| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV and hyperlipidemia or mixed dyslipidemia |
| HIV e iperlipidemia o dislipidemia mista |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HIV and high cholesterol ( elevated LDL cholesterol
in blood) and/or mixed dyslipidemia (abnormal amounts of lipids in blood) |
| HIV e colesterolo elevato (elevati livelli di colesterolo LDL nel sangue) e/o dislipidemia mista (anomala concentrazione di lipidi nel sangue) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020604 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020667 |
| E.1.2 | Term | Hyperlipidemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058110 |
| E.1.2 | Term | Dyslipidemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020180 |
| E.1.2 | Term | HIV positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of 24 weeks of subcutaneous (SC) evolocumab administered every month (QM) compared with placebo QM on percent change from baseline in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in human immunodeficiency virus (HIV)-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. |
| valutare l’effetto di 24 settimane di terapia con evolocumab, somministrato per via sottocutanea (SC) ogni mese (QM), rispetto a placebo QM sulla variazione percentuale dal basale dei livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) in soggetti positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) con iperlipidemia o dislipidemia mista. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with
placebo QM on change from baseline in LDL-C, and percent change from
baseline in non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C),
apolipoprotein B (ApoB), total cholesterol (TC), lipoprotein(a) [Lp(a)],
triglycerides, HDL-C, and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDLC),
in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with placebo QM on percent of subjects attaining LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia
• To assess the effects of 24 weeks of SC evolocumab QM compared with placebo QM on percent of subjects attaining a 50% reduction in LDL-C from baseline in HIV-positive subjects with hyperlipidemia or mixed dyslipidemia |
• Valutare gli effetti di 24 settimane di terapia con evolocumab SC QM rispetto a placebo QM sulla variazione rispetto al basale dei livelli di C-LDL e la variazione percentuale rispetto al basale dei livelli di colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), apolipoproteina B (ApoB), colesterolo totale (CT), lipoproteina(a) (Lp(a)], trigliceridi, C-HDL e colesterolo legato a lipoproteine a bassissima densità (C-VLDL) in soggetti HIV-positivi con iperlipidemia o dislipidemia mista
• Valutare gli effetti di 24 settimane di terapia con evolocumab SC QM rispetto a placebo QM sulla percentuale di soggetti che conseguono un livello di C-LDL < 70mg/dl (1,8mmol/l) in soggetti HIV-positivi con iperlipidemia o dislipidemia mista
• Valutare gli effetti di 24 settimane di terapia con evolocumab SC QM rispetto a placebo QM sulla percentuale di soggetti che conseguono una riduzione del 50% dei |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
* Subject has provided written informed consent
* Male or female = 18 years of age at signing of informed consent
* Known HIV infection with stable HIV therapy for = 6 months prior to randomization and not expected to change during the duration of study participation. Stable HIV therapy is defined as no new agents added and no dose change of any HIV drug within 6 months prior to randomization
* Cluster of differentiation 4 (CD4) = 250 cells/mm3 for = 6 months prior to randomization
* HIV viral load = 50 copies/mL at screening and = 200 copies/mL for = 6 months prior to randomization
* Subject on stable lipid-lowering therapy for = 4 weeks prior to randomization and not expected to change during the duration of study participation.
Subjects should be on maximally tolerated dose of statins.
* Subject without known clinical atherosclerotic CVD (ASCVD): fasting LDL-C of = 100 mg/dL (2.6 mmol/L) or non-HDL-C of = 130 mg/dL (3.4 mmol/L) as determined by the central laboratory at screening. Subject with known clinical ASCVD: fasting LDL-C of = 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
or non-HDL-C of = 100mg/dL (2.6 mmol/L) as determined by the centra laboratory.
* Fasting triglycerides = 600 mg/dL (6.8 mmol/L) as determined by central laboratory during screening
* Subject tolerates screening placebo injection |
* Soggetto ha fornito il consenso informato scritto
* Maschio o femmina = 18 anni di età e firma del consenso informato
* Infezione da HIV nota con la terapia HIV stabile per = 6 mesi prima della randomizzazione e non ci si aspetta che cambi durante la partecipazione allo studio. Per terapia HIV stabile si intende che non vengono aggiunti nuovi agenti e nessun cambiamento di dose negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione
* Cluster di differenziazione 4 (CD4) = 250 cellule / mm3 per = 6 mesi prima della randomizzazione
* Carica virale = 50 copie / ml allo screening e = 200 copie / ml per = 6 mesi prima della randomizzazione
* Soggetto in terapia stabile ipolipemizzante per = 4 settimane prima della randomizzazione e non ci si aspetta di cambiare durante la durata della partecipazione allo studio.
I soggetti devono essere a dosi massime tollerate di statine.
* Soggetto senza noto CVD aterosclerotica clinica (ASCVD): il digiuno di LDL-C di = 100 mg / dL (2,6 mmol / L) o non-HDL-C di = 130 mg / dL (3,4 mmol / L) come determinato dalla centrale laboratorio allo screening. Soggetto con nota ASCVD clinica: il digiuno di LDL-C di = 70 mg / dL (1,8 mmol / L)
o non-HDL-C = 100 mg / dl (2,6 mmol / L) come determinato dal laboratorio centra.
* Trigliceridi a digiuno = 600 mg / dL (6,8 mmol / L) come determinato dal laboratorio centrale durante lo screening
* Oggetto tollera iniezione di screening placebo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
* Subject taking a combination of background lipid-lowering therapy and HIV therapy known to have significant drug-drug interaction
* New York Heart Association III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30%
* Known opportunistic infection/AIDS defining illness (including but not limited to candidiasis of bronchi, trachea, esophagus, or lungs, invasive cervical cancer, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chronic intestinal (> 1-month duration) cryptosporidiosis, cytomegalovirus disease (particularly cytomegalovirus [CMV] retinitis), HIV-related encephalopathy, herpes simplex: chronic ulcer(s) (> 28 days duration); or bronchitis, pneumonitis, or esophagitis, histoplasmosis,
chronic intestinal (> 28 days duration) isosporiasis, Kaposi's sarcoma, lymphoma, mycobacterium avium complex, tuberculosis, pneumocystis carinii pneumonia, recurrent pneumonia, progressive multifocal leukoencephalopathy, salmonella septicemia, toxoplasmosis of brain, or wasting syndrome due to HIV within 1 year prior to randomization
* Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft or stroke within 3 months prior to randomization
* Type 1 diabetes,
* Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 110 mmHg during screening
* Subject has taken a cholesterylester transfer protein inhibitor in the last 12 months prior to randomization
* Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 during screening
* Persistent active liver disease or hepatic dysfunction defined as Child- Pugh score of C. Stable (in the opinion of the primary investigator and with aspartate aminotransferase [AST] and alanine aminotransferase [ALT] < 5 times upper limit of normal [ULN] and not expected to require new treatment[s] during study) chronic hepatitis C of at least 1 year duration prior to randomization is allowed
* Female subject of childbearing potential not willing to use acceptable method(s) of effective birth control during treatment with IP and for an additional 15 weeks after the end of treatment with IP. Female subjects of non-childbearing potential are not required to use contraception
during the study and include those who have had a hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy, or who are postmenopausal.
* Female subject is pregnant or breast feeding, planning to become pregnant or planning to breastfeed during treatment with IP and/or within 15 weeks after the end of treatment with IP
* Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma) within the last 5 years prior to randomization
* Subject has previously received evolocumab or any other therapy to inhibit PCSK9
* Currently receiving treatment in another investigational device or study drug , or < 30 days before randomization since ending treatment on another investigational device or drug study(s) or planning to receive other investigational procedures while participating in this study
* Subject has known sensitivity to any of the active substances or their excipients to be administered during dosing, eg, carboxymethylcellulose
* Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject's and investigator's knowledge
* History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion |
* Soggetto assume una combinazione di terapia ipolipemizzante di background e la terapia dell'HIV conosciuta per avere una significativa interazione farmaco-farmaco
* New York Heart Association III o IV insufficienza cardiaca, o ultima frazione di eiezione ventricolare sinistra conosciuta <30%
* Infezioni opportunistiche conosciute / malattie portate dell'AIDS (incluso ma non limitato a candidosi di bronchi, trachea, esofago, o ai polmoni, cancro cervicale invasivo, coccidioidomicosi, criptococcosi, intestinale cronica (> 1 mese di durata) cryptosporidiosis, malattia da citomegalovirus (in particolare citomegalovirus [ CMV] retinite), encefalopatia HIV-correlati, herpes simplex: ulcera cronica (s) (> 28 giorni di durata), o bronchite, polmonite, o esofagite, istoplasmosi,
intestinale cronica (> 28 giorni di durata) isosporiasi, sarcoma di Kaposi, linfoma, Mycobacterium avium complex, tubercolosi, polmonite da Pneumocystis carinii, polmonite ricorrente, leucoencefalopatia multifocale progressiva, salmonella setticemia, toxoplasmosi cerebrale, o sindrome da deperimento a causa dell'HIV entro 1 anno prima della randomizzazione
* Infarto del miocardio, angina instabile, intervento coronarico percutaneo, bypass coronarico o ictus nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
* Diabete di tipo 1,
* Malattia epatica attiva persistente o disfunzione epatica definita come punteggio di Child-Pugh C. Stabile (secondo il parere dello sperimentatore principale e con aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT] <5 volte il limite superiore della norma [ULN] e non dovrebbe richiedere nuovo trattamento [s] durante lo studio) epatite cronica C della durata di almeno 1 anno prima della randomizzazione è consentito
* Soggetto femminile fertile non è disposto a utilizzare il metodo accettabile efficace di controllo delle nascite durante il trattamento con IP e per ulteriori 15 settimane dopo la fine del trattamento con IP età fertile. soggetti di sesso femminile di potenziale non-fertile, non sono tenuti ad utilizzare la contraccezione durante lo studio ed includere coloro che hanno avuto una isterectomia, salpingectomy bilaterale, ooforectomia bilaterale, o che sono in post-menopausa.
* Soggetto femminile è in stato di gravidanza o allattamento al seno, sta pianificando una gravidanza o intenzione di allattare durante il trattamento con IP e / o entro 15 settimane dopo la fine del trattamento con IP
* Malignità (tranne non melanoma tumori della pelle, il carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ della mammella, o fase 1 carcinoma prostatico) negli ultimi 5 anni prima della randomizzazione
evolocumab * Il soggetto ha ricevuto in precedenza o qualsiasi altra terapia per inibire PCSK9
* Attualmente ricevono un trattamento in un altro studio dispositivo o farmaco sperimentale, o <30 giorni prima della randomizzazione dal termine del trattamento su un altro dispositivo sperimentale o farmaco in studio (s) o di pianificazione per ricevere altre procedure di sperimentazione durante la partecipazione a questo studio
* Sggetto con conosciuta sensibilità su qualsiasi sostanze attive o suoi eccipienti essere somministrato durante il dosaggio, per esempio, carbossimetilcellulosa
* Soggetto con probabilità di non essere disponibile per completare tutte le visite o le procedure dello studio di protocollo-richiesta, e / o di rispettare tutte le procedure dello studio richiesti al meglio delle conoscenze del soggetto e ricercatore di
* Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo, condizione o malattia (ad eccezione di quelle descritte sopra) che, a giudizio dello sperimentatore o di Amgen medico, se consultato, porrebbe un rischio per la sicurezza o interferire con la valutazione dello studio, le sue procedure o il completamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint:
*Percent change from baseline in LDL-C at week 24
Safety endpoints
*Subject incidence of treatment emergent adverse events
*Safety laboratory values and vital signs at each scheduled assessment
*Incidence of anti-evolocumab antibody (binding and neutralizing) formation |
Endpoint primario:
variazione percentuale rispetto al basale del C-LDL alla settimana 24
Endpoint di sicurezza:
• Incidenza per soggetto di eventi avversi emersi durante il trattamento
• Valori di laboratorio di sicurezza e parametri vitali a ciascuna valutazione programmata
• Incidenza della formazione di anticorpi anti-evolocumab (leganti e neutralizzanti) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, week 12, week 20, week 24, week 36, week 52 |
| giorno 1, settimana 12-20-24-36-52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For week 24 the following secondary endpoints will be characterized:
• Tier 1
- Change from baseline in LDL-C
- Percent change from baseline in non-HDL-C
- Percent change from baseline in ApoB
- Percent change from baseline in TC
- Achievement of target LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
- LDL-C response (50% reduction of LDL-C from baseline)
• Tier 2
- Percent change from baseline in Lp(a)
- Percent change from baseline in triglycerides
- Percent change from baseline in HDL-C
- Percent change from baseline in VLDL-C |
Per la settimana 24 saranno caratterizzati i seguenti endpoint secondari:
• Livello 1
– Variazione rispetto al basale dei valori di C-LDL
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di C-non-HDL
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di ApoB
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di CT
– Raggiungimento di un valore target di C-LDL < 70mg/dl (1,8mmol/l)
– Risposta di C-LDL (riduzione del 50% di C-LDL rispetto al basale)
• Livello 2
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di Lp(a)
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori dei trigliceridi
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di C-HDL
– Variazione percentuale rispetto al basale dei valori di C-VLDL |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, week 12, week 20, week 24, week 36, week 52 |
| Giorno 1, settimana 12-20-24-36-52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| South Africa |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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