| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumours |
| Los tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1:
To evaluate the safety and tolerability, define the maximum tolerated dose (MTD) and dose limiting toxicities (DLTs) if possible, and define the recommended doses and dosing schedules of ODM-207 for Part 2 of the study.
Part 2:
To further evaluate the safety and tolerability, and preliminary antitumour activity of ODM-207 at the dose levels recommended for further clinical studies in patient populations with selected tumour types. |
Parte 1:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad, definir la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en caso de ser posible, además de definir las dosis recomendadas y las pautas posológicas de ODM-207 para la Parte 2 del estudio.
Parte 2:
Realizar una evaluación adicional de la seguridad y la tolerabilidad, y de la actividad antineoplásica preliminar de ODM-207 en los niveles de dosis recomendados para otros estudios clínicos en poblaciones de pacientes con determinados tipos de neoplasias. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1:
To characterise the pharmacokinetics (PK) of ODM-207 and its main metabolite ORM-32469 after single and repeated administration and to generate preliminary biomarker evidence of non-tumour target inhibition and antitumour activity.
Part 2:
To evaluate the doses and the dosing schedules of ODM-207 recommended for further clinical studies. |
Parte 1:
Caracterizar la farmacocinética (PC) de ODM-207 y de su metabolito principal ORM-32469 tras una administración única y repetida, y generar pruebas clínicas preliminares de biomarcadores de inhibición de dianas no neoplásicas y de actividad antineoplásica.
Parte 2:
Evaluar las dosis y las pautas posológicas de ODM-207 recomendadas para estudios adicionales |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained
2. Male or female patients of age 18 years
3. Life expectancy >12 weeks
4. Availability of tumour tissue sample
5. Patients with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic cancer for which no effective standard therapy exists or are refractory or resistant to conventional therapy, or the patient actively refuses use of chemotherapy which would be regarded standard and/or if in the judgment of the investigator, experimental treatment is clinically and ethically acceptable.
8. Adequate haemopoietic, hepatic, renal and coagulation function. Functionality may be judged clinically adequate even if some of the measures deviate marginally from the followings. Such cases should be discussed with the medical monitor prior to making decision on eligibility.
• ANC ≥ 1.5 x 109/l
• platelet count ≥ 100 x 109/l
• haemoglobin ≥ 9 g/dl in the absence of transfusions within 2 weeks before the start of study treatment
• bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and for patients with a diagnosis of Gilbert’s disease ≤ 3 x ULN;
• AST and ALT ≤ 3 x ULN; alternatively ≤ 5 x ULN may be accepted if liver metastases are present after agreement with the sponsor and the medical monitor
• albumin ≥ 3.0 g/dl
• serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance ≥ 60 ml/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above normal limit.
• adequate coagulation function as defined by partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5 ULN
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Patients with an ECOG of 2 who are considered to have significantly greater likelihood of response to ODM-207 (e.g. based on mechanism of action, biomarker information, ex-vivo pre-screening or other supporting evidence) may be considered eligible if otherwise judged clinically eligible. Such cases should be discussed with the medical monitor prior to making decision on eligibility.
10. Recovery from adverse events of previous systemic anti-cancer therapies to normal or grade 1 level except for alopecia or stable neuropathy of grade 2 induced by prior cancer treatment.
Diagnosis-specific criteria |
1. Obtención del consentimiento informado por escrito
2. Hombres y mujeres de 18 años o mayores
3. Esperanza de vida superior a 12 semanas
4. Disponibilidad de muestra de tejido tumoral
5. Pacientes con cáncer metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente para el que no existe tratamiento de referencia eficaz o pacientes que no responden o son resistentes al tratamiento convencional, o pacientes que rechazan el uso de la quimioterapia considerada como tratamiento de referencia o si, según el criterio del investigador, el tratamiento experimental es clínica y éticamente aceptable.
8. Función de coagulación, renal, hepática y hematopoyética adecuada.
La funcionalidad se considerará clínicamente adecuada incluso si algunas de las mediciones se desvían ligeramente de los siguientes criterios. Dichos casos se comentarán con el monitor médico antes de tomar la decisión sobre la elegibilidad.
• RAN ≥ 1,5 x 109/l
• recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l
• hemoglobina ≥ 9 g/dl con ausencia de transfusiones durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) y para pacientes con diagnóstico de síndrome de Gilbert ≤ 3 x LSN
• AST y ALT ≤ 3 x LSN; de modo alternativo se puede aceptar ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepática después de acordarlo con el promotor y el monitor médico
• albumina ≥ 3,0 g/dl
• creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima del límite de normalidad.
• función de coagulación adecuada definida por el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 LSN
9. Estado de actividad en la escala del Grupo Cooperativo Oncológico (ECOG) del Este de 0 a 1. Los pacientes con estado 2 de ECOG con una probabilidad de respuesta a ODM-207 significativamente superior (p. ej., basada en el mecanismo de acción, información de biomarcadores, preselección ex vivo u otras pruebas justificadas) se pueden considerar elegibles si se determina que son clínicamente elegibles de otra manera. Dichos casos se comentarán con el monitor médico antes de tomar la decisión sobre la elegibilidad.
10. Recuperación de los acontecimientos adversos experimentados en tratamientos antineoplásicos sistémicos previos a niveles normales o de grado 1, excepto la alopecia o la neuropatía estable de grado 2 inducida por un tratamiento oncológico previo.
Criterios específicos del diagnóstico |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of bleeding disorder or significant bleeding episode (e.g. from the gastrointestinal tract) within 6 months prior to study treatment.
2. Patients receiving anticoagulants (e.g. warfarin) or medications that durably inhibit platelet function (e.g. aspirin, clopidogrel, tirofiban). Wash-out period for these agents is 7 days prior to study treatment. Use of low molecular weight heparins (LMWH) is allowed if the patient has a stable coagulation profile.
3. History or current leptomeningeal or brain metastasis or spinal cord compression.
Patients previously treated for these conditions that have had stable CNS disease for >1 month, are asymptomatic and off corticosteroids, or are on stable dose of corticosteroids for at least 1 month prior to study Day 1 are permitted in Part 1B and Part 2 of the study.
4. Significant cardiovascular conditions or circumstances as listed below. The condition may be judged not clinically significant even if it deviates marginally from the following criteria. Such cases should be discussed with the medical monitor prior to making decision on eligibility.
• Active or unstable cardio/cerebro-vascular disease including thromboembolic event. Examples include recent (within 6 months) myocardial infarction, coronary artery bypass graft or symptomatic cerebrovascular accident, or congestive heart failure (New York Heart Association class III-IV).
• Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure (BP) ≥ 160 mmHg or diastolic BP ≥ 90 mmHg with optimised antihypertensive therapy.
• History of severe arrhythmia, familial arrhythmia, clinically significant conduction abnormality or congenital long QT syndrome.
• Repeatable prolongation of QTcF interval ≥ 450 ms in 2 out of 3 recordings or any clinically significant abnormality in the ECG at screening period.
• Concomitant therapies known to prolong QT interval and associated with a risk of Torsades de Pointes (TdP) are not permitted between 7 days before the first dose and until last study treatment dose. Amiodarone is not permitted for 90 days before the first dose of ODM-207.
• In Part 1A only, patients with ventricular pacemaker or left bundle branch block.
5. Patients who received systemic anticancer treatment before the first dose of study treatment within the following time-frames given that treatment related AEs have been resolved to at least grade 1. Luteinizing hormone-releasing hormone [LHRH] agonists or antagonists are allowed.
• less than 21 days since the last dose of anticancer chemotherapy or less than 5 half-lives of a small molecule, whichever is the shorter
• less than 6 weeks since the last dose of immunotherapy antibody therapies or Mitomycin C or nitrosoureas
• less than 28 days of wide field radiotherapy (including therapeutic radioisotopes such as strontium 89) or 14 days of limited field radiation for palliation.
6. Major surgery or serious infection within 21 days of the first dose of study treatment or known history of HIV or hepatitis B or C infection.
7. Known gastrointestinal disease or a procedure that may affect absorption of study treatment. Use of acid-reducing agents such as proton-pump inhibitors, H2-receptor antagonists, or antacids is allowed.
8. Serious concurrent medical condition or psychiatric illness.
9. Known active or history (within the last 2 years prior to screening) of other primary malignancy - unless treated with a curative intent (non-melanoma skin cancers, superficial bladder cancer, or in situ breast or cervical cancer are allowed).
10. Patient is pregnant or breast-feeding. Female patient of childbearing potential (i.e., menstruating or less than 2 years postmenopausal) must have negative pregnancy test before the first dose of study treatment.
11. Female patient of childbearing potential or male patient with female partner of childbearing potential who does not agree to use effective contraception (e.g. implants, injectables, combined oral contraceptives, intrauterine device, barrier method, sexual abstinence, surgical sterilisation) for the duration of the study and 3 months after last dose of study medication.
12. Known hypersensitivity to the study treatment excipients.
13. Any condition that, in the opinion of the investigator would impair the patient’s ability to comply with study procedures (e.g. uncontrolled diabetes mellitus, infection/inflammation, intestinal obstruction, unable to swallow study treatment, etc.).
14. Participation in another interventional clinical study and any concurrent treatment with any investigational drug within 4 weeks prior to start of the study treatment.
15. Use of biologic response modifiers, such as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and other hematopoietic growth factors within 3 weeks before the first dose of study drug. Patients with chronic erythropoietin use consistent with institutional guidelines are allowed.
16. Prior exposure to BET inhibitor. |
1. Antecedentes de trastorno hemorrágico o episodio de hemorragia significativo durante 6 meses antes de tratamiento del estudio.
2. Los pacientes que reciben anticoagulantes (p. ej., warfarina) o medicaciones que inhiben de forma permanente la función plaquetaria (p. ej., ácido acetilsalicílico, clopidogrel o tirofibán).
El periodo de reposo farmacológico de estas medicaciones es de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) siempre que el paciente tenga un perfil de coagulación estable.
3. Antecedentes o enfermedad actual leptomeníngea o metástasis cerebral o compresión de la médula espinal.
Los pacientes tratados previamente para estas enfermedades que han tenido una enfermedad del SNC durante más de 1 mes, que estén asintomáticos y sin corticoesteroides, o que estén con una dosis estable de corticoesteroides durante al menos 1 mes antes del día 1 del estudio podrán participar en la Parte 1B y en la Parte 2 del estudio.
4. Casos o patologías cardiovasculares significativos, como los que se enumeran a continuación.
5. Los pacientes que han recibido tratamiento antineoplásico sistémico antes de la primera dosis del tratamiento del estudio dentro de los siguientes plazos y siempre que los AA relacionados con el tratamiento se hayan resuelto a al menos el grado 1. Se permiten los medicamentos agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• menos de 21 días desde la última dosis de la quimioterapia o menos de 5 semividas de una molécula pequeña, el periodo que sea más corto
• menos de 6 semanas desde la última dosis de inmunoterapia con anticuerpos o mitomicina C o nitrosoureas
• menos de 28 días de radioterapia de campo amplio (incluidos los radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) o 14 días de radiación de campo limitado paliativa
6. Cirugía mayor o infección grave 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o antecedentes conocidos de infección por VIH o hepatitis B o C.
7. Enfermedad gastrointestinal conocida o intervenciones que puedan afectar la absorción del fármaco del estudio. Se permite el uso de fármacos para reducir la producción de ácido estomacal como los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos.
8. Enfermedad médica concurrente grave o trastornos psiquiátricos.
9. Otras neoplasias malignas primarias conocidas activas o anteriores (dentro de los 2 últimos años previos al periodo de selección), a menos que se hayan tratado con intención curativa (se permiten el carcinoma cutáneo no melanoma, el cáncer de vejiga superficial o el cáncer in situ de mama o de cuello uterino).
10. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. Las pacientes en edad fértil, es decir, que menstrúen o que sean postmenopáusicas durante menos de 2 años, deben dar negativo en la prueba de embarazo realizada antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Las pacientes en edad fértil o los pacientes con pareja en edad fértil que no acepten el uso de métodos anticonceptivos eficaces (p. ej., implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino, método de barrera, abstinencia sexual o esterilización quirúrgica) durante todo el estudio y 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio.
12. Hipersensibilidad conocida a los excipientes del tratamiento del estudio.
13. Las condiciones que, en opinión del investigador, puedan perjudicar la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio (p. ej., diabetes no controlada, infección o inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para poder tragar el fármaco del estudio, etc.).
14. Participación en otro estudio clínico intervencionista y tratamientos concurrentes con fármacos en investigación durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
15. Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y otros factores de crecimiento hematopoyético durante las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los pacientes con uso crónico de eritropoyetina según las directrices del centro.
16. Exposición previa a inhibidores BET. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. To evaluate safety and tolerability determining maximum tolerated dose (MTD) and dose limiting toxicities (DLTs) by assessing the adverse events using NCI CTCAE.
2. For preliminary antitumour activity circulating markers of antitumour activity (e.g. prostate specific antigen [PSA]) will be assessed. Antitumour activity in soft tissue will be assessed using criteria applicable for the type of tumour (RECIST 1.1, RANO, PCWG3 or Lugano) based on computed tomography (CT), magnetic resonance
imaging (MRI) or positron emission tomography-computed tomography (PET-CT). Antitumour activity in bone will be assessed with radionuclide bone scan if applicable. Clinical disease progression will be evaluated (e.g. by the patient’s ECOG score and decrease in weight or any other clinical sign). |
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad que determinen la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) mediante la evaluación de los acontecimientos adversos con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional contra el cáncer (NCI).
2. Para establecer la actividad preliminar se evaluarán los marcadores circulantes de la actividad antineoplásica (p. ej., antígeno prostático específico [PSA]).
Se evaluará la actividad antineoplásica de las partes blandas con los criterios aplicables a cada tipo de neoplasia (RECIST 1.1, RANO, PCWG3 o Lugano) mediante tomografía computarizada (CT), resonancia magnética (RM) o tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada (PET-CT). La actividad antineoplásica ósea se evaluará con gammagrafía ósea con radionúclidos, si corresponde. Se evaluará la progresión clínica de la enfermedad (p. ej., mediante la puntuación de ECOG, disminución de peso u otro síntoma clínico). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety will be assessed through entire study and pre-planned study visits by adverse events (AEs), laboratory tests, physical examination, vital signs, 12-lead electrocardiograms (ECGs) and 24-h continuous (Holter) ECGs.
2. Preliminary antitumour activity will be evaluated through entire study and during the pre-planned study visits. Survival status will be evaluated for patients in Part 2. |
1. La seguridad se evaluará durante todo el estudio y en las visitas del estudio planificadas previamente mediante los acontecimientos adversos (AA), las pruebas analíticas, la exploración física, las constantes vitales, los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y los ECG de registro continuo durante 24 horas (Holter).
2. Se evaluará la actividad antineoplásica preliminar durante todo el estudio y durante las visitas del estudio planificadas previamente. En la Parte 2 se evaluará el estado de supervivencia de los pacientes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The PK parameters (Cmax, tmax, AUCt, AUC∞, Vz/F, Cl/F and t½) will be determined.
2. Predictive and resistance molecular biomarkers will be explored in fresh tumour biopsies, archival tissue samples and exploratory plasma samples. Assessments will be done by targeted approach
and non-targeted approach (e.g. whole exome sequencing). |
1. Se determinarán los parámetros FC (Cmax, tmax, AUCt, AUCinf, Vz/F, Cl/F y T½).
2. Se analizarán los biomarcadores moleculares predictivos y de resistencia en biopsias de muestras tumorales recientes, muestras de tejido de archivo y muestras de plasma para estudio exploratorios. Las evaluaciones se realizarán con enfoque dirigido y enfoque no dirigido (p. ej., secuenciación del exoma completo). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The PK parameters (Cmax, tmax, AUCt, AUC∞, Vz/F, Cl/F and t½) will be derived from the concentration-time data after single dose administration on day 1, and calculated on day 15 after repeated dosing. The average concentration in plasma after repeated administration (Cav) calculated as AUC0-24h divided by the dosing interval of 24 h for once daily dosing, will also be calculated on day 15. Pre-dose concentrations (C0) of ODM-207 in plasma
will be evaluated at several visits up to 12 weeks. If feasible, C0 concentrations of ODM-207 will also be evaluated from tumour biopsies in Part 1B.
2. Biomarkers evaluation will be executed at pre-planed study visits |
Los parámetros FC (Cmax, tmax, AUCt, AUCinf) se derivarán de los datos de concentración frente a tiempo después de una única administración de la dosis el día 1, y se calculará el día 15 después de una dosis repetida.
La concentración plasmática media después de una administración repetida (Cav) calculada como AUC 0-24h dividida por el intervalo de dosis de 24 horas de una administración una vez al día, también se calculará el día 15. Las concentraciones plasmáticas previas a la dosis (C0) de ODM-207 se evaluarán en varias visitas hasta un máximo de 12 semanas. Si es posible, las concentraciones C0 de ODM-207 también se evaluarán a partir de las biopsias tumorales en la Parte 1B.
La evaluación de los biomarcadores se realizará durante las visitas del estudio planificadas previamente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will continue study treatment until the occurrence of disease progression, unacceptable toxicity, or until any other study treatment discontinuation reason is met.
For all patients there is a 28 day (maximum) post treatment period after the end of the study treatment. After this, the end-of-study visit will take place. |
Los pacientes continuarán con el tratamiento del estudio hasta la aparición de progresión de la enfermedad, de toxicidad inaceptable o hasta que aparezca otro motivo para interrumpir el tratamiento del estudio.
Hay un periodo postratamiento de 28 días (máximo) para todos los pacientes después de finalizar el tratamiento del estudio. Tras este periodo, tendrá lugar la visita final del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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