| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with hepatitis C virus-associated indolent B-cell lymphomas |
| Pazienti affetti da linfoma indolente a cellule B associato ad infezione da virus dell’epatite C |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with hepatitis C virus-associated indolent B-cell lymphomas |
| Pazienti affetti da linfoma indolente a cellule B associato ad infezione da virus dell’epatite C |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065051 |
| E.1.2 | Term | Acute hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Virological: to evaluate the efficacy of interferon-free regimens to eradicate HCV infection in patients with indolent B-cell lymphoma |
• Virologico: valutare l'efficacia di regimi senza interferone per eradicare l'infezione da HCV nei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin indolente a cellule B
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Hematological: to investigate the efficacy of interferon-free regimens on complete or partial regression of HCV-associated indolent B-cell lymphoma
• Hematological: to investigate the freedom from progression of disease and the survival probability in patients with HCV-associated indolent B-cell lymphoma
• Virological: to investigate on-treatment virological response and non-response
• Safety of treatment
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• Ematologico: indagare l'efficacia di regimi senza interferone nel determinare la regressione completa o parziale del linfoma indolente a cellule B associato ad infezione da virus dell’epatite C
• Ematologico: indagare la PFS e il tasso di sopravvivenza in pazienti affetti da linfoma indolente a cellule B associato ad infezione da virus dell’epatite C
• Virologico: indagare la risposta e la non risposta virologica nel corso del trattamento
• Sicurezza del trattamento
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >18 years
2. Indolent B cell lymphoma including: marginal zone lymphoma (nodal, extranodal, splenic and disseminated), lymphoplasmacytic lymphoma, small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma grade 1 and 2, CD5-negative B-cell lymphoma NOS
3. HCV-RNA positivity
4. Assessable HCV genotype
5. No previous therapy for the lymphoma
6. 6. Measurable disease after diagnostic biopsy (longest axis =1.5 cm for nodal and =1 cm for extranodal lesions) and/or evaluable disease (quantifiable BM infiltrate and =5 x 109/l clonal B-cell in peripheral blood in case of exclusive BM/leukemic disease in CD5-negative B-cell lymphoma NOS)
7. No need of immediate lymphoma treatment defined as absence of all the following criteria: systemic symptoms, bulky nodal or extranodal mass (>7 cm), symptomatic splenomegaly, progressive leukemic phase, serous effusions
8. Performance status <2 according to ECOG scale
9. Adequate hematological counts: ANC >1 x 109/L, hemoglobin >9 g/dl (transfusion independent), platelet count > 50 x 109/L (transfusion independent)
10. No central nervous system (CNS) disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma)
11. Adequate kidney function (creatinine clearance = 45 ml/min)
12. Cardiac ejection fraction =45% (echocardiography or MUGA scan)
13. Normal lung function
14. Non peripheral neuropathy or active neurological non neoplastic disease of CNS
15. Non major surgical intervention prior 3 months to enrolment if not due to lymphoma and/or no other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment
16. Disease free of prior malignancies other than lymphoma for >3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast
17. Life expectancy > 6 months
18. No psychiatric illness that precludes understanding concepts of the trial or signing informed consent
19. Written informed consent
20. Women must be:
- postmenopausal for at least 1 year (must not have had a natural menses for at least 12 months)
- surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy),
- completely abstinent (at the discretion of the investigator/per local regulations) (periodic abstinence from intercourse is not permitted) or
- if sexually active, be practicing a highly effective method of birth control (eg, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double-barrier method (eg: condoms, diaphragm, or cervical cap, with spermicidal foam, cream, or gel, male partner sterilization) as local regulations permit, before entry, and must agree to continue to use the same method of contraception throughout the study. They must also be prepared to continue birth control measures for at least 6 months after terminating treatment.
21. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG) pregnancy test at screening
22. Men must agree to use an acceptable method of contraception (for themselves or female partners as listed above) for the duration of the study. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 1 month after receiving the last dose of study drug
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1. Età >18 anni
2. Linfoma indolente a cellule B (linfoma della zona marginale – nodale, extranodale, splenico, e diffuso - linfoma linfoplasmacitico, linfoma linfocitico a piccole cellule B, linfoma follicolare di grado 1 e 2, linfoma a cellule B CD5 negativo NOS)
3. Positività HCV-RNA
4. Genotipo HCV valutabile
5. Nessuna terapia precedente per il linfoma
6. Malattia misurabile dopo la biopsia diagnostica (asse più lungo =1,5 cm per le lesioni nodali e =1 cm per le lesioni extranodali) e/o malattia valutabile (infiltrazione midollare quantificabile e cellule B clonali nel sangue periferico =5 x 109/l, in caso di mancata infiltrazione midollare/leucemizzazione in linfoma a cellule B CD5 negativo NOS
7. Il paziente non necessita un trattamento immediato per il linfoma, definito come l’assenza di tutti i seguenti criteri: sintomi sistemici, massa bulky nodale o extranodale (>7cm), splenomegalia sintomatica, progressiva leucemizzazione, effusioni sierose
8. ECOG Performance status <2
9. Adeguata conta ematologica: ANC > 1 x 109/L, emoglobina >9 g/dl (trasfusione indipendente), adeguata conta piastrinica >50x109/L (trasfusione indipendente)
10. Assenza di patologie del SNC (interessamento delle meningi e /o del cervello da parte del linfoma)
11. Adeguata funzionalità renale (clearance della creatinina = 45 ml/min)
12. Frazione di eiezione =45% (misurata con ecocardiografia o MUGA scan)
13. Funzionalità polmonare normale
14. Assenza di neuropatia periferica o patologia attiva neurologica non neoplastica del SNC
15. Assenza di interventi chirurgici importanti nei 3 mesi predenti all’arruolamento, se non dovuti al linfoma e/o assenza di altre patologie che possano portare alla morte o compromettere il trattamento chemioterapico
16. Assenza di precedenti tumori diversi dal linfoma da più di 3 anni, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule squamose e a cellule basali, attualmente curato, o carcinoma in situ della cervice o della mammella
17. Aspettativa di vita > 6 mesi
18. Assenza di patologie psichiatriche che precludano la comprensione dei contenuti dello studio o la firma del Consenso Informato
19. Firma del consenso informato
20. Le pazienti di sesso femminile devono:
• essere in post-menopausa da almeno 1 anno (assenza di mestruazione spontanea da almeno 12 mesi)
• essere chirurgicamente sterili (isterectomia od ovariectomia bilaterale, chiusura delle tube, o impossibilità di rimanere incinta)
• osservare astinenza totale (a discrezione dello sperimentatore/in base ai regolamenti locali) (l’astinenza periodica dai rapporti sessuali non è consentita) o
• se sessualmente attive, utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace (es. prescrizione di contraccettivi orali, iniezioni o cerotto, dispositivo intrauterino, metodo contraccettivo di doppia barriera (profilattico, diaframma o cappuccio cervicale, con spermicida – crema, gel o schiuma – partner sterile) in conformità alle norme locali, prima dell’ingresso in studio, e devono continuare ad utilizzare lo stesso metodo contraccettivo nel corso dello studio. Le pazienti devono inoltre continuare ad utilizzare metodi di controllo delle nascite per almeno 6 mesi dal termine del trattamento.
21. Le donne in età fertile devono ottenere, in fase di screening, un test di gravidanza negativo (test beta-hCG – beta-human chronic gonadotropin - su siero o urina)
22. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile per tutta la durata dello studio. Devono utilizzare un metodo contraccettivo di doppia barriera e non donare lo sperma nel corso dello studio e nel mese successivo all’ultima dose del farmaco |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of lymphoblastic lymphoma, Burkitt lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma grade 3, primary mediastinal B-cell lymphoma
2. Previous anti-HCV treatment with sustained virological response
3. Diagnosis of cirrhosis (histological or Stiffness >12 KpA)
4. CNS disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma)
5. History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or metabolic disturbances
6. Uncontrolled diabetes (if receiving antidiabetic agents, subjects must be on a stable dose for at least 3 months before first dose of study drug)
7. Concomitant therapy with amiodarone
8. Uncontrolled or severe cardiovascular disease including myocardial infarction within six months of enrollment, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled angina,
9. Cardiac ejection fraction <45% (MUGA scan or echocardiography).
10. Creatinine clearance <45 ml/min
11. Presence of major neurological disorders
12. HIV positivity, HBV positivity (HbsAg+ or HBV-DNA+) with the exception of HBcAb+, HbsAg-, HBsAb+/- patients with HBV-DNA negativity
13. Ongoing systemic bacterial, fungal or viral infections at the time of initiation of study treatment (defined as requiring therapeutic dosing of an antimicrobial, antifungal or antiviral agent)
14. Major surgical intervention prior 3 months to enrollment if not due to lymphoma and/or other
15. Prior malignancies other than lymphoma in the last 3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast
16. Life expectancy <6 months
17. Any other coexisting medical or psychological condition that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent.
18. If female, the patient is pregnant or breast-feeding.
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1. Diagnosi di linfoma linfoblastico, Burkitt, diffuso a grandi cellule B, mantellare, follicolare di grado 3, primitivo del mediastino
2. Trattamento precedente anti HCV con risposta virologica sostenuta
3. Diagnosi di cirrosi (istologica o Stiffness > 12 KpA)
4. Patologia del SNC (interessamento delle meningi e /o del cervello da parte del linfoma)
5. Anamnesi di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; significativi disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, gastrointestinali, dell’apparato endocrino, neurologici, reumatologici, ematologici, psichiatrici o metabolici
6. Diabete non controllato (se il paziente assume antidiabetici, il dosaggio di tali farmaci deve essere stabile da almeno 3 mesi prima dell’inizio della terapia prevista da protocollo)
7. Terapie concomitanti con amiodarone
8. Patologia cardiovascolare non controllata o grave, incluso infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti all’arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV (New York Heart Association - NYHA), angina non controllata
9. Frazione di eiezione cardiaca <45% (MUGA scan o ecocardiografia)
10. Clearance della creatinina <45 ml/min
11. Importanti disturbi neurologici
12. Positività a HIV, HBV (HbsAg+ o HBV-DNA+) ad eccezione di pazienti HBV-DNA negativi (HBcAb+, HbsAg-, HBsAb+/-)
13. Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali in corso al momento dell’arruolamento (che necessitano una terapia con agenti antimicrobici, antifungini o antivirali)
14. Interventi chirurgici importanti nei 3 mesi predenti all’arruolamento, se non dovuti al linfoma e/o altre patologie
15. Precedenti tumori diversi dal linfoma negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule squamose e a cellule basali, o carcinoma in situ della cervice o della mammella
16. Aspettativa di vita <6 mesi
17. Qualsiasi condizione clinica o psicologica che possa precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità di firmare il consenso
18. Gravidanza o allattamento per le pazienti di sesso femminile |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Sustained virologic response (SVR12) defined as undetectability of HCV-RNA 12 weeks after completion of antiviral therapy |
| • Virologico: Proporzione di pazienti con SVR12 al termine del trattamento. SVR12 o Risposta Virologica Sostenuta (SVR12), è definita come negatività dell'HCV-RNA (dosaggio al di sotto limite di rilevamento, 15IU/ml) a 12 settimane dalla conclusione del trattamento antivirale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks from the end of treatment |
| 12 settimane dalla fine del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall response rate (ORR) of lymphoma: CR is defined by the complete disappearance of all detectable sites and symptoms; PR is defined as a more than 50% reduction. Responses different from CR/PR are defined as stable disease (SD); progressive disease (PD) is considered an increase in size of more than 50% of previously documented disease or the appearance of new lesions. Lymphoma response will be assessed 12 weeks after the end of antiviral treatment; PFS; Event-free survival (EFS) defined as time between enrolment and failure of treatment or death as a result of any cause; Overall survival (OS) defined as the time between enrolment and death from any cause; Rate of virological response |
| Ematologico: Tasso di risposta globale (ORR), ovvero la proporzione di risposte complete (CR) e di risposte parziali (PR) secondo i criteri di Cheson 2014, valutato a 12 settimane dal termine del trattamento; Progression Free Survival (PFS) definita come l’intervallo di tempo tra la data di arruolamento del paziente e la data di progressione o recidiva o morte per qualsiasi causa. ; Event Free Survival (EFS) definita come l’intervallo di tempo tra la data di arruolamento del paziente e la data di interruzione del trattamento per qualsiasi causa (progressione, tossicità, scelta del paziente, inizio di un nuovo trattamento senza progressione documentata, decesso); Overall Survival (OS) definita come l’intervallo di tempo tra la data di arruolamento del paziente e la data di decesso per qualsiasi causa; Risposta virologica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks from the end of treatment; 36 months; 36 months; 36 months; 4 weeks |
| 12 settimane dalla fine del trattamento; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 4 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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