Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-blind, 2x2 Cross-over Euglycemic Clamp Study in Two Parallel Cohorts to Compare the Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of 0.4 and 0.6 U/kg/day Insulin Glargine (Toujeo®) with the Same Dose Levels of Insulin Degludec (Tresiba®) in Steady State After 8 Days Multiple Dosing Regimen in Patients with Diabetes Mellitus Type 1
Summary
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EudraCT number |
2015-004843-38 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
09 Jul 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Jul 2017
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First version publication date |
23 Jul 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LPS14585
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi-Aventis Groupe
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Sponsor organisation address |
54, rue de la Boetie , Paris, France, 75008
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Aug 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Jul 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the pharmacodynamic (PD) profile of Toujeo with insulin degludec (Tresiba) in steady state in a euglycemic clamp after 8 days once-daily dosing regimen at 2 dose levels in Type 1 diabetes mellitus (T1DM) subjects. - To compare the pharmacokinetic (PK) profile of Toujeo with insulin degludec in steady state in a euglycemic clamp after 8 days once-daily dosing regimen at 2 dose levels in T1DM subjects. – To access safety and tolerability of Toujeo and insulin degludec over 8 days in once-daily dosing regimen at 2 dose levels in T1DM subjects.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency.
Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Mar 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 48
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Worldwide total number of subjects |
48
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EEA total number of subjects |
48
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
48
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at a single center in Germany between 08 March 2016 and 09 July 2016. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 48 subjects were randomized in 2 cohorts (cohort 1 and cohort 2) and were administered 2 treatments (Insulin glargine and Insulin degludec, both at 2 dose levels [0.4 U/kg/day and 0.6 U/kg/day for cohort 1 and cohort 2 respectively]) in a 2 treatment period-2 sequences cross-over design. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1:Insulin glargine 0.4 U/kg & Insulin degludec 0.4 U/Kg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received once daily dose of Insulin glargine (Test treatment 1 [T1]) or Insulin degludec (Reference treatment 1 [R1]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T1/R1 or R1/T1). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Insulin glargine
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Investigational medicinal product code |
HOE901-U300
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Other name |
Toujeo®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in cartridge
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.4 U/kg (T1) as subcutaneous injection over 8 days in either treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T1/R1 or R1/T1).
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Investigational medicinal product name |
Insulin degludec
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tresiba®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in cartridge
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.4 U/kg (R1) as subcutaneous injection over 8 days in either treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T1/R1 or R1/T1).
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Arm title
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Cohort 2:Insulin glargine 0.6 U/kg & Insulin degludec 0.6 U/kg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received once daily doses of Insulin glargine (Test treatment 2 [T2]) or Insulin degludec (Reference treatment 2 [R2]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T2/R2 or R2/T2). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Insulin glargine
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Investigational medicinal product code |
HOE901-U300
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Other name |
Toujeo®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in cartridge
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.6 U/kg (T2) as subcutaneous injection over 8 days in either treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T2/R2 or R2/T2).
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Investigational medicinal product name |
Insulin degludec
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tresiba®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in cartridge
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.6 U/kg (R2) as subcutaneous injection over 8 days in either treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T2/R2 or R2/T2).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1:Insulin glargine 0.4 U/kg & Insulin degludec 0.4 U/Kg
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Reporting group description |
Subjects received once daily dose of Insulin glargine (Test treatment 1 [T1]) or Insulin degludec (Reference treatment 1 [R1]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T1/R1 or R1/T1). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2:Insulin glargine 0.6 U/kg & Insulin degludec 0.6 U/kg
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Reporting group description |
Subjects received once daily doses of Insulin glargine (Test treatment 2 [T2]) or Insulin degludec (Reference treatment 2 [R2]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T2/R2 or R2/T2). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1:Insulin glargine 0.4 U/kg & Insulin degludec 0.4 U/Kg
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Reporting group description |
Subjects received once daily dose of Insulin glargine (Test treatment 1 [T1]) or Insulin degludec (Reference treatment 1 [R1]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T1/R1 or R1/T1). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||
Reporting group title |
Cohort 2:Insulin glargine 0.6 U/kg & Insulin degludec 0.6 U/kg
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Reporting group description |
Subjects received once daily doses of Insulin glargine (Test treatment 2 [T2]) or Insulin degludec (Reference treatment 2 [R2]) over 8 days in each treatment period (period 1 and 2) according to the treatment sequence (T2/R2 or R2/T2). A washout phase of 8-26 days was maintained between the two treatment periods. | ||
Subject analysis set title |
Insulin degludec 0.4 U/kg (R1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.4 U/kg once daily over 8 days .
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Subject analysis set title |
Insulin glargine 0.4 U/kg (T1)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.4 U/kg once daily over 8 days.
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Subject analysis set title |
Insulin degludec 0.6 U/kg (R2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.6 U/kg once daily over 8 days.
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Subject analysis set title |
Insulin glargine 0.6 U/kg (T2)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.6 U/kg once daily over 8 days.
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End point title |
Pharmacodynamics (PD): Fluctuation of the Glucose Infusion Rate (GIR) in Steady State Over the Dosing Interval of 24 Hours (GIR-smFL0-24) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The individual fluctuation of the smoothed GIR 0-24 in steady state (GIR-smFL 0-24) after dosing on Day 8 was reported. It was calculated as the area between the individual smoothed GIR over time curve and the individual average GIR line from investigational medicinal product (IMP) administration on Day 8 until 24 hours after (within-day variability). It was measured by euglycemic clamp procedure in steady state. Analysis was performed on PD population defined as all subjects with no important deviations related to IMP intake and/or PD measurements for whom the PD parameters were available and evaluable. Clamps with less than 85% utility, incorrect dosing or a control deviation of more than 30 mg/dl during first 24 hours were excluded from the main PD analysis. A smoothing factor of 0.15 was used.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From start time of IMP administration up to 24 hours after dosing on Day 8
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Statistical analysis title |
Test treatment 1 vs Reference treatment 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For GIR-smFL 0-24, estimates and 90% confidence interval (CI) for the geometric means ratio of treatments (T1/R1) were obtained by computing estimate and 90% CI for the difference between treatment means within the linear mixed effects model framework, and then converting to ratio of geometric means by the antilog transformation. Total number of subjects in the analysis was 24 (21 evaluable for T1 and 24 evaluable for R1). Number of treatment ratios available for the analysis is 21.
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Comparison groups |
Insulin degludec 0.4 U/kg (R1) v Insulin glargine 0.4 U/kg (T1)
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Number of subjects included in analysis |
45
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.66 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||||||||||
Notes [1] - PD profile of test treatment was compared to reference treatment. |
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Statistical analysis title |
Test treatment 2 vs Reference treatment 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For GIR-smFL 0-24, estimates and 90% confidence interval (CI) for the geometric means ratio of treatments ( T2/R2 ) were obtained by computing estimate and 90% CI for the difference between treatment means within the linear mixed effects model framework, and then converting to ratio of geometric means by the antilog transformation. Total number of subjects in the analysis was 24 (23 evaluable for T2 and 21 evaluable for R2). Number of treatment ratios available for the analysis is 20.
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Comparison groups |
Insulin glargine 0.6 U/kg (T2) v Insulin degludec 0.6 U/kg (R2)
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Number of subjects included in analysis |
44
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.96
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.83 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.11 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - PD profile of test treatment was compared to reference treatment. |
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End point title |
PD Profile in Steady state: Area under the GIR Over Time Curve up to 24 hours (GIR-AUC0-24); Maximum Smoothed Body Weight Standardized GIR (GIRmax) and Time to 50% of GIR AUC0-24 (T50%-GIR-AUC0-24) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The amount of glucose required (GIR-AUC) was a measure of insulin-mediated glucose uptake into tissues (glucose disposal or cumulative glucose lowering activity). GIR-AUC0-24 was a measure of area under the GIR over time curve up to 24 hours after dosing or end of clamp in case of premature termination or start of rescue insulin, whatever is earlier. T50%-GIR-AUC0-24 was the time to 50% of GIR-AUC0-24 and GIRmax was the maximum smoothed body weight standardized GIR. Analysis was performed on PD population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start time of IMP administration up to 24 h after dosing on day 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PK Profile (at Steady State) of Insulin Glargine 0.4 and 0.6 U/kg: Cmax, AUC0-24 | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmax: maximum concentration observed. AUC0-24: area under the serum concentration versus time curve was calculated using the trapezoidal method from time zero to 24 hours post dosing on Day 8. Analysis was performed on PK population defined as all subjects with no important deviations related to IMP intake and/or PK sampling for whom the PK parameters were available. During analysis, subjects with missing data in 1 but not both periods were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose and 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, and 24 hours postdose on Day 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PK Profile (at Steady State) of Insulin Degludec 0.4 and 0.6 U/kg: Cmax, AUC0-24 | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmax: maximum concentration observed. AUC0-24: area under the serum concentration versus time curve was calculated using the trapezoidal method from time zero to 24 hours post dosing on Day 8. Analysis was performed on PK population. During analysis, subjects with missing data in 1 but not both periods were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose and 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, and 24 hours postdose on Day 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PK Profile (at Steady State): T50%-AUC0-24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
T50%-AUC0-24: time to reach 50% of AUC0-24. Analysis was performed on PK population. During analysis, subjects with missing data in 1 but not both periods were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose and 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, and 24 hours postdose on Day 8
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PK Profile: Relative Degree of Fluctuation (Frel) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative degree of fluctuation (percentage fluctuation) was calculated at steady state. Analysis was performed on PK population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start time of IMP administration up to 24 hours after dosing on day 8
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AEs) were collected from signature of the informed consent form up to the final visit (follow-up visit: up to Day 18 of treatment period 2) regardless of seriousness or relationship to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs are treatment-emergent adverse events that is AEs that developed/worsened during on treatment phase, per period (time from the first IMP administration (included) until 3 days (Day 11) after the last dose of IMP). Safety population: all randomized subjects who were exposed to any IMP, regardless of the amount of treatment administered.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Insulin degludec 0.4 U/kg (R1)
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Reporting group description |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.4 U/kg once daily over 8 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Insulin glargine 0.4 U/kg (T1)
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Reporting group description |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.4 U/kg once daily over 8 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Insulin degludec 0.6 U/kg (R2)
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Reporting group description |
Insulin degludec (100 U/mL) 0.6 U/kg once daily over 8 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Insulin glargine 0.6 U/kg (T2)
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Reporting group description |
Insulin glargine (300 U/mL) 0.6 U/kg once daily over 8 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Feb 2016 |
Following changes were made: The vital signs and electrocardiogram (ECG) ranges for inclusion of T1DM subjects who were “otherwise healthy for T1DM by assessment of medical history and physical examination” were adjusted to known ranges in this population for systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP): 90 to 140 mmHg for SBP and 50 to 90 mmHg for DBP, and the upper limit for the QRS duration time to 110 ms. |
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21 Mar 2016 |
Following changes were made: Correction of inconsistence regarding the documentation of hypoglycemia. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |