E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Small Cell Lung Cancer |
Cancer de Pulmón Microcítico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Small cell lung cancer is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissues of the lung |
El cancer de Pulmón microcítico es una enfermedad en la cual las células malignas (cancer) se forman en los tejidos del Pulmón |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041068 |
E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
? To evaluate the efficacy of atezolizumab (Atezo) + carboplatin (Carb) + etoposide (Etop) compared with placebo + Carb + Etop in the intent-to-treat (ITT) population as measured by investigator-assessed progression-free survival (PFS) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST v1.1) ? To evaluate the efficacy of Atezo + Carb + Etop compared with placebo + Carb + Etop in the ITT population as measured by overall survival (OS) |
?Evaluar la eficacia de atezolizumab (MPDL3280A; anticuerpo contra el ligando 1 de la muerte programada [PD-L1]) + carboplatino + etopósido en comparación con placebo + carboplatino + etopósido en la población por intención de tratar (IT) medida por la supervivencia libre de progresión (SLP) determinada por el investigador conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1) ?Evaluar la eficacia de atezolizumab + carboplatino + etopósido en comparación con placebo + carboplatino + etopósido en la población IT medida por la supervivencia global (SG) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the efficacy of Atezo + Carb + Etop compared with placebo + Carb + Etop in the ITT population as measured by investigator-assessed objective response rate (ORR), duration of response (DOR), and time in response (TIR) according to RECIST v1.1 ? To evaluate PFS rate at 6 months and at 1 year and OS rate at 1 and 2 years in each treatment arm for the ITT population ? To determine the impact of Atezo as measured by time to deterioration (TTD) in patient-reported lung cancer symptoms in each treatment arm for the ITT population ? To evaluate safety and tolerability of Atezo + Carb + Etop compared with Carb and Etop ?To evaluate incidence and titers of anti-therapeutic antibodies (ATAs) against Atezo and to explore the potential relationship of the immunogenicity response with pharmacokinetics, safety, and efficacy ?To characterize pharmacokinetics of Atezo, Carb, and Etop in chemotherapy-naive patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) |
?Evaluar eficacia de Atezo+carb+etop en comparación con placebo+carb+etop en la población IT medida por tasa de respuesta objetiva (TRO),duración de respuesta (DR) y tiempo de respuesta (TR) determinado por el investigador conforme a criterios RECIST v.1.1 ?Evaluar tasa de SLP a los 6 meses y a 1 año , y tasa de SG a 1 y 2 años en cada grupo de tratamiento para población IT ?Evaluar efecto de atezo medido por el tiempo hasta el deterioro (THD) de los síntomas de Ca de pulmón en cada brazo de tartamiento para la población IT. ?Evaluar seguridad y tolerabilidad de Atezo administrado junto con Carbo y Eto en comparación con Carbo y Eto ?Evaluar la incidencia y los títulos de Ac antiterapéuticos (AAT) contra Atezo e investigar la posible relación de la respuesta de inmunogenicidad con farmacocinética,farmacodinamia, la seguridad y la eficacia ?Caracterizar la farmacocinética de Atezo, Carb+Etop en pacientes con Ca de pulmón microcítico en etapa avanzada no tratados con quimioterapia |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, 18 years of age or older - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 - Histologically or cytologically confirmed ES-SCLC (per the Veterans Administration Lung Study Group (VALG) staging system - No prior treatment for ES-SCLC - Patients with a history of treated asymptomatic CNS metastases are eligible - Measurable disease, as defined by RECIST v1.1 - Adequate haematologic and end organ function - Patients must submit a pre-treatment tumour tissue sample during the study. Any available tumour tissue sample can be submitted. The tissue sample may be submitted after enrolment - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study treatment - Men with female partners of childbearing potential or pregnant female partners must remain abstinent or use a condom during treatment with chemotherapy (i.e., carboplatin and etoposide) and for at least 6 months after the last dose of chemotherapy to avoid exposing the embryo - For enrollment into the China extension cohort, residence in the People?s Republic of China |
-Ser varón o mujer de 18 ó más años de edad. -Estado funcional 0 ó 1 del ECOG -CPM-EA con confirmación histológica o citológica (conforme al sistema de estadificación del Veterans Administration Lung Study Group (VALG) -Ningún tratamiento previo para el CPM-EA -Los pacientes con antecedentes de metástasis asintomáticas tratadas en el SNC podrán participar en el estudio -Enfermedad mensurable, definida según los criterios RECIST v1.1 -Función hematológica y de órganos diana adecuada -Los pacientes deberán entregar durante el estudio una muestra de tejido tumoral obtenida antes del tratamiento. Se podrá entregar cualquier muestra disponible de tejido tumoral. La muestra de tejido podrá entregarse después del reclutamiento -Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia o uso de métodos anticonceptivos con una tasa de fracasos < 1% anual durante el periodo de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. -Para los varones con parejas que sean mujeres en edad fértil o embarazadas, los varones deben comprometerse a no mantener relaciones sexuales o a utilizar un preservativo durante el periodo de tratamiento con quimioterapia (esto es, con carboplatino y etopósido) y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia para no exponer al embrión. -Para el reclutamiento en la cohorte de extensión china, se exige residencia en la República Popular de China |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Active or untreated CNS metastases as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during screening and prior radiographic assessments - Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for >=1 week prior to randomization - Leptomeningeal disease - Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently) - Uncontrolled or symptomatic hypercalcaemia (> 1.5 millimole (mmol)/litre (L) ionized calcium or calcium > 12 mg/dL or corrected serum calcium > ULN) - Malignancies other than SCLC within 5 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., expected 5-year OS > 90%) treated with expected curative outcome - Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study - History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins - Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation - History of autoimmune disease - History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan - Positive test for HIV - Patients with active hepatitis B or hepatitis C - Active tuberculosis - Severe infections at the time of enrolment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteraemia, or severe pneumonia - Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina - Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to randomization or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study - Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant - Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk for treatment complications - Previous anti-cancer therapy for ES-SCLC - Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 28 days prior to randomization - Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study Influenza vaccination should be given during influenza season only - Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti?PD-1, and anti?PD-L1 therapeutic antibodies - Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to randomization - History of allergic reactions to carboplatin or etoposide |
- Metástasis activas o no tratadas en el SNC según se determina al evaluar las imágenes de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) durante la selección y los estudios radiográficos previos -Compresión de médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente, sin evidencia de estabilización clínica de la enfermedad durante ? 1 semana previa a la aleatorización -Afectación leptomeníngea -Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje repetidos (una vez al mes o con más frecuencia). - Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/l de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN). -Neoplasias malignas distintas de CPM en los 5 años previos a la aleatorización, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o fallecimiento (p. ej., SG esperada a los 5 años > 90%) tratadas con intención curativa -Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio. -Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión. -Hipersensibilidad o alergia documentada a biofármacos elaborados con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab -Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias - Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de la selección- - Resultado positivo en el análisis del VIH -Pacientes con hepatitis B activa o hepatitis C. -Tuberculosis activa -Infecciones graves en el momento del reclutamiento, como hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave. -Enfermedades cardiovasculares significativas, tales como cardiopatías de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la aleatorización, arritmias inestables o angina de pecho inestable -Procedimientos de cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio, excepto los que se realicen con fines diagnósticos -Alotrasplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo. -Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado en los análisis clínicos que haga sospechar de forma razonable una enfermedad o un proceso que contraindique el uso de un fármaco experimental o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que suponga un alto riesgo de complicaciones del tratamiento para los pacientes. -Tratamiento antineoplásico previo para el CPM-EA. -Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con fines terapéuticos en los 28 días previos a la aleatorización. -Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la aleatorización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio -La vacunación antigripal se debe administrar solo durante la temporada de la gripe -Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias para bloquear ?checkpoints? inmunológicos, así como con anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PD-L1. -Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización. -Antecedentes de reacciones alérgicas a carboplatino o etopósido |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. PFS 2. OS |
1. Supervivencia libre de progresión(SLP) 2.Supervivencia Global (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 37 months |
1-2 Hasta 37 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response 2. DOR 3. TIR 4. PFS rates at 6 months and at 1 year 5. OS rates at 1 and 2 years 6. TTD on each of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality-of-Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) and EORTC Quality-of-Life Questionnaire Lung Cancer Module (QLQ-LC13) symptom subscales 7. Incidence of adverse events graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0 8. Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results 9. Incidence of ATA response to Atezo and potential correlation with PK, pharmacodynamic, safety, and efficacy parameters 10. Maximum observed serum Atezo concentration (Cmax) 11. Minimum observed serum Atezo concentration (Cmin) 12. Plasma concentrations for Carb 13. Plasma concentrations for Etop |
1.Tasa respuesta objetiva (TRO) 2.Duracion de la Respuesta (DR) 3.Tiempo de respuesta (TR) 4.Supervivencia Libre de Progresion (SLP) a los 6 meses y a 1 año 5 Supervivencia Global a 1 año y 2 años 6 tiempo hasta el deterioro (THD) de los síntomas de cáncer de pulmón utilizando el Cuestionario de calidad de vida (cuestionario básico de 30 apartados) (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el módulo complementario de cáncer de pulmón (QLQ-LC13) 7. Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos, clasificados según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) v4.0 8. Variaciones de las constantes vitales, los datos de la exploración física y los resultados analíticos 9. Incidencia de AAT contra atezolizumab y posible correlación con los parámetros de FC, farmacodinámica, seguridad y eficacia 10. Concentración sérica máxima observada de atezolizumab (Cmáx) 11.Concentración sérica mínima observada de atezolizumab (Cmín) 12.Concentraciones plasmáticas de carboplatino 13.Concentraciones plasmáticas de etopósido |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-6. Up to 37 months 7-8. Until 90 days after the last dose of study drug 9. Cycle (C) 1 Day (D) 1, C2D1, C4D1, C8D1, C16D1, after Cycle 16, Day 1 of every eighth cycle, at treatment discontinuation, 120 (+/- 30) days after last dose of Atezo 10. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, C16D1, after Cycle 16, Day 1 of every eighth cycle, at treatment discontinuation, 120 (+/- 30) days after last dose of Atezo 11. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, C16D1, after Cycle 16, Day 1 of every eighth cycle, at treatment discontinuation, 120 (+/- 30) days after last dose of Atezo 12-13. C1D1, C3D1 |
1-6 Hasta 37 meses 7-8 Hasta 90 dias despues de la ultima dosis de la medicación de estudio 9. Ciclo(C)1 Dia (D)1, C2D1,C4D1,C8D1,C16D1,despues de ciclo16, día 1 de cada 8 ciclos, en discontinuación de tratamiento, 120(+/- 30) días despues de la última dosis de Atezolizumab. 10.C1D1,C2D1,C3D1, C4D1,C8D1,C16D1,despues de ciclo16, día 1 de cada 8 ciclos, en discontinuación de tratamiento, 120(+/- 30) días despues de la última dosis de Atezolizumab. 11.C1D1,C2D1,C3D1, C4D1,C8D1,C16D1,despues de ciclo16, día 1 de cada 8 ciclos, en discontinuación de tratamiento, 120(+/- 30) días despues de la última dosis de Atezolizumab. 12-13 C1D1, C3D1 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Efficacy data of the combination Atezo+Carboplatin+Etoposide for SLCC |
Datos de eficacia de la combinacion Atezo+carboplatino+etoposido para Ca pulmon microcitico |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Bosnia and Herzegovina |
Chile |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study (excluding the China extension cohort) is when approximately 298 deaths have been observed among the randomized patients in the global enrollment phase. Additionally, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
El final del estudio (excluida la cohorte de extensión china) tendrá lugar cuando se hayan observado en torno a 298 muertes entre los pacientes aleatorizados en la fase de reclutamiento mundial. Además, el estudio puede terminar en cualquier momento por decisión del promotor. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |