| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer |
| Cancer de pulmón avanzado o metastásico no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| cancer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The coprimary objectives are to compare Progression Free Survival rate at 6 months after randomization and PFS rate at 1 year after randomization, as measured by investigator-assessed response using Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) 1.1 criteria, of nivolumab 240 mg every 2 weeks (Arm 1) and nivolumab 480 mg every 4 weeks (Arm 2) in subjects with advanced/metastatic (Stage IIIb/IV) NSCLC (non-Sq and Sq). |
| los objetivos coprimarios son comparar la tasa de SSP 6 meses después de la aleatorización y la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización, medidas según la respuesta evaluada por el investigador mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas (grupo 1) y 480 mg de nivolumab cada 4 semanas (grupo 2) en pacientes con CPNM (esc. y no esc.) avanzado o metastásico (estadio IIIb/IV). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare PFS rate in Arms 1 and 2 at 1 year after randomization by tumor histology and by response criteria before randomization
- To compare PFS rate at 2 years after randomization in Arms 1 and 2
- To compare the overall survival rate at 1 year after randomization and up to 5 years after randomization in Arms 1 and 2, in all treated subjects, by tumor histology, and by response criteria before randomization
- To assess safety and tolerability of nivolumab, as measured by the incidence and severity of AEs and specific laboratory abnormalities, in all treated subjects, in Arms 1 and 2, by tumor histology, and response criteria before randomization |
-Comparar la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización por histología tumoral y respuesta antes de la aleatorización en los grupos 1 y 2.
-Comparar la tasa de SSP 2 años después de la aleatorización en los grupos 1 y 2.
-Comparar la tasa de supervivencia general (SG) 1 año después de la aleatorización y hasta 5 años después de la aleatorización en los grupos 1 y 2, en todos los pacientes tratados, por histología tumoral y por criterios de respuesta antes de la aleatorización.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de nivolumab, medidas según la incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías en el análisis específicas, en todos los pacientes tratados, en los grupos 1 y 2, por histología tumoral y respuesta antes de la aleatorización. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
a) Subjects must have signed and dated an IRB/IEC-approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines. This must be obtained before the performance of any protocol-related procedures that are not part of normal
subject care.
b) Subjects must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule,laboratory tests, and other requirements of the study.
2. Target Population
a) Subjects with histologically or cytologically documented Sq- or non-SqNSCLC who present with Stage IIIB/Stage IV disease (according to version 7 of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology), or with recurrent or progressive disease following multimodal therapy (radiation therapy, surgical resection, or definitive chemoradiotherapy for locally advanced disease).
b) Subjects must have received and tolerated nivolumab 3 mg/kg or 240 mg every 2 weeks for approximately 4 months (16 weeks ± 2 weeks). Subjects may continue to receive pre-study nivolumab treatment during screening assessments as noted in Table 5.1-2 of the protocol.
c) Subjects must have at least 2 tumor assessments after the start of nivolumab and must demonstrate CR, PR, or SD to the pre-study nivolumab treatment on the latest scan within 28 days prior to randomization.
d) Subjects must have had measurable disease by CT or MRI per RECIST 1.1 criteria at the time of starting first dose of pre-study nivolumab treatment.
e) As of Amendment 01, this criterion is no longer applicable.
f) ECOG PS 0-2
g) Subjects with stable CNS metastases if CNS metastases are treated and subjects are neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 2 weeks prior to enrollment. In addition, subjects must be either off corticosteroids or on a stable or decreasing dose of < 10 mg daily prednisone (or equivalent).
h) All baseline laboratory requirements will be assessed and should be obtained within 14 days (unless otherwise specified in Table 5.1-1) of first dose of randomized nivolumab. Screening laboratory values must meet the following criteria:
i) WBCs >= 2000/uL
ii) Neutrophils >= 1500/uL
iii) Platelets >= 100 x 10³/uL
iv) Hemoglobin >= 9.0 g/dL
v) Serum creatinine of <=1.5 X ULN or creatinine clearance > 40 mL/minute (using cockcroft/Gault formula)
vi) AST <= 3X ULN
vii) ALT <= 3X ULN
viii) Total bilirubin <= 1.5X ULN (except subjects with Gilbert Syndrome who must have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
i) Palliative radiotherapy must be completed at least 2 weeks prior to enrollment.
j) Subject Re-enrollment: This study permits the re-enrollment of a subject that has discontinued the study as a pre-treatment failure (ie, subject has not been randomized/has not been treated). If re-enrolled, the subject must be re-consented.
3. Age and Reproductive Status
a) Males and Females, >=18 years of age.
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study drug.
c) Women must not be breastfeeding.
d) WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with nivolumab plus 5 half-lives of nivolumab (125 days) plus 30 days (duration of ovulatory cycle) for a total of 155 days or 23 weeks post-treatment completion.
e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with nivolumab plus 5 half-lives of nivolumab (125 days) plus 90 days (duration of sperm turnover) for a total of 31 weeks post-treatment completion. In addition, male subjects must be willing to refrain from sperm donation during this time.
f) Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements. WOCBP who are continuously not heterosexually active are also exempt from contraceptive requirements, and still must undergo pregnancy testing as described in this section.
Investigators shall counsel WOCBP, and male subjects who are sexually active with WOCBP, on the importance of pregnancy prevention and the implications of an unexpected pregnancy. |
1. Consentimiento informado por escrito
a) Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el CEIC de acuerdo con las directrices regulatorias e institucionales. Este debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte del cuidado habitual del paciente.
b) Los pacientes deben aceptar y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario del tratamiento, las pruebas analíticas y otros requisitos del estudio.
2. Población a la que va dirigido
a) Los pacientes con CPNM esc. o no esc. documentado histológica o citológicamente que presentan enfermedad en estadio IIIB o estadio IV (según la versión 7 del Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón) o enfermedad progresiva o recurrente posterior a un tratamiento multimodal (radioterapia, resección quirúrgica o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada).
b) Los pacientes deben haber recibido y tolerado 3 mg/kg o 240 mg de nivolumab cada 2 semanas durante aproximadamente 4 meses (16 semanas +- 2 semanas). Los pacientes pueden seguir recibiendo el tratamiento con nivolumab anterior al estudio durante las evaluaciones de selección como se indica en la Tabla 5.1-2.
c) Los pacientes deben contar con un mínimo de 2 evaluaciones del tumor tras el inicio de nivolumab y deben mostrar RC, RP o EE al tratamiento con nivolumab anterior al estudio en la última prueba radiológica en el plazo de 28 días antes de la aleatorización.
d) Los pacientes deben haber presentado enfermedad medible por TAC o RMN según los criterios RECIST 1.1 en el momento del inicio de la primera dosis del tratamiento con nivolumab anterior al estudio.
e) A partir de la enmienda 1, este criterio ya no es aplicable.
f) EG ECOG 0-2.
g) Los pacientes con metástasis del SNC estables, si las metástasis del SNC están siendo tratadas y los pacientes vuelven neurológicamente al inicio (excepto los signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante 2 semanas como mínimo antes de la inclusión. Además, los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con corticoesteroides o recibir una dosis estable o decreciente de <10 mg al día de prednisona (o equivalente).
h) Todos los requisitos analíticos iniciales se evaluarán y se obtendrán en el plazo de 14 días previos (a menos que se especifique lo contrario en la Tabla 5.1-1) a la primera dosis de nivolumab aleatorizado. Los valores analíticos para la selección deben cumplir con los siguientes criterios:
i) LEU >= 2000/ul
ii) Neutrófilos >=1500/ul
iii) Plaquetas >=100 x 103/ul
iv) Hemoglobina >=9,0 g/dl
v) Creatinina sérica <=1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >40 ml/minuto (según la fórmula de Cockcroft Gault)
vi) AST <=3 x LSN
vii) ALT <=3 x LSN
viii) Bilirrubina total <=1,5 x LSN (excepto pacientes con enfermedad de Gilbert que deben tener una bilirrubina total <3,0 mg/dl)
i) La radioterapia paliativa debe completarse como mínimo 2 semanas antes de la inclusión.
j) Nuevo periodo de inclusión de pacientes: este estudio permite que se vuelvan a incluir los pacientes que se han retirado del estudio debido a un fracaso previo al tratamiento (es decir, no se ha aleatorizado al paciente o no ha sido tratado). Si se vuelven a incluir, los pacientes deben volver a otorgar su consentimiento.
3. Edad y estado reproductivo
a) Pacientes de ambos sexos, >=18 años de edad.
b) Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/l o las unidades equivalentes de HCG) en las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
c) Las mujeres no deben estar en periodo de lactancia.
d) Las MEF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas de nivolumab (125 días) más 30 días (duración del ciclo de ovulación) durante un total de 155 días o 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
e) Los hombres sexualmente activos con MEF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas de nivolumab (125 días) más 90 días (duración de la espermatogenia) durante un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Además, los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante este tiempo.
f) Los varones azoospérmicos están exentos de cumplir los requisitos anticonceptivos. Las MEF que no sean heterosexualmente activas de forma continuada también están exentas de cumplir los requisitos anticonceptivos, pero aún se tienen que someter a las pruebas de embarazo tal como se describe en esta sección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Target Disease Exceptions
a) Subjects with carcinomatous meningitis.
b) Subjects with untreated, symptomatic central nervous system (CNS) metastases are excluded.
2. Medical History and Concurrent Diseases
Subjects with interstitial lung disease (eg, sarcoidosis) that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity. Subjects with chronic obstructive pulmonary disease whose disease is controlled at study entry are allowed.
b) Subjects with an active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with Type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
c) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of first randomized dose of study drug with the exception of the subjects allowed to enroll with treated or active CNS metastases requiring steroids. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
d) Subjects who received prior therapy with an anti-CTLA-4, anti-PD-L1, or anti-PD-L2, anti-CT137 (or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or checkpoint pathways, except pre-study nivolumab) or subject is expected to require any other form of systemic antineoplastic therapy while receiving nivolumab.
e) Any other serious or uncontrolled medical disorder, active infection, physical exam finding, laboratory finding, altered mental status, or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, would limit the subject?s ability to comply with the study requirements, substantially increase the risk to the subject, or impact the interpretability of study results.
f) Other active malignancy requiring concurrent intervention.
g) Subjects with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, colon, endometrial, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 2 years prior to study entry AND no additional therapy is required during the study period with the exception of anti-estrogen/androgen therapy or bisphosphonates.
h) All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than alopecia, fatigue, or peripheral neuropathy must have resolved to Grade 1 (NCI CTCAE version 4) or baseline before administration of study drug.
i) Subjects must have recovered from the effects of major surgery or significant traumatic injury at least 14 days before the first dose of study treatment.
j) As of Amendment 01, this criterion has been moved to 3b.
3. Physical and Laboratory Test Findings
a) Positive for Hepatitis B virus or Hepatitis C virus indicating acute or chronic infection.
b) Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites where mandated by local regulation
4. Allergies and Adverse Drug Reaction
a) History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies.
5. Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated. (Note: under certain specific circumstances a person who has been imprisoned may be included or permitted to continue as a subject. Strict conditions apply, and Bristol-Myers Squibb approval is required.)
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
Eligibility criteria for this study have been carefully considered to ensure the safety of the study subjects and that the results of the study can be used. It is imperative that subjects fully meet all eligibility criteria. |
Excepciones de la enfermedad diana
a) Pacientes con meningitis carcinomatosa.
b) Los pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas están excluidos.
2. Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., sarcoidosis) que sea sintomática o que pueda interferir en la detección o el tratamiento de una presunta toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco. Se permiten los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuya enfermedad esté controlada en el momento de inclusión en el estudio.
b) Pacientes con una enfermedad autoinmunitaria activa, supuesta o conocida. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo necesita hormonoterapia restitutiva, trastornos cutáneos (como el vitíligo, la psoriasis o la alopecia) que no requieran un tratamiento sistémico o las afecciones que no se prevé que reaparezcan sin un desencadenante externo.
c) Pacientes con una afección que requiera un tratamiento sistémico con corticoesteroides (>10 mg al día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunodepresores en un plazo de 14 días desde la primera dosis aleatorizada del fármaco del estudio con la excepción de los pacientes a los que se ha permitido la inclusión con metástasis del SNC tratadas o activas que necesiten esteroides. Se permiten los esteroides inhalados o por vía inhalatoria o tópica y las dosis de esteroides restitutivos suprarrenales >10 mg al día de equivalente de prednisona, en ausencia de una enfermedad autoinmunitaria activa.
d) Pacientes que han recibido tratamiento anterior con anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L2, anti-CT137 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de los linfocitos T o a las vías de control, excepto nivolumab antes del estudio) o se prevé que el paciente necesite cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico sistémico mientras recibe nivolumab.
e) Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado, infección activa, hallazgo en la exploración física, hallazgo analítico, alteración del estado mental o afección psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda limitar la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio, aumentar significativamente su riesgo o afectar a la interpretabilidad de los resultados del estudio.
f) Otras neoplasias malignas activas que necesiten una intervención concomitante.
g) Están excluidos los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto los carcinomas cutáneos no melanoma y los siguientes carcinomas in situ: de vejiga, gástrico, de colon, de endometrio, de cuello cervicouterino/displasia, melanoma o mama) a menos que hayan conseguido una remisión completa como mínimo 2 años antes de la inclusión en el estudio Y no hayan necesitado un tratamiento adicional durante el periodo del estudio con la excepción de los tratamientos con antiestrógenos o androgénicos o bisfosfonatos.
h) Todas las toxicidades atribuidas a un tratamiento antineoplásico anterior distintas a la alopecia, la fatiga o la neuropatía periférica deben haber desaparecido hasta el grado 1 (versión 4 de los CTCAE del NCI) o hasta el nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
i) Los pacientes tienen que haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor o de lesiones traumáticas significativas al menos 14 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
j) A partir de la enmienda 1, este criterio se ha trasladado a la fase IIIb.
3. Hallazgos en los análisis de laboratorio y exploraciones físicas
a) Resultado positivo para el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
b) Antecedentes conocidos de resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). NOTA: la prueba del VIH deberá realizarse en los centros establecidos por las leyes locales.
4. Alergias y reacciones adversas al fármaco
a) Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales.
5. Otros criterios de exclusión
a) Reclusos o sujetos que están encarcelados involuntariamente. (Nota: en algunas circunstancias específicas, se podría incluir o permitir que continuase como paciente una persona que ha estado encarcelada. Se aplican condiciones muy estrictas y se necesita la aprobación de Bristol-Myers Squibb).
b) Pacientes que han detenido obligatoriamente el tratamiento debido a una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., enfermedad infecciosa).
Los criterios de aptitud para este estudio se han tenido en cuenta cuidadosamente para garantizar la seguridad de los pacientes del estudio y la utilidad de los resultados del mismo. Es imprescindible que los pacientes cumplan plenamente con todos los criterios de aptitud. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The coprimary objectives of this trial will be assessed by PFS rate at 6 months after randomization and PFS rate at 1 year after randomization. PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documented tumor progression determined by the investigator or death, whichever is earlier. Subjects who did not progress or die will be censored on the date of their last evaluable tumor assessment. The PFS rate at 6 months is the rate from KM estimate 6 months after randomization; PFS rate at 1 year is the rate from KM estimate at 1 year after randomization. |
| los objetivos coprimarios de este ensayo se evaluarán según la tasa de SSP 6 meses después de la aleatorización y la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización. La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión del tumor documentada y determinada por el investigador o la muerte, lo que suceda primero. Los pacientes que no experimenten progreso o mueran se censurarán en la fecha de su última evaluación del tumor evaluable. La tasa de SSP a los 6 meses es la tasa de la estimación de KM 6 meses después de la aleatorización; la tasa de SSP a 1 año es la tasa de la estimación de KM 1 año después de la aleatorización. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months and 1 year after randomization |
| 6 meses y un año tras randomización. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary objectives will be assessed by:
- PFS rate at 1 year after randomization by tumor histology and by response criteria
- PFS rate at 2 years after randomization
- OS rate at 1 year and OS up to 5 years by arm, histology, and response status at randomization.OS is defined as time from the date of randomization to the date of death. Subjects who did not die by the end of the study will be censored at the last known date alive. OS rate at 1 year is the rate from KM estimated at one year after randomization.
- Safety and tolerability of nivolumab, as measured by incidence and severity of AEs and specific laboratory abnormalities |
Los objetivos secundarios se evaluarán según:
-tasa de SSP 1 año después de la aleatorización por histología tumoral y por criterios de respuesta.
-tasa de SSP 2 años después de la aleatorización.
-tasa de SG a 1 año y la SG hasta un máximo de 5 años por grupo, histología y estado de la respuesta durante la aleatorización. La SG se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte. Los pacientes que no hayan fallecido al final del estudio se censurarán en la última fecha en la que se supo que estaban vivos. La tasa de SG a 1 año es la tasa desde la estimación de KM 1 año después de la aleatorización.
-La seguridad y la tolerabilidad de nivolumab, medidas según la incidencia y la intensidad de los AA y las anomalías en el análisis específicas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessment - every 8 weeks (±1 week) for the first year of the study, then every 3 months for the second year of the study, followed by the local standard of care afterwards
OS assessment - once per cycle. For subjects receiving nivolumab 240 mg every 2 weeks, cycle= each 14-day dosing period. For subjects receiving nivolumab 480 mg every 4 weeks, cycle=each 28-day dosing period.
The collection of non serious AE information should begin at initiation of study drug. Nonserious AE information should also be collected from the start of a placebo lead-in period or other observational period intended to establish a baseline status for the subjects
Laboratory tests conducted at every cycle with the exception of thyroid and pregnancy tests (see protocol for details) |
Evaluación tumoral- cada 8 semanas (± 1 semana) durante el primer año del estudio, luego cada 3 meses durante el segundo año del estudio, seguido después según la practica habitual
Evaluación OS - una vez por ciclo. Para los sujetos que recibieron 240 nivolumab mg cada 2 semanas, cada ciclo = período de dosificación de 14 días. Para los sujetos que recibieron nivolumab 480 mg cada 4 semanas, ciclo = perido de dosificación de28 días.
Inicio de un período con placebo u otro período de observación destinada para establecer una línea de base para el estado de los sujetos.
Las pruebas de laboratorio llevadas a cabo en cada ciclo con la excepción de la tiroides y pruebas de embarazo (ver protocolo para más detalles) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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