Clinical Trial Results:
A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Parallel-Group, Dose-Ranging Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Intravenous Natalizumab (BG00002) in Acute Ischemic Stroke
Summary
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EudraCT number |
2015-004783-11 |
Trial protocol |
ES DE GB |
Global end of trial date |
20 Nov 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Nov 2018
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First version publication date |
14 Nov 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
101SK202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02730455 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
250 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Nov 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Nov 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to assess the clinical effects of natalizumab versus placebo in acute ischemic stroke on clinical measures of functional independence and activities of daily living.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Jul 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 88
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 82
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Worldwide total number of subjects |
277
|
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EEA total number of subjects |
194
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
104
|
||
From 65 to 84 years |
173
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Subjects were recruited from 19 sites in Germany, 4 sites in the United Kingdom (UK), 12 sites in Spain, and 18 sites in the United States (US). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 277 subjects with acute ischemic stroke were randomised into the study (94 subjects in the placebo group, 91 subjects in the natalizumab 300 mg group, and 92 subjects in the natalizumab 600 mg group). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single dose of matching placebo intravenous (IV) to natalizumab on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Single IV dose of matching placebo to natalizumab on Day 1
|
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Arm title
|
Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single 300 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Natalizumab
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Single IV dose of 300 mg natalizumab on Day 1
|
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Arm title
|
Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single 600 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Natalizumab
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Single IV dose of 600 mg natalizumab on Day 1
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|
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Single dose of matching placebo intravenous (IV) to natalizumab on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg IV
|
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Reporting group description |
Single 300 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 600 mg IV
|
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Reporting group description |
Single 600 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Single dose of matching placebo intravenous (IV) to natalizumab on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg IV
|
||
Reporting group description |
Single 300 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). | ||
Reporting group title |
Natalizumab 600 mg IV
|
||
Reporting group description |
Single 600 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours or between 9-24 hours from when the subject was last known normal (LKN). |
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End point title |
Percentage of Subjects With Composite Global Measure of Functional Disability Based at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
The composite global measure of functional disability excellent outcome was based on a score of 0 or 1 on the modified Rankin Scale (mRS) and a score of >=95 on the Barthel Index (BI). mRS measures independence, rather than neurological function, with specific tasks pre- and post-stroke. The scale consists of 7 grades, from 0 to 6, with 0 corresponding to no symptoms and 6 corresponding to death. BI consists of 10 items that measure a subject’s daily functioning, specifically the activities of daily living and mobility. The items include feeding, moving from wheelchair to bed and returning, grooming, transferring to and from a toilet, bathing, walking on a level surface, going up and down stairs, dressing, and maintaining continence of bowels and bladder. Scores for each of the items are summed to create a total score of 0 to 100. Higher the score, more “independent” the subject is. Modified Intent-to-Treat (MITT) population. N=subjects evaluable with data available for analysis.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Day 90
|
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|
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Statistical analysis title |
Placebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Composite Measure: The global odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tissue plasminogen activator (tPA) use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, United States of America [USA]) as covariates and unstructured working correlation structure
|
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Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
178
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.086 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.38 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.07 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Composite Measure: The global odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tPA use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, USA) as covariates and unstructured working correlation structure
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
179
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.031 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.34 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.95 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Excellent Outcome in mRS Score at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
Excellent mRS is defined as mRS score of 0 or 1. mRS measures independence, rather than neurological function, with specific tasks pre- and poststroke. The scale consists of 7 grades, from 0 to 6, with 0 corresponding to no symptoms and 6 corresponding to death. MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. Number of subject analysed is number of subjects with data available for analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 90
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
mRS Score: Placebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tPA use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, USA) as covariates and unstructured working correlation structure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
169
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.222 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.35 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
mRS Score: Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tPA use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, USA) as covariates and unstructured working correlation structure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
168
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.073 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.54
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.28 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.06 |
|
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End point title |
Percentage of Subjects With Excellent Outcome in BI Score at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
Excellent BI outcome is defined as a score of >=95. BI consists of 10 items that measure a subject’s daily functioning, specifically the activities of daily living and mobility. The items include feeding, moving from wheelchair to bed and returning, grooming, transferring to and from a toilet, bathing, walking on a level surface, going up and down stairs, dressing, and maintaining continence of bowels and bladder. The scores for each of the items are summed to create a total score of 0 to 100. The higher the score, the more “independent” the subject is. MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. Number of subject analysed is number of subjects with data available for analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 90
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BI Score: Placebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tPA use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, USA) as covariates and unstructured working correlation structure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
167
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.085 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.56
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.29 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
BI Score: Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio was based on a linear logistic regression model with baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), age (<60, 60-69, 70-80), tPA use (yes/no), treatment window (<=9, >9 and <=24hours), thrombectomy (yes/no) and region (Spain, UK/Germany, USA) as covariates and unstructured working correlation structure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
167
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.067 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.54
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.28 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.04 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Stroke Impact Scale-16 (SIS-16) Score Using a Repeated Measures Mixed Effects Model at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
The SIS-16 is a 16-item physical dimension instrument that was developed as a brief, stand-alone tool for measuring the physical aspects of stroke recovery. The 16 physical aspects are rated on a 1 to 5 scale as follows: not difficult at all (5), a little difficult (4), somewhat difficult (3), very difficult (2), and could not do at all (1). Total score range is 16 to 80, with higher scores indicating higher levels of health-related quality of life and function. MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. Number of subject analysed is number of subjects with data available for analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 90
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SIS-16 Score: Placebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
164
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.106 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-7.7
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-16.97 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.64 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SIS-16 Score: Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
161
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.202 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-6.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-15.43 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.27 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Score at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
The MoCA is a global cognitive screening test with favorable psychometric properties It screens 8 domains: visuospatial/executive, naming, memory, attention, language, abstraction, delayed recall, and orientation. Time to administer the MoCA is approximately 10 minutes. The total possible score is 0 to 30 points; a score of 26 or above is considered normal, <10 (severe cognitive impairment), 10-17 (moderate cognitive impairment) and >=18 (mild cognitive impairment). MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. Number analysed is number of subjects with data available for analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 90
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MoCA: Palcebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
143
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.78 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.64 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.99 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MoCA: Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
138
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.622 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.6
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.89 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.73 |
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End point title |
Change From Baseline in National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) Score at Day 90 | ||||||||||||||||
End point description |
The NIHSS is a reliable tool for rapidly evaluating the effects of acute cerebral infarction. A trained observer rates the subject’s ability to answer questions and perform activities relating to level of consciousness, language, visual-field loss, extraocular movement, motor strength, ataxia, dysarthria, sensory loss, and extinction and inattention (formerly neglect). There are 15 items. Total score ranges from 0 as normal to a maximum possible total severity score of 42 for all items. Higher the score, more the severity. A negative change from Baseline indicates improvement. MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. Number of subject analysed is number of subjects with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 90
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Statistical analysis title |
Placebo vs Natalizumab 300 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
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Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV
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Number of subjects included in analysis |
153
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.315 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.4 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs Natalizumab 600 mg IV | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment and treatment by visit interaction were included in the model as explanatory variables. Baseline NIHSS category (score 5-15, 16-23), tPA use (yes/no), age (<60, 60-69, 70-80), thrombectomy (yes/no), region (Spain, UK/Germany, USA) and treatment window were considered as covariates. An unstructured variance-covariance matrix was used in the model.
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Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 600 mg IV
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Number of subjects included in analysis |
148
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.542 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed-effects model for repeated measure | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.7
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.96 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.56 |
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End point title |
Number of Subjects Experiencing Adverse Events (AE) | ||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a subject or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product. The safety population was defined as subjects who had received any study treatment, including cases of complete or incomplete infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 90
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Experiencing Serious Adverse Events (SAE) | ||||||||||||
End point description |
A SAE is any untoward medical occurrence that at any dose results in death, is a life-threatening event, requires inpatient hospitalization, results in a significant disability/incapacity or congenital anomaly. The safety population was defined as subjects who had received any study treatment, including cases of complete or incomplete infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 90
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Dose Response at Day 90 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects with dose response was evaluated in proportion of excellent outcome on mRS and BI. MITT population: all randomised subjects who had received entire infusion of study treatment. Subjects who were accidentally enrolled based on conditions that mimicked stroke symptom at presentation were excluded from MITT population. n specifies number of subjects evaluate for specific categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 90
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Statistical analysis title |
Dose response in proportion of mRS | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
mRS: The Cochran-Armitage trend test of a monotonically increasing dose response in a proportion of excellent outcome. Dose levels are log transformed.
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Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV v Natalizumab 600 mg IV
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Number of subjects included in analysis |
267
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.028 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Armitage trend test | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Dose response in proportion of BI | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
BI: The Cochran-Armitage trend test of a monotonically increasing dose response in a proportion of excellent outcome. Dose levels are log transformed
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Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg IV v Natalizumab 600 mg IV
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Number of subjects included in analysis |
267
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.049 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Armitage trend test | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to Day 90
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Adverse event reporting additional description |
The safety population was defined as subjects who had received any study treatment, including cases of complete or incomplete infusion.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Single dose of matching placebo intravenous (IV) to natalizumab on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours of last known normal (LKN) or between 9-24 hours after LKN. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 600 mg IV
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Reporting group description |
Single 600 mg natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours of LKN or between 9-24 hours after LKN. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg IV
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Reporting group description |
Single 300 milligram (mg) natalizumab IV on Day 1 at one of two treatment windows, either within 9 hours of LKN or between 9-24 hours after LKN. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Dec 2016 |
• The protocol was amended to remove unnecessary study procedures (i.e., 0 hour blood draw and the Functional Independence Measure at Day 5) and to add an expanded treatment window (>9 to ≤24 hours) in which subjects would be eligible for inclusion in the study.
• An NIHSS screening score for eligibility was added to the inclusion criteria for the >9 to ≤24 hour treatment window, and NIHSS eligibility was to be confirmed within 60 minutes prior to randomization.
• Exclusion criteria were updated to clarify that the subjects with rapidly improving or minor stroke symptoms, or with petechial hemorrhages ≤1 centimeter (cm) were no longer excluded from the study.
• The statement regarding performing brain Magnetic resonance imaging (MRI) to assess subject eligibility was removed from the exclusion criteria, and the types of exclusionary strokes were clarified.
• The exclusion criteria regarding hepatitis infections and bacterial, fungal, or viral infections were simplified.
• It was clarified that thrombolytic treatments/procedures would be recorded as concomitant regardless of whether they were given before or after informed consent.
• Contraception language was updated so that all subjects were instructed to use highly effective methods of contraception and so that the methods of highly effective contraception were defined consistently with the Clinical Trial Facilitation Group’s recommendations.
• The sample size was increased from 225 to 270 to account for the addition of a new treatment window (>9 to ≤24 hours from LKN). |
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03 May 2017 |
• The protocol was amended to correct an error in the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) sampling times. It was clarified that the blood samples for PK/PD assessments, as well as vital sign measurements, were taken within 1 hour after the infusion had stopped. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |