| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Ciliary Dyskinesia |
| discinesia ciliare primaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary Ciliary Dyskinesia |
| discinesia ciliare primaria |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10069713 |
| E.1.2 | Term | Primary ciliary dyskinesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
To evaluate the safety and efficacy of treatment with VX-371, administered with and without 4.2% hypertonic saline (HS) in subjects with primary ciliary dyskinesia (PCD) who are =12 years of age.
|
Parte A:
Valutare la sicurezza e l¿efficacia del trattamento con VX-371, somministrato con e senza soluzione salina ipertonica (HS) al 4,2% in soggetti affetti da discinesia ciliare primaria (DCP) di et¿ =12 anni. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
To evaluate the effect of VX-371 on quality of life (QOL) in subjects with PCD |
Parte A:
Valutare l¿effetto di VX-371 sulla qualit¿ di vita (QDV) in soggetti affetti da DCP. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet all of the following inclusion criteria will be eligible.
1. Subject (or subject’s legally appointed and authorized representative) will sign and date an informed consent form (ICF) and, where appropriate, assent form.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
3. Willing and able to use the nebulization device as directed by the instructions for use.
4. Confirmed diagnosis of PCD based on the following:
A. Subjects =12 to <18 years of age must meet 2 or more of the following PCD clinical criteria:
¿ Unexplained neonatal respiratory distress (at term birth) with need for respiratory support with CPAP and/or oxygen for >24 hours
¿ Any organ laterality defect confirmed by chest imaging – situs inversustotalis, situs ambiguous, or heterotaxy
¿ Daily, year-round wet or productive cough starting in first year of life or bronchiectasis on chest imaging
¿ Daily, year-round nasal congestion starting in first year of life or pansinusitis on sinus imaging
B. Subjects =18 years of age must have bronchiectasis on chest imaging
C. All subjects must ALSO have at least one of the following confirmatory tests:
¿ For patients with no laterality defect, nNO level during plateau <77 nL/min on 2 occasions, >2 weeks apart, with CF excluded by sweat chloride or genetic testing
¿ For patients with a laterality defect, nNO level during plateau <77 nL/min on at least 1 occasion
¿ Diagnostic ciliary ultrastructural defect on transmission electron micrograph
¿ Two loss of function and/or known mutations in a single PCD-associated gene.
5. Subjects with percent predicted FEV1 of =40 to <90 percentage points adjusted for age, sex, and height according to the Global Lung Initiative (GLI) at the Screening Visit, taken 4 hours or more after last dose of short-acting bronchodilators (ß-agonists and/or
anticholinergics)
6. Non-smoker for the past 90 days prior to the Screening Visit and less than a 5 pack-year lifetime history of smoking, and willing to not smoke while enrolled in the study.
7. Stable regimen of medications and chest physiotherapy for the 28 days prior to Day 1, and no anticipated need for changes during the study period (other than stopping inhaled HS).
8. If currently using daily inhaled HS, must be able to discontinue its use for the duration of the study.
9. If taking daily chronic or chronic cycling antibiotics, has been on a consistent regimen for at least 4 months prior to the Screening Visit. The cycling regimen of antibiotics can be either intermittent monotherapy (e.g., 28 days on/28 days off) or continuous alternating
therapy (e.g., 28-day cycles of two antibiotics).
10. Clinically stable (as deemed by the investigator) for at least 14 days prior to the Screening Visit with no evidence of significant new or acute respiratory exacerbations, excluding symptoms of allergic (perennial or seasonal) or non-allergic rhinitis.
11. Female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at the Screening Visit. Females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at the Day 1 and Day 57 visits before receiving the first dose of study drug in each Treatment Period, respectively. Subjects of childbearing potential and who are sexually active must meet the contraception requirements outlined in Section 11.6.5.1. |
Saranno ritenuti idonei i soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione indicati di seguito.
1. Il soggetto (o il suo rappresentante nominato e autorizzato ai sensi di legge) deve firmare e datare il modulo di consenso informato (ICF) e, se del caso, il modulo di assenso.
2. Volontà e capacità di attenersi a visite programmate, piano di trattamento, esami di laboratorio con limitazioni, linee guida sulla contraccezione e altre procedure dello studio.
3. Volontà e capacità di utilizzare il dispositivo di nebulizzazione come indicato nelle istruzioni per l’uso.
4. Diagnosi confermata di DCP basata sugli elementi seguenti:1
A. I soggetti di età compresa tra = 12 e < 18 devono soddisfare almeno due dei seguenti criteri clinici per la DCP:
¿ Distress respiratorio neonatale senza causa apparente (parto a termine) con necessità di ventilazione assistita in modalità CPAP e/o ossigeno per > 24 ore
¿ Qualsiasi difetto di lateralità d’organo confermato da immagini radiologiche del torace: situs inversus totalis, situs ambiguus o eterotassia
¿ Quotidianamente, per tutto l’anno, tosse grassa o produttiva iniziata il primo anno di vita o bronchiectasia nelle immagini radiologiche del torace
¿ Quotidianamente, per tutto l’anno, congestione nasale iniziata il primo anno di vita o parasinusite nelle immagini radiologiche dei seni
B. I soggetti di età = 18 anni devono presentare bronchiectasia nelle immagini radiologiche del torace
C. Tutti i soggetti devono INOLTRE avere almeno uno dei seguenti esami di conferma:
¿ Per i pazienti che non presentano difetti della lateralità, livello nNO durante il plateau < 77 nl/min in 2 occasioni, a distanza di 2 settimane, con esclusione di FC mediante test del sudore o analisi genetica
¿ Per i pazienti che presentano difetti della lateralità, livello nNO durante il plateau < 77 nl/min in almeno 1 occasione
¿ Diagnosi di difetto ultrastrutturale ciliare alla micrografia elettronica
¿ Due perdite di funzione e/o mutazioni note in un gene associato alla DCP.
5. Soggetti con FEV1 percentuale previsto compreso tra =40 e <90 punti percentuali corretti in base a età, sesso e altezza secondo la Global Lung Initiative (GLI) alla Visita di screening, rilevato almeno 4 ore dopo l’ultima dose di broncodilatatore a breve durata di azione (ß-agonisti e/o anticolinergici)
6. Non fumatori nei 90 giorni precedenti la Visita di screening e storia di fumo di meno di 5 pacchetti-anno, con volontà di non fumare durante lo studio.
7. Regime farmacologico stabile e fisioterapia toracica per i 28 giorni precedenti il Giorno 1 e nessuna necessità prevista di modifiche durante il periodo di studio (a esclusione dell’interruzione dell’inalazione di soluzione salina ipertonica).
8. In caso di attuale utilizzo quotidiano di soluzione salina ipertonica inalata, capacità di interromperne l’uso per la durata dello studio.
9. In caso di assunzione quotidiana di antibiotici cronici o cronici ciclici, il soggetto deve aver seguito un regime costante per almeno 4 mesi prima della Visita di screening. Il regime ciclico di antibiotici può essere una monoterapia intermittente (ad es. 28 giorni di assunzione/28 giorni di interruzione) o una terapia continua alternata (ad es. cicli di 28 giorni di due antibiotici).
10. Clinicamente stabile (a parere dello sperimentatore) per almeno 14 giorni prima della Visita di screening senza evidenze di esacerbazioni respiratorie nuove o acute, escludendo sintomi di rinite allergica (perenne o stagionale) o non allergica.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero con esito negativo alla Visita di screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sulle urine con esito negativo alle visite del Giorno 1 e del Giorno 57 prima di ricevere la dose iniziale di farmaco in studio in ciascun Periodo di trattamento. I soggetti in età fertile sessualmente attivi devono soddisfare i requisiti relativi alla contraccezione esposti nel protocollo completo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria will not be eligible.
1. Diagnosis of CF, including at least 1 of the following:
a. Documented sweat chloride test =60 mM by quantitative pilocarpine iontophoresis or
b. Abnormal nasal transepithelial potential difference (NPD) test or
c. 2 CF-causing genetic mutations in the CFTR gene
2. Subjects with only 1 mutation in the CFTR gene and a sweat chloride test =60 mM by quantitative pilocarpine iontophoresis.
3. History of any organ transplantation or lung resection or chest wall surgery of such severity that it has an impact on pulmonary function.
4. Significant congenital heart defects, other than a laterality defect, at the discretion of the investigator.
5. Diagnosis of Cri du chat syndrome (chromosome 5p deletion syndrome).
6. Inability to withhold short-acting bronchodilator use for 4 hours prior to clinic visit.
7. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug(s) to the subject. This may include, but is not limited to history of clinically significant and uncontrolled adrenal, neurologic, gastrointestinal, renal, hepatic, cardiovascular (including hyper/hypotension and tachy/bradycardia), psychological, pulmonary (other than PCD), metabolic, endocrine, or hematological disorder or disease, or scoliosis of such severity that it impacts pulmonary function or any other major disorder or disease, in the opinion of the investigator.
8. Used diuretics (including amiloride) or renin-angiotensin antihypertensive drugs (e.g., spironolactone, angiotensin converting enzyme [ACE] and/or neural endopeptidase
(NEP)-inhibitors, or angiotensin receptor blockers [ARBs]) or trimethoprim or drospirenone in the 28 days before Day 1 or anticipate need for these medications during the study.
9. Had symptoms of acute upper or lower respiratory tract infection or had an acute pulmonary exacerbation requiring treatment or was treated with systemic antibiotics for ear or sinus disease within 14 days before Day 1 (topical otic antibiotics allowed).
10. History of significant intolerance to inhaled HS, or intolerance to the single dose of HS at the Screening Visit, as determined by the investigator.
11. History of drug or alcohol abuse, in the opinion of the investigator.
12. Known hypersensitivity to the study drug or amiloride.
13. Pregnant and/or nursing females.
14. Any clinically significant laboratory abnormalities at the Screening Visit as judged by the investigator, or any of the following:
a. Plasma or serum potassium > central laboratory vendor upper limit of normal (ULN)
b. Abnormal renal function, defined as creatinine clearance rate <60 mL/min using the Bedside Schwartz equation (for subjects 12 to17 years of age) or <50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation (for subjects =18 years of age).
c. Abnormal liver function, defined as =3 × ULN for alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), or > 2 x ULN for total bilirubin, unless accounted for by Gilbert’s syndrome (benign indirect hyperbilirubinemia)
d. Hemoglobin concentration <10.0 g/dL
15. Unwilling or unable to follow the contraception guidelines as outlined in Section 11.6.5.1.
16. History of at least two sputum or throat swab cultures yielding B. cepacia complex or M. abscessus or M. avium within the previous 2 years.
17. Has had surgery within 3 months of Day 1 that required general anesthesia and hospitalization.
18. Has previously participated in an investigational study involving administration of any investigational compound or use of an investigational device within 28 days prior to the Screening Visit (Note: Participation in a past or concurrent observational study is acceptable).
19. Has any surgical or medical condition which in the judgment of the investigator might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study drug or with safety evaluations.
20. Is unable to maintain a stable dosage regimen of any concomitant medication throughout the duration of the study. |
Saranno ritenuti non idonei i soggetti che rispondono a uno qualsiasi dei criteri di esclusione indicati di seguito.
1. Diagnosi di FC con almeno uno degli elementi seguenti:
a. Esito del test del sudore = 60 mM mediante iontoforesi pilocarpinica quantitativa o
b. Test della differenza di potenziale nasale (NPD) transepiteliale anomalo o
c. 2 FC con conseguenti mutazioni genetiche di CFTR
2. Soggetti che presentano 1 sola mutazione del gene CFTR oltre a un esito del test del sudore = 60 mM mediante iontoforesi pilocarpinica quantitativa.
3. Anamnesi di trapianto d’organo o resezione polmonare o intervento alla parete toracica di gravità tale da avere ripercussioni sulla funzione polmonare.
4. Significativi difetti cardiaci congeniti diversi da difetti della lateralità, a discrezione dello sperimentatore.
5. Diagnosi di sindrome del grido di gatto (sindrome da delezione 5p).
6. Impossibilità a interrompere l’uso dei broncodilatatori a breve durata d’azione nelle 4 ore precedenti la visita clinica.
7. Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione patologica che, a parere dello sperimentatore, possa confondere i risultati dello studio o rappresentare un ulteriore rischio nella somministrazione del farmaco o dei farmaci in studio al soggetto. Ciò può includere, a titolo non limitativo, anamnesi di patologie o disturbi surrenali, neurologici, gastrointestinali, renali, epatici, cardiovascolari (comprese iper/ipotensione e tachi/bradicardia), psicologici, polmonari (diverse dalla DCP), metabolici, endocrini o ematologici clinicamente significativi e non controllati, o scoliosi di gravità tale da avere ripercussioni sulla funzionalità polmonare o qualsiasi altro disturbo o patologia importante, a parere dello sperimentatore.
8. Utilizzo di diuretici (inclusa amiloride) o antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina (ad es. spironolattone, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina [ACE] e/o dell’endopeptidasi neutra (NEP) o antagonisti del recettore dell’angiotensina [ARB]) oppure trimetropim o drospirenone nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 o necessità prevista di questi farmaci durante lo studio.
9. Insorgenza di sintomi di infezione acuta delle vie aree superiori o inferiori o esacerbazione polmonare acuta con necessità di trattamento o trattata con antibiotici sistemici per patologie dell’orecchio o dei seni nei 14 giorni precedenti il Giorno 1 (consentiti gli antibiotici topici per affezioni auricolari).
10. Anamnesi di significativa intolleranza alla soluzione salina ipertonica per inalazione o intolleranza alla dose singola di soluzione salina ipertonica alla Visita di screening, secondo quanto determinato dallo sperimentatore.
11. Storia di abuso di alcol, farmaci o sostanze stupefacenti, a discrezione dello sperimentatore.
12. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o ad amiloride.
13. Donne in gravidanza e/o in allattamento.
14. Qualsiasi significativa anomalia degli esami di laboratorio alla Visita di screening secondo il giudizio dello sperimentatore, o una qualsiasi delle evenienze seguenti:
a. Potassio plasmatico o sierico > limite superiore della norma (ULN) del fornitore del laboratorio centrale
b. Funzione renale anomala, definita come tasso di clearance della creatinina < 60 ml/min utilizzando l’equazione di Bedside Schwartz (per i soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni)2 o < 50 ml/min utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault (per i soggetti di età = 18 anni)3
c. Funzionalità epatica anomala, definita come = 3 × ULN per alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) o come > 2 x ULN per bilirubina totale, salvo qualora causate da sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia indiretta benigna)
d. Concentrazione di emoglobina <10,0 g/dl
15. Assenza della volontà o capacità di seguire le linee guida per la contraccezione indicate nel protocollo completo.
16. Precedenti esperienze di colture dall’espettorato o tampone faringeo con colture di B. cepacia, M. abscessus o M. avium nei precedenti 2 anni.
17. Intervento chirurgico nei 3 mesi precedenti il Giorno 1 con necessità di ricovero e anestesia generale.
18. Precedente partecipazione a uno studio di ricerca con somministrazione di composti sperimentali o uso di dispositivi sperimentali nei 28 giorni precedenti la Visita di screening (N.B.: la partecipazione a uno studio osservazionale concluso o in corso è accettabile).
19. Condizione chirurgica o medica che a parere dello sperimentatore potrebbe interferire con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione del farmaco in studio o con le valutazioni della sicurezza.
20. Incapacità a seguire un regime di dosaggio stabile di eventuali farmaci concomitanti nel corso dello studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Results of safety and tolerability assessments of adverse events (AEs), clinical laboratory values (urine, serum and plasma chemistry, and hematology), 12-lead electrocardiograms (ECGs), spirometry, vital signs, and pulse oximetry. |
| I risultati delle valutazioni di sicurezza e tollerabilità degli eventi avversi (EA), valori degli esami clinici di laboratorio (analisi chimica di urine, siero e plasma, ematologia), elettrocardiogramma a 12 canali (ECG), spirometria, segni vitali e pulsiossimetria. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per TP! sarà valuatato al giorno 28 e per TP2 sarà valutato al giorno 85 --> entrambi comparati al baseline |
| For TP1 it will be evaluated at day 28 and for TP2 it will be evaluated at day 85 --> both compared to study baseline |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change in QOL score as measured by the PCD Quality of Life Questionnaire (QOL-PCD) and the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) after 28 days of treatment |
| Variazione del punteggio sulla QDV misurata con i questionari PCD Quality of Life Questionnaire (QOL-PCD) e St. George¿s Respiratory Questionnaire (SGRQ) dopo 28 giorni di trattamento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For TP1 it will be evaluated at day 28 and for TP2 it will be evaluated at
day 85 --> both compared to study baseline |
| Per TP1 sar¿ valuatato al giorno 28 e per TP2 sar¿ valutato al giorno 85 --> entrambi comparati al baseline |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
