| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV and hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. |
| VIH y hipercolesterolemia y/o dislipidemia mixta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HIV and high cholesterol ( elevated LDL cholesterol
in blood) and/or mixed dyslipidemia (abnormal amounts of
lipids in blood). |
| VIH y colesterol alto (elevado colesterol LDL en sangre) y/o dislipidemia mixta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020604 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020667 |
| E.1.2 | Term | Hyperlipidemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020180 |
| E.1.2 | Term | HIV positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058110 |
| E.1.2 | Term | Dyslipidemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of 24 weeks of subcutaneous (SC) evolocumab administered every month (QM) compared with placebo QM on percent change from baseline in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in human immunodeficiency virus (HIV)-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. |
| Evaluar el efecto de 24 semanas de administración mensual (QM) de evolocumab por vía subcutánea (SC) en comparación con placebo QM en el cambio porcentual respecto al valor basal del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con hiperlipidemia o dislipidemia mixta. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with placebo QM on change from baseline in LDL-C, and percent change from baseline in non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B (ApoB), total cholesterol (TC), lipoprotein(a) [Lp(a)], triglycerides, HDL-C, and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with placebo QM on percent of subjects attaining LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with placebo QM on percent of subjects attaining a 50% reduction in LDL-C from baseline in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia |
-Evaluar los efectos de 24 sem de evolocumab QM por víaSC en comparación con placebo QM en el cambio respecto al valor basal del C-LDL y el cambio porcentual respecto al valor basal del colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad(C-no-HDL),la apolipoproteína B(ApoB), el colesterol total(CT), la lipoproteína(a)(Lp[a]), los triglicéridos, el C-HDL y el colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad(C-VLDL) en sujetos VIH positivos con hiperlipidemia o dislipidemia mixta.
-Evaluar los efectos de 24 sem de tratamiento con evolocumab QM por víaSC en comparación con placeboQM en el porcentaje de sujetos que alcanzan un C-LDL<70 mg/dL(1,8 mmol/L)en sujetos VIH positivos con hiperlipidemia o dislipidemia mixta.
-Evaluar los efectos de 24 sem de tratamiento con evolocumab QM por víaSC en comparación con placeboQM en el porcentaje de sujetos que alcanzan una reducción del 50%del C-LDL respecto al valor basal en sujetos VIH positivos con hiperlipidemia o dislipidemia mixta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
* Subject has provided written informed consent
* Male or female ≥ 18 years of age at signing of informed consent
* Known HIV infection with stable HIV therapy for ≥ 6 months prior to
randomization and not expected to change during the duration of study participation. Stable HIV therapy is defined as no new agents added and no dose change of any HIV drug within 6 months prior to randomization
* Cluster of differentiation 4 (CD4) ≥ 250 cells/mm3 for ≥ 6 months prior to randomization
* HIV viral load ≤ 50 copies/mL at screening and ≤ 200 copies/mL for ≥ 6 months prior to randomization
* Subject on stable lipid-lowering therapy for ≥ 4 weeks prior to randomization
and not expected to change during the duration of study participation. Subjects should be on maximally tolerated dose of statins.
* Subject without known clinical atherosclerotic CVD (ASCVD): fasting LDL-C of ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L) or non-HDL-C of ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L) as determined by the central laboratory at screening. Subject with known clinical ASCVD: fasting LDL-C of ≥ 70 mg/dL (1.8 mmol/L) or non-HDL-C of ≥ 100mg/dL (2.6 mmol/L) as determined by the central aboratory.
* Fasting triglycerides ≤ 600 mg/dL (6.8 mmol/L) as determined by central laboratory during screening
* Subject tolerates screening placebo injection |
-El sujeto ha dado su consentimiento informado por escrito.
-Hombre o mujer de ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
-Infección por VIH conocida con tratamiento estable del VIH durante ≥ 6 meses antes de la aleatorización y que no se prevé que cambie durante la participación en el estudio. El tratamiento estable del VIH se define como la no adición de nuevos agentes y la ausencia de cambios de dosis de cualquier fármaco contra el VIH en los 6 meses previos a la aleatorización.
-Cúmulo de diferenciación 4 (CD4) ≥ 250 células/mm3 durante ≥ 6 meses antes de la aleatorización.
-Carga viral de VIH ≤ 50 copias/mL en la selección y ≤ 200 copias/mL durante ≥ 6 meses antes de la aleatorización.
-Sujeto en tratamiento hipolipemiante estable durante ≥ 4 semanas antes de la aleatorización y que no se prevé que cambie durante la duración de la participación en el estudio. Los sujetos deben estar recibiendo la dosis máxima tolerada de estatinas. En el caso de algunos sujetos, es posible que "máxima tolerada" signifique ninguna estatina, debido a una intolerancia a las estatinas o a contraindicaciones al tratamiento con estatinas. La intolerancia a las estatinas o las contraindicaciones deberán documentarse. Un sujeto con intolerancia a las estatinas debe presentar lo siguiente:
a. Debe haber probado al menos 2 estatinas con fracaso de al menos 1 de las estatinas con una dosis diaria promedio igual o inferior a las siguientes dosis debido a una miopatía intolerable (es decir, mialgia [dolor muscular, dolor o debilidad sin elevación de la creatincinasa]), miositis (síntomas musculares con niveles elevados de creatincinasa) o rabdomiólisis (síntomas musculares con elevación marcada de la creatina, como se define en el apartado "b"):
• atorvastatina: 10 mg
• simvastatina: 10 mg
• pravastatina: 40 mg
• rosuvastatina: 5 mg
• lovastatina: 20 mg
• fluvastatina: 40 mg
• pitavastatina: 2 mg
Y
b. Los síntomas desaparecieron o mejoraron cuando se redujo o se interrumpió la dosis de estatina.
En el caso de sujetos que desarrollaron rabdomiólisis, definida como niveles de creatincinasa > 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN), el fracaso de 1 sola estatina a cualquier dosis es aceptable.
-Sujetos sin ECV aterosclerótica (ECVA) clínica conocida: C-LDL en ayunas ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L) o C-no-HDL ≥ 130 mg/dL (3,4 mmol/L), según las determinaciones del laboratorio central durante la selección. Sujetos con ECVA clínica conocida: C-LDL en ayunas ≥ 70 mg/dL (1,8 mmol/L) o C-no-HDL ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L), según las determinaciones del laboratorio central. La ECVA clínica se define como antecedentes de infarto de miocardio, angina estable o inestable, revascularización coronaria o de otra arteria, infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica de origen supuestamente aterosclerótico.
-Triglicéridos en ayunas ≤ 600 mg/dL (6,8 mmol/L), según las determinaciones del laboratorio central durante la selección.
-El sujeto tolera la inyección de placebo en la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
* Subject taking a combination of background lipid-lowering therapy and HIV therapy known to have significant drug-drug interaction
* New York Heart Association III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30%
* Known opportunistic infection/AIDS defining illness (including but not limited to candidiasis of bronchi, trachea, esophagus, or lungs, invasive cervical cancer, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chronic intestinal (> 1-month duration) cryptosporidiosis, cytomegalovirus disease (particularly cytomegalovirus [CMV] retinitis), HIV-related encephalopathy, herpes simplex: chronic ulcer(s) (> 28 days duration); or bronchitis, pneumonitis, or esophagitis, histoplasmosis,
chronic intestinal (> 28 days duration) isosporiasis, Kaposi's sarcoma,
lymphoma, mycobacterium avium complex, tuberculosis, pneumocystis carinii pneumonia, recurrent pneumonia, progressive multifocal leukoencephalopathy, salmonella septicemia, toxoplasmosis of brain, or wasting syndrome due to HIV within 1 year prior to randomization
* Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft or stroke within 3 months prior to randomization
* Type 1 diabetes, new-onset (hemoglobin A1c [HbA1c] ≥ 6.5% or fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dL at screening without known diagnosis) or poorly controlled (HbA1c ≥ 10%) type 2 diabetes by central laboratory during screening
* Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 110 mmHg during screening
* Subject has taken a cholesterylester transfer protein inhibitor in the last 12 months prior to randomization
* Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 during screening
* Persistent active liver disease or hepatic dysfunction defined as Child-Pugh score of C. Stable (in the opinion of the primary investigator and with aspartate aminotransferase [AST] and alanine aminotransferase [ALT] < 5 times upper limit of normal [ULN] and not expected to require new treatment[s] during study) chronic hepatitis C of at least 1 year duration prior to randomization is allowed
* Female subject of childbearing potential not willing to use acceptable method(s) of effective birth control during treatment with IP and for an additional 15 weeks after the end of treatment with IP. Female subjects of non-childbearing potential are not required to use contraception during the study and include those who have had a hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy, or who are postmenopausal.
* Female subject is pregnant or breast feeding, planning to become pregnant or planning to breastfeed during treatment with IP and/or within 15 weeks after the end of treatment with IP
* Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma) within the last 5 years prior to randomization
* Subject has previously received evolocumab or any other therapy to inhibit PCSK9
* Currently receiving treatment in another investigational device or drug study, or < 30 days before randomization since ending treatment on another investigational device or drug study(s) or planning to receive other investigational procedures while participating in this study
* Subject has known sensitivity to any of the active substances or their excipients to be administered during dosing, eg, carboxymethylcellulose
* Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject’s and investigator’s knowledge
* History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion |
-El sujeto está recibiendo una combinación de tratamiento hipolipemiante de base y tratamiento del VIH que se sabe presenta interacciones farmacológicas significativas según la tabla 2.
-Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o última fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 30%.
-Infecciones oportunistas/enfermedades definitorias de SIDA conocidas (incluidas, entre otras: candidiasis bronquial, traqueal, esofágica o pulmonar; cáncer cervical invasivo; coccidioidomicosis; criptococosis; criptosporidiosis intestinal crónica [> 1 mes de duración]; enfermedad por citomegalovirus [especialmente retinitis por citomegalovirus {CMV}]; encefalopatía asociada al VIH; herpes simple: úlceras crónicas [> 28 días de duración] o bronquitis, neumonitis o esofagitis; histoplasmosis; isosporiasis intestinal crónica [> 28 días de duración]; sarcoma de Kaposi; linfoma; mycobacterium avium complex; tuberculosis; neumonía por Pneumocystis carinii; neumonía recurrente; leucoencefalopatía multifocal progresiva; septicemia causada por Salmonella; toxoplasmosis cerebral o síndrome de desgaste por el VIH) en el último año antes de la aleatorización.
-Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de arteria coronaria o infarto cerebral en los 3 meses previos a la aleatorización.
-Diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 de nueva aparición (hemoglobina A1c [HbA1c] ≥ 6,5% o glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL en la selección sin diagnóstico conocido) o mal controlada (HbA1c ≥ 10%), según las determinaciones del laboratorio central durante la selección.
-Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica > 180 mmHg o presión arterial diastólica > 110 mmHg en reposo durante la selección.
-El sujeto ha sido tratado con inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol en los últimos 12 meses previos a la aleatorización.
-Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m2 en la selección.
-Enfermedad hepática o disfunción hepática activas y persistentes, definidas como puntuación de Child-Pugh de C. La hepatitis C crónica estable (según la opinión del investigador principal y con niveles de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT] < 5 veces el LSN y que no se prevé que requiera nuevo tratamiento durante el estudio) de al menos 1 año de duración antes de la aleatorización está permitida.
-Mujer en edad fértil que no está dispuesta a utilizar un método anticonceptivo eficaz y aceptable durante el tratamiento con el PI y durante las 15 semanas posteriores al final del tratamiento con el PI. Las mujeres que no se encuentran en edad fértil no es necesario que utilicen métodos anticonceptivos durante el estudio e incluyen aquellas que se hayan sometido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral o que sean posmenopáusicas.
Los métodos anticonceptivos eficaces y aceptables incluyen:
-Mujer embarazada o en período de lactancia, que planee quedarse embarazada o dar el pecho durante el tratamiento con el PI y/o en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento con el PI.
-Tumor maligno (excepto cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma de próstata en estadio 1) en los últimos 5 años antes de la aleatorización.
-El sujeto ha recibido previamente evolocumab o cualquier otro tratamiento para inhibir la PCSK9.
-Estar recibiendo actualmente tratamiento en otro estudio de un dispositivo o fármaco en investigación o haber transcurrido < 30 días antes de la aleatorización desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o tener previsto recibir otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.
-El sujeto presenta sensibilidad conocida a alguno de los principios activos o sus excipientes que se administrarán durante la dosificación, p. ej., carboximetilcelulosa.
-Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o cumplir todos los procedimientos del estudio.
-Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (excepto los indicados anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se le consulta, pudieran suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint:
*Percent change from baseline in LDL-C at week 24
Safety endpoints
*Subject incidence of treatment emergent adverse events
*Safety laboratory values and vital signs at each scheduled assessment
*Incidence of anti-evolocumab antibody (binding and neutralizing) formation |
| Cambio porcentual desde el nivel basal en el C-LDL en la semana 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, week 12, week 20, week 24, week 36, week 52 |
| Día 1, semana 12, semana 20, semana 24, semana 36, semana 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For week 24 the following secondary endpoints will be characterized:
• Tier 1
− Change from baseline in LDL-C
− Percent change from baseline in non-HDL-C
− Percent change from baseline in ApoB
− Percent change from baseline in TC
− Achievement of target LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
− LDL-C response (50% reduction of LDL-C from baseline)
• Tier 2
− Percent change from baseline in Lp(a)
− Percent change from baseline in triglycerides
− Percent change from baseline in HDL-C
− Percent change from baseline in VLDL-C |
Para la semana 24, se describirán las siguientes variables secundarias:
• Nivel 1
Cambio respecto al valor basal en el C-LDL.
Cambio porcentual respecto al valor basal en el C-no-HDL.
Cambio porcentual respecto al valor basal en la ApoB.
Cambio porcentual respecto al valor basal en el CT.
Logro del objetivo de C-LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L).
Respuesta del C-LDL (reducción del 50% del C-LDL respecto al valor basal).
• Nivel 2
Cambio porcentual respecto al valor basal en la Lp(a).
Cambio porcentual respecto al valor basal en los triglicéridos.
Cambio porcentual respecto al valor basal en el C-HDL.
Cambio porcentual respecto al valor basal en el C-VLDL. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, week 12, week 20, week 24, week 36, week 52 |
| Día 1, semana 12, semana 20, semana 24, semana 36, semana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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