Analyses of time-to-event endpoints will be performed using Kaplan-Meier methods. Kaplan-Meier estimates of median time and rates for 3, 6, 12, 15, 24 and 36 months after registration will be reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint will be collected from first study visit until last visit of each study subject.
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Attachments |
OS_Figure |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
GIVe patients
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Dec 2016 |
Protocol Version: V1.2 (new versions of reference safety information: IB2: Venetoclax V5, Obinutuzumab V11, Ibrutinib (29.08.2016) |
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18 Jan 2018 |
Protocol Version: V1.3 (new version of reference safety information Ibs: Ibrutinib Ed8, Venetoclax V8.1, Obinutuzumab V12) |
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09 May 2019 |
Protocol Version: V1.4, new versions of reference safety information: IB Venetoclax Ed9, IB Ibrutinib Ed.11 |
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21 Jul 2020 |
Protocol Version: V1.5 (new versions of reference safety information; Ibs: Ibrutinib V13, Venetoclax V12, Obinutuzumab V 14 Add1) |
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30 Aug 2021 |
Protocol Version: V1.5 new version of reference safety information: IBs Ibrutinib V14; Obinutuzumab V15 |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35108374 |
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