| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer |
| Cancer de vías biliares avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer |
| Cancer de vías biliares avanzado o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the efficacy, in terms of PFS, in patients with advanced or metastatic BTC, for
? ramucirumab (8 mg/kg, IV) versus placebo, in combination with cisplatin (25 mg/m2, IV) and gemcitabine (1000 mg/m2, IV), on Days 1 and 8 of a 21-day cycle.
? merestinib (80 mg, oral each day) versus placebo, in combination with cisplatin (25 mg/m2, IV) and gemcitabine (1000 mg/m2 IV), on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. |
Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la SSP, en pacientes con CVB metastásico o en estadio avanzado, de:
?Ramucirumab (8 mg/kg, i.v.) frente al placebo, en politerapia con cisplatino (25 mg/m2, i.v.) y gemcitabina (1000 mg/m2, i.v.), los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
?Merestinib (80 mg, por vía oral, todos los días) frente al placebo, en politerapia con cisplatino (25 mg/m2, i.v.) y gemcitabina (1000 mg/m2, i.v.), los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy, in combination with cisplatin and gemcitabine, in terms of OS, for ramucirumab versus placebo and merestinib versus placebo.
- Evaluate the efficacy, in combination with cisplatin and gemcitabine, in terms of ORR and DCR for ramucirumab versus placebo and merestinib versus placebo.
- Safety profile of merestinib
- Safety profile of ramucirumab
- PK of ramucirumab
- PK of merestinib
- Immunogenicity of ramucirumab
- Evaluate PRO measures of disease-specific symptoms, in combination with cisplatin and gemcitabine, for ramucirumab versus placebo and merestinib versus placebo. |
- Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la SG y en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo.
- Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la TRO y la TCE y en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo.
- Perfil de seguridad de ramucirumab
- Perfil de seguridad de merestinib.
- FC de ramucirumab
- FC de merestinib
- Inmunogenicidad de ramucirumab
- Evaluar los instrumentos de medida de los resultados percibidos por el paciente en lo que respecta a los síntomas específicos de la enfermedad, en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
I3O-MC-JSBF(1): Drug- Drug Interaction addendum
An additional secondary objective for the DDI substudy will be to assess the PK of gemcitabine and cisplatin with and without ramucirumab or merestinib. |
I3O-MC-JSBF(1): Adenda de Interacciones farmacogenéticcas
Un objetivo secundario adicional del subestudio es la valoración de la FC de gemcitabina y cisplatino con y sin ramucirumab o merestinib. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Are of an acceptable age to provide informed consent according to the local regulations and are at least 18 years of age.
[2] Have an estimated life expectancy ?3 months.
[3] Have an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1 at the time of randomization (refer to Appendix 7).
[4] Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of non-resectable, recurrent, or metastatic biliary tract adenocarcinoma (intrahepatic or extrahepatic cholangiocarcinoma, gallbladder cancer, or Ampulla of Vater).
[5] Have measurable disease by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 on computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) assessments performed ? 28 days prior to Cycle 1 Day 1.
[6] Have resolution of all clinically significant toxic effects of prior therapy to Grade ?1 by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.0.
[7] Have adequate biliary drainage (per investigator?s discretion), with no evidence of ongoing infection.
[8] Have adequate organ function as determined by:
a. Hepatic: Total bilirubin, aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) are all ? 3 times upper limit of institutional normal value (ULN) on 2 measurements separated by at least 5 days.
b. Renal:
i. Glomerular filtration rate (GFR) of ?50 ml/min/1.73 m2. GFR should be calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (refer to Appendix 6), or may be measured using 24 hour urine collection or clearance of exogenous filtration markers (such as iothalamate or 51-CrEDTA or Tc99m-DTPA).
ii. The patient?s urinary protein is ?1+ on dipstick or routine urinalysis. If urine dipstick or routine analysis indicates proteinuria ?2+, then a 24-hour urine must be collected and must demonstrate <2 g of protein in 24 hours to allow participation in the study.
c. Hematologic:
i. Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 109/L,
ii. hemoglobin ?9 g/dL (5.58 mmol/L; packed red blood cell transfusions are not allowed within 1 week prior to baseline hematology profile), and
iii. platelets ? 100 x 109/L.
d. Coagulation: The patient must have adequate coagulation function as defined by International Normalized Ratio (INR) ?1.5 and a partial thromboplastin time (PTT/aPTT) ?5 seconds above the ULN. Patients receiving low-dose anticoagulant therapy at prophylactic doses (such as prophylaxis with low-molecular weight heparin) are eligible, provided that INR ?1.5 and PTT/aPTT ?5 seconds above the ULN. Treatment with acetylsalicylic acid (aspirin) at a daily dose of ?325 mg is permitted.
[9] Males and females are sterile, postmenopausal, or compliant with a highly effective contraceptive method during study participation and for 3 months following the last dose of study drug.
[10] Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose.
[11] The patient has provided signed informed consent and authorization for release of health information for research prior to any study-specific procedures and is amenable to compliance with protocol schedules and testing.
[12] Are willing to provide blood/serum/plasma and tumor tissue samples for research purposes. Submission of blood/serum/plasma and tumor tissue samples is mandatory for participation in this study, unless restricted per local regulations. Tumor tissue biopsies may be taken by either core needle or excisional biopsy.
[13] Are able to swallow tablets. Patients who have a nontemporary gastric or enteral feeding tube may be permitted to participate in the study with prior approval from the Sponsor?s CRP/CRS. |
[1]Edad aceptable para proporcionar el consentimiento informado y tener al menos 18 años.
[2] esperanza de vida estimada ? 3 meses.
[3]Presentar en el momento de la aleatorización una categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 (véase el anexo 7).
[4]diagnóstico confirmado de adenocarcinoma de las vías biliares no resecable, recurrente o metastásico (colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático, cáncer de la vesícula biliar o ampolla de Vater).
[5]enfermedad mensurable, de acuerdo con TAC o RMN ? 28 días antes del día 1 del ciclo1 y los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
[6]Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de los tratamientos anteriores deben haberse resuelto hasta alcanzar un grado ? 1, de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute (versión 4.0)
[7] drenaje biliar aceptable, sin signos de infección persistente.
[8]función orgánica aceptable, según siguientes
a.Hepáticos: Concentración de bilirrubina total, AST y ALT ? 3 veces el límite superior de la normalidad del centro en 2 mediciones, entre las cuales deben haber transcurrido al menos 5 días.
b.Renales:
i.VFG ? 50 ml/min/1,73 m2. La VFG debe calcularse mediante la ecuación de la CKD-EPI, aunque también puede determinarse utilizando una muestra de orina de 24 horas o basándose en el aclaramiento de marcadores de filtración exógenos
ii.El paciente presenta un valor de proteínas en orina ? 1+, de acuerdo con los resultados de la tira reactiva o de un análisis de orina ordinario. En caso de que los resultados de la tira reactiva o del análisis de orina ordinario indiquen la presencia de proteinuria ? 2+, deberá recogerse una muestra de orina de 24 horas en la que deberá observarse una cantidad de proteínas < 2 g para que el paciente pueda participar en el estudio.
c.Hematológicos:
i.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l.
ii.Hemoglobina ? 9 g/dl o (5,58 mmol/l; no se permiten transfusiones de unidades de concentrados de eritrocitos en el transcurso de la semana previa a la determinación del perfil hematológico basal), y
iii.Número de plaquetas ? 100 × 109/l.
d.Coagulación: El paciente debe presentar una coagulación aceptable, esto es, un índice internacional normalizado ? 1,5 y un TTP/TTPa ? 5 segundos por encima del LSN. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento anticoagulante en dosis bajas, por ejemplo, heparina de bajo peso molecular, se considerarán idóneos si el INR es ? 1,5 y el TTP/TTPa ? 5 segundos por encima del LSN. Se permite la administración de ácido acetilsalicílico en una dosis diaria ? 325 mg.
[9]Los pacientes (de ambos sexos) deben ser estériles, haber entrado en la posmenopausia (en el caso de mujeres) o utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante la participación en el estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
[10]Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos a la primera dosis.
[11]El paciente debe haber proporcionado el consentimiento informado firmado y una autorización para la divulgación de información relativa a su salud con fines de investigación, antes de que se lleve a cabo cualquiera de los procedimientos específicos del estudio, y debe estar dispuesto a cumplir el calendario y las pruebas del protocolo.
[12]Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre/suero/plasma y tejido tumoral con fines de investigación. Para participar en este estudio es obligatorio proporcionar muestras de sangre/suero/plasma y tejido tumoral, a menos que exista alguna restricción de acuerdo con la normativa local. Las biopsias del tejido tumoral podrán realizarse mediante biopsia con aguja gruesa o biopsia excisional.
En caso de que se disponga de una muestra suficiente de tejido tumoral del paciente procedente de una biopsia previa realizada en el transcurso de los 28 días anteriores, podrá presentarse este material antes que realizar otra biopsia.
En caso de que el tejido tumoral disponible se limite a una citología obtenida mediante cepillado citológico, se podrá considerar que el paciente es idóneo para participar en el estudio si el médico de investigación clínica (CRP)/el científico de investigación clínica (CRS) lo aprueba, tras haberlo comentado con el investigador.
En caso de que el paciente realice de nuevo el proceso de selección y se disponga de tejido tumoral aceptable que se hubiera obtenido en el proceso de selección anterior, deberá contarse con la aprobación del CRP/CRS de Lilly para que no se realice una biopsia nueva al paciente.
[13]Ser capaz de ingerir comprimidos. Los pacientes con una sonda nasogástrica que no sea temporal podrán participar en el estudio si el CRP/CRS del promotor lo aprueba. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[14] Previous systemic therapy for locally advanced or metastatic disease is not allowed. Transarterial chemoembolization (TACE) or radiotherapy, including use of radioactive beads, is not allowed unless otherwise addressed in the Exclusion Criterion 18. See protocol for previous allowed treatments:
[15] Have a history of or have current hepatic encephalopathy of any grade, or ascites of Grade >1, or cirrhosis with Child-Pugh Stage B or higher.
[16] Have ongoing or recent (?6 months) hepatorenal syndrome
[17] Have had a major surgical procedure or significant traumatic injury including non-healing wound, peptic ulcer, or bone fracture ?28 days prior to randomization, or anticipate having a major surgical procedure during the course of the study. Randomization should only occur after complete wound healing. Subcutaneous venous access device placement should not be considered a significant surgery, but should be placed greater than 7 days prior to randomization.
[18] Have had radiation to any site (for example, bone) within 14 days prior to randomization. Palliative radiation to symptomatic metastatic sites (for example, bone) is permitted, provided it is performed >14 days prior to randomization. If any tumor lesion is administered radiotherapy, then it cannot be considered for response assessment.
[19] Has documented brain metastases, leptomeningeal disease, or uncontrolled spinal cord compression. Screening of asymptomatic patients without history of central nervous system (CNS) metastases is not required. However, patients with findings consistent with CNS malignancy or metastasis should be evaluated fully before study participation.
[20] Have had any previous systemic therapy with VEGF inhibitors or VEGF-Receptor inhibitors (including investigational agents).
[21] Are receiving therapeutic dose anticoagulation with warfarin, low-molecular-weight heparin, or similar agents (see also Inclusion Criterion 8d).
[22] Are receiving chronic therapy with nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs: for example, indomethacin, ibuprofen, naproxen, or similar agents) or other anti-platelet agents (for example, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, anagrelide). Aspirin use at doses up to 325 mg/day is permitted
[23] Symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association III-IV are excluded, Class I and II are eligible), unstable angina pectoris, or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia.
[24] Within 6 months prior to randomization, have had any arterial thrombotic event, including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
[25] Have an uncontrolled arterial hypertension with systolic blood pressure ?150 or diastolic blood pressure ?90 mm Hg despite standard medical management.
[26] Have a previous malignancy within 5 years of study entry or a concurrent malignancy. Patients with carcinoma in situ of any origin and patients with prior malignancies who are in remission and whose likelihood of recurrence is very low, as judged by the Lilly CRP/CRS in consultation with the treating investigator, are eligible for this study. The approval by the CRP/CRS of such patients is required before these patients may be enrolled.
[28] Have a history of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to randomization.
[29] Have a known allergy or hypersensitivity reaction to any of the treatment components.
[30] Have a history of uncontrolled hereditary or acquired thrombotic disorder.
[31] Have uncontrolled metabolic disorders or other nonmalignant organ or systemic diseases or secondary effects of cancer that induce a high medical risk and/or make assessment of survival uncertain. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient ineligible for entry into this study.
[32] Have mixed hepatocellular biliary tract cancer histology.
[33] Females who are pregnant or lactating.
[34] Have a QTc interval >470 msec as calculated be the Fredericia equation.
[35] The patient experienced any bleeding episode considered life-threatening, or any Grade 3 or 4 gastrointestinal/variceal bleeding episode in the 3 months prior to randomization requiring transfusion or endoscopic or operative intervention |
[15] antecedentes o experimentar en la actualidad encefalopatía hepática de cualquier grado, ascitis de grado > 1 o cirrosis de clase B de Child-Pugh o peor grado.
[16] Presentar en la actualidad o haber presentado recientemente (? 6 meses) síndrome hepatorrenal.
[17] Haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor o haber sufrido un traumatismo significativo (herida o una úlcera gastroduodenal que no haya cicatrizado o una fractura ósea no consolidada ? 28 días antes de la aleatorización, o previsión de procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio. La aleatorización debe realizarse solo una vez que la herida haya cicatrizado completamente. La colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo no se considera intervención quirúrgica significativa, pero debe colocarse más de 7 días antes de la aleatorización.
[18] Radioterapia en los 14 días anteriores a la aleatorización. Se permite radioterapia paliativa en las metástasis sintomáticas, si se ha administrado > 14 días antes de la aleatorización.
[19] metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o compresión medular no controlada. Los pacientes con signos de presencia de neoplasias malignas o metástasis en SNC deben someterse a evaluación completa antes de la participación en el estudio.
[20] Cualquier tratamiento sistémico previo con inhibidores del VEGF o de receptores del VEGF.
[21] Estar recibiendotratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas de warfarina, heparina de bajo peso molecular o fármacos similares.
[22] Estar recibiendo tratamiento prolongado con AINEs u otros antiagregantes plaquetarios . Se permite la administración de dosis de hasta 325 mg/día de ácido acetilsalicílico.
[23] Presentar insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (se excluye a los pacientes que presenten clases III-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association; los pacientes con clase I y II se consideran idóneos para participar en el estudio), angina de pecho inestable o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
[24] Haber experimentado cualquier episodio tromboembólico arterial, entre otros, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
[25] Presentar hipertensión arterial sin controlar, con una tensión arterial sistólica ? 150 mm Hg o una tensión arterial diastólica ? 90 mm Hg, a pesar de recibir el tratamiento farmacológico habitual.
[26] Haber experimentado una neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la inclusión o presentarla actualidad. Podrán participar en este estudio los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y los que anteriormente hayan experimentado otras neoplasias malignas, estén en remisión y presenten una probabilidad de recurrencia muy baja.
[27] Estar participando en la actualidad o haber dejado de participar en los últimos 28 días en un ensayo clínico con un producto en fase de investigación o se haga un uso de un fármaco o producto sanitario (salvo los fármacos del estudio que se utilicen en este ensayo) no recogido en su ficha técnica, o estar participando e en cualquier otro ensayo clínico en el que se investigue un producto en fase de investigación o en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[28] Presentar antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal (o de ambas) en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
[29] Presentar alergia o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento.
[30] Tener antecedentes de trastornos trombóticos sin controlar.
[31] Presentar trastornos metabólicos sin controlar u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no cancerosas, o efectos secundarios del cáncer que se asocien con un riesgo médico alto o que hagan que la evaluación de la supervivencia sea incierta. Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico agudo o crónico y grave, o cualquier alteración analítica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, haga que el paciente no se considere idóneo para su inclusión en este estudio.
[32] Presentar cáncer hepatocelular de las vías biliares de histología mixta.
[33] Mujeres embarazadas o que se encuentren en el período de lactancia.
[34] Presentar un intervalo QTc > 470 ms, de acuerdo con la fórmula de Fridericia.
[35] Haber experimentado cualquier episodio hemorrágico potencialmente mortal, o cualquier episodio de hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas/ hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 en el transcurso de los 3 meses anteriores a la aleatorización, que haya requerido una transfusión o una intervención endoscópica o quirúrgica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS (objective progression or death), as determined by investigator assessment per RECIST 1.1 |
| SSP (progresión objetiva o muerte), de acuerdo con la evaluación del investigador según los criterios RECIST 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomization until the first radiographic documentation of progression or death from any cause in the absence of progressive disease |
| Desde la aleatorización hasta la primera documentación radiográfica de progression de o muerte por cualquier causa en ausencia de progression de la enfermedad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS
ORR and DCR
The safety endpoints evaluated will include but are not limited to the following:
? TEAEs, AESIs, SAEs, and hospitalizations
? Clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations
? Minimum ramucirumab concentration in serum
? Postdose merestinib concentration in plasma
Blood samples for immunogenicity testing will be collected to determine antibody production against ramucirumab.
Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Questionnaire (FACT-Hep)
EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) |
SG
TRO y TCE
Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen:
? AAST, AAIE, AAG y hospitalizaciones.
? Análisis clínicos, constantes vitales y exploraciones físicas.
? Concentración sérica mínima de ramucirumab
? Concentración plasmática de merestinib posterior a la administración de la dosis.
Se recogerán muestras de sangre para realizar pruebas de inmunogenicidad, esto es, para determinar la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab.
Cuestionario de evaluación funcional del tratamiento antineoplásico ? hepatobiliar (FACT-Hep)
Cuestionario EuroQol 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time period for OS is from randomization until death from any cause.
For ORR/DCR from randomization until the first radiographic documentation of progression or death from any cause in the absence of progressive disease |
El periodo de tiempo para SG se cuenta desde la aleatorización hasta fallecimiento por cualquier causa
para ORR and DCR, desde la aleatorización hasta primera documentación radiográfica de progression de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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