Clinical Trial Results:
A phase IIa clinical trial to evaluate the safety and efficacy of osirmertinib (AZD9291) in first-line patients with EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer and concomitant EGFR T790M mutation at time of diagnosis (AZENT study)
Summary
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EudraCT number |
2015-004828-66 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 May 2021
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First version publication date |
16 May 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MedOPP112
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02841579 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Medica Scientia Innovation Research (MEDSIR)
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Sponsor organisation address |
Avenida Diagonal, 211, Barcelona, Spain, 08018
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Public contact |
Alicia Garcia, Medica Scientia Innovation Research (MEDSIR), 0034 932214135, alicia.garcia@medsir.org
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Scientific contact |
Project Manager, Medica Scientia Innovation Research (MEDSIR), 0034 932214135, margarida.garcia@medsir.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
17 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Dec 2018
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of osimertinib (AZD9291), in terms of the objective response rate in patients with advanced non-squamous NSCLC with EGFR mutations and the EGFR T790M mutation at diagnosis as defined by RECIST 1.1 criteria.
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Protection of trial subjects |
Standard of Care
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Jul 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 22
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Worldwide total number of subjects |
22
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EEA total number of subjects |
22
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
10
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Between Jul 2016 and Jul 2018, a total of 22 patients with EGFR mutant NSCLC were enrolled at 7 sites. | ||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patient ≥ 18 years ECOG performance ≤ 2. CPNM with activator EGFR mutation and T790 mutation. M1a or M1b stadium. Life expectancy ≥ 12w Adequate bone marrow, hepatic, renal and cardiovascular function. Recovery from all reported toxicities of previous anti-cancer therapies to baseline or grade ≤ 1 Must have measurable disease (RECIST v1.1) | ||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Arms
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Arm title
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Experimental arm | ||||||
Arm description |
- | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Osimertinib
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Investigational medicinal product code |
AZD9291
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Other name |
Tagrisso
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
After signing the informed consent form, the patients were treated orally with osimertinib (AZD9291) tablet 80 mg, once daily, with or without food. Tablets was packed in child-resistant high-density polyethylene (HDPE) bottles. The bottles dispensed to patients was specially prepared for the study Treatment with osimertinib (AZD9291) was continuous, and every 21-day period was considered one cycle. The treatment begins on day 1 of the first cycle. Individual bottles were dispensed in accordance with the medication identification numbers provided by the sponsor.
Patients were treated until PD, occurrence of unacceptable side effects, death, withdrawal of consent or the end of the study (EoS), after a maximum of 78 weeks after the first dose administered to the last patient enrolled in the study, whichever occur first.
Follow-up visits will take place every 6 weeks to obtain basic safety data and every 12 weeks to obtain complete efficacy and safety data.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full Analysis and Safety population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Includes all included subjects who have received any study drug, independently of the degree of adherence to the protocol.
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Subject analysis set title |
Per protocol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Per Protocol set includes all patients included in the FAS who did not violate the protocol in a way that might affect the evaluation of the effect of the study drug on the primary endpoint, i.e., without a major protocol violation.
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Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who received at least one dose of study medication and were evaluable for primary endpoints (overall response rate), was considered the primary
population for the analysis.
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Subject analysis set title |
Biomarker analysis set
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Consisted of all patients included in the full analysis set with evaluable samples for exploratory analyses. Further analysis sets might be defined if considered appropriate, e.g., subjects without valid determinations in all biomarker endpoints.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Experimental arm
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis and Safety population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Includes all included subjects who have received any study drug, independently of the degree of adherence to the protocol.
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Subject analysis set title |
Per protocol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The Per Protocol set includes all patients included in the FAS who did not violate the protocol in a way that might affect the evaluation of the effect of the study drug on the primary endpoint, i.e., without a major protocol violation.
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Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who received at least one dose of study medication and were evaluable for primary endpoints (overall response rate), was considered the primary
population for the analysis.
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Subject analysis set title |
Biomarker analysis set
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Consisted of all patients included in the full analysis set with evaluable samples for exploratory analyses. Further analysis sets might be defined if considered appropriate, e.g., subjects without valid determinations in all biomarker endpoints.
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End point title |
Objective response rate | |||||||||
End point description |
The primary endpoint was the objective response rate (ORR) which is defined as the Complete Responses (CR) or Partial Responses (PR) to treatment in accordance with the guidelines of RECIST version 1.1 criteria.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
An objective response should be confirmed at least 4-6 weeks after the initial response.
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Statistical analysis title |
Analysis of cORR | |||||||||
Statistical analysis description |
In accordance with preplanned sample size: in the first stage, 22 patients will be accrued. If there
are 11 or fewer responses in these 22 patients, the study will be stopped. We report 17 patients with
confirmed overall response. Therfore, based on cORR the criterion to continue the study has been
achieved.
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Comparison groups |
Full Analysis and Safety population v ITT
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Number of subjects included in analysis |
44
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | |||||||||
P-value |
< 0.025 | |||||||||
Method |
UMVUE | |||||||||
Parameter type |
cORR | |||||||||
Point estimate |
77.3
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
54.6 | |||||||||
upper limit |
92.2 |
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End point title |
Safety endpoint | ||||||
End point description |
Assess adverse events was evaluated using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the US National Cancer Institute (NCI), version 4. Grade 3 or 4 adverse events and serious adverse events was assessed to determine the safety and tolerability of the various combinations of drugs.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the treatment and the follow-up period.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Efficacy endpoint | |||||||||
End point description |
The progression-free survival (PFS) is defined as the time from the start of the treatment to death or progressive disease (PD), assessed by the investigator in accordance with Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1, regardless of whether the patient has discontinued the study treatment or is receiving treatment with another drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the start of the treatment to death or progressive disease.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Until the last patient completes the 78 weeks of treatment, shows a progression or until his death. The event that occurs first.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
Reporting group
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Dec 2016 |
-Revision of background information to include recent published data on palbociclib and fulvestrant on the treatment of ER+/HER2- metastatic breast cancer patients.
-Revision of statistical assumptions leading to:
• Modification of statistical assumptions regarding expected median PFS and Hazard Ratio for control vs. interventional arm.
• Modification of primary variable from Progression free Survival at 1 year (1y-PFS) to overall PFS.
• Change in sample size from 304 patients to 486 as result of updating the assumptions for its calculation.
-Switch of analysis of primary end-point from superiority only to non-inferiority analyses, if the superiority criteria cannot be met.
-Re-definition of interim analysis. Interim analysis was initially planned to occur after half of all expected patients have completed one-year follow-up period or have discontinued. Re-defined interim analysis will occur at 22 months after 35% of the total PFS events (89 events) have been observed.
-Addition of new secondary end-points: Duration of Response and time to response.
-Update on the definition of End of Study, EoS will occur one year after randomization of the last patient or when trial efficacy decision criteria are met, whichever is earlier.
-Extend the justification of translational sub-studies analysis in the statistical section.
-Addition of patient derived xenograft (PDX) models as potential studies to be performed from tumor samples obtained form patients enrolled in the study.
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12 Nov 2018 |
-Inclusion criteria # 7 is modified to no longer limit the time to take biopsy sample
within 60 days prior to patient entry in the study. The limitation for accepting a tumor
sample as valid is restricted to the absence of systemic treatment for advanced or
metastatic non-small cell lung cancer between tumor sample collection to study start.
-Exclusion criteria #8 to modify that the corrected QT value > 470 msec, it calculated based on ECG data at rest removing the requirement for triplicate ECGs
-Exclusion criteria #14 modified to remove restriction for anticoagulant therapy.
-Exclusion criteria #16 and #17 modified to add radiation therapy as exclusionary anti-
cancer treatments within 6 months prior to study start.
-Primary End-Point is modified removing the requirement for confirmation of response
-Evaluations and procedures of the study. Clarification on the expected parameters to be included in the Hemogram, Biochemistry and coagulation lab results.
-It has also been specified that the radiological assessments with CT, PET-CT or MRI should include at least thorax and abdomen.
-Clarification on the definition of end of study (EoS). EoS should occur at the latest 78
weeks after the first dose administered to last patient included in the study.
-Clarification of the patient treatment period: Patient treatment should continue up to progression disease, death, unacceptable toxicities or until the end of study.
-Modification on the follow-up period until interim analysis.
-Minimum follow-up period to conduct interim analysis has been corrected from 42 to 24 weeks according to primary end-point and time frequency for tumor assessments
defined in the study protocol.
-Removal of multivariate analysis of baseline data vs safety data.
-Update estimated recruitment period from 10 months to 26 months.
-Clarification on the definitions of population analysis |
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17 Jul 2019 |
The Adverse Events listing has been updated with the following information: addition in the rare section (less than 0,1%, less than 1 in 1000 cases) the following adverse event: Blisters formation or severe skin peeling (suggests a Stevens-Johnson Syndrome).
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |