E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Female subjects affected by Llymphangioleiomyomatosis (LAM) |
La linfangioleiomiomatosi(LAM)è una malattia multisistemica che colpisce prevalentemente le donne in età fertile.E’ caratterizzata da proliferazione di cellule muscolari lisce anomale(cellule LAM)che causano la formazione di cisti aeree all’interno del polmone,alterazioni cistiche lungo il decorso dei vasi linfatici(linfangioleiomiomi)e angiomiolipomi, tumori benigni generalmente riscontrati nel rene.Può essere sporadica o interessare fino al 80% delle donne affette da Sclerosi Tuberosa (TSC). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare, progressive, systemic disease that typically results in cystic lung destruction and predominantly affects women, especially during child bearing years
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Malattia del polmone caratterizzata da sostituzione della normale architettura del polmone con cisti aeree. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10049459 |
E.1.2 | Term | Lymphangioleiomyomatosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate a reduction of lung function decline, as measured by a change of the yearly rate of decline of FEV1 |
E’ la risposta sul FEV1, espressa come la variazione del FEV1 (slope) in millilitri per mese. Dove FEV1 è Volume Espiratorio Massimo ad 1 Secondo" (VEMS, FEV1 in inglese) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Functional respiratory evaluation after treatment compared to basal - Safety and tolerability - FVC variation compared to basal - DLCO variation compared to basal - Serum VEGF-D variation compared to basal - Efficacy of Nintedanib in angiomyolipoma size reduction (in patients with angiomyolipomas not greater than 5 cm of diameter). - Efficacy of Nintedan |
- Valutazione della funzione respiratoria e sua stabilizzazione in seguito a trattamento rispetto al basale - Sicurezza e tollerabilità - Variazione della FVC (Capacità vitale forzata - CVF o FVC) - Variazione della DLCO (Capacità di Diffuzione Polmonare per il monossido di carbonio) rispetto al basale - Variazione del livello di VEGF-D sierico rispetto al basale. - Valutare se il nintedanib può ridurre la dimensione di angiomiolipomi in pazienti affetti - Valutare se il nintedanib riduce il numero di cellule LAM circolanti e se tale effetto persiste alla sospensione della terapia.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written Informed Consent for participating to trial e to genetic tests, 2. Patient aged ≥ 18 years at visit 1, 3. sporadic or TSC associated LAM, classified as ‘‘definite’’ by the European Respiratory Society criteria and /or serum VEGFD level >/= 800 mg/ml, and evidence of a 10% deterioration in FEV1 and /or loss of 80 ml of FEV1 or more in the last year (post bronchodilator). Also LAM patients with proven side effects and/or toxicities/ contraindications to sirolimus therapy will be eligible for this study. |
Le pazienti sono eleggibili per lo studio se di età pari a 18 anni o superiore, sono affette da LAM sporadica o associata a TSC, classificata come LAM certa secondo i criteri della European Respiratory Society (20) o con Tac ad alta risoluzione o HRTC del torace caratteristica per LAM e valori di VEGF-D sierico ≥ 800 mg/ml, e con evidenza di riduzione del FEV1 del 10% e/o riduzione di 80mL del FEV1 o più nell’ultimo anno (misurato dopo broncodilatazione). Potranno essere eleggibili anche pazienti con effetti collaterali o tossicità da sirolimus o con controindicazione alla terapia con sirolimus. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Previous treatment with nintedanib Other investigational therapy (participation in research trial) received within 8 weeks of visit Thoracic, abdominal, gynecological, neurologic surgical procedures planned to occur during trial period. Pregnant women or women who are breast feeding or of child bearing potential not using two effective methods of birth control (one barrier and one highly effective non-barrier) for at least 1 month prior to enrolment (and until 3 months after treatment end). Female patients will be considered to be of childbearing potential unless surgically sterilised by hysterectomy or bilateral tubal ligation, or postmenopausal for at least two years or if women use a barrier method of contraception includes condom or occlusive cap with spermicidal (foam, gel, film, cream, suppository) or male sterilization (with appropriate post-vasectomy documentation of the absence of sperm in the ejaculate), or if they use an intrauterine device · International normalized ratio (INR) > 2 at visit 1 |
Pazienti HIV positive o con epatite -Presenza di versamenti chilosi -Pneumotorace recidivante -Presenza di angiomiolipoma con diametro > 5 cm -Terapia con inibitori di mTOR nell’ultimo mese -Pazienti in lista per trapianto polmonare -Terapia ormonale nell’ultimo mese -Pazienti sottoposti a trapianto polmonare -Storia di pneumotorace, versamento chiloso, angiomiolipoma complicato da sanguinamento negli ultimi 6 mesi. -ALT, AST > 1.5 il limite di normalità (ULN) alla visita 1 -Bilirubina totale > 1.5 il limite di normalità alla visita 1 -Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la visita 1 o di angina instabile nel mese precedente la visita 1. Rischio di emorragia: • Predisposizione genetica nota al sanguinamento • Pazienti che richiedono fibrinolisi, dose piena di terapia anticoagulante (es. antagonisti della vitamina K, eparina, NAO) o alte dosi di terapia antiaggregante. • Storia di evento emorragico cerebrale nei 12 mesi precedenti la visita 1. • Storia di emottisi o ematuria, emorragia gastro-enterica o ulcera e/o trauma o chirurgia maggiore nei 3 mesi precedenti la visita 1. • International normalised ratio (INR) > 2 alla visita 1. • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina (PTT) > 150% il limite di normalità (ULN) alla visita 1. -Intervento di chirurgia maggiore programmato durante il periodo di partecipazione allo studio, inclusi trapianto polmonare, chirurgia addominale o intestinale. -Storia di evento trombotico (inclusi lo stroke e l’attacco ischemico transitorio) nei 12 mesi precedenti la visita 1. -Insufficienza renale end-stage con necessità di dialisi -Abuso di alcol o di sostanze che secondo il parere del medico potrebbe interferire con la terapia. -Donne in gravidanza, in allattamento o che pianifichino una gravidanza durante il periodo dello studio. -Pazienti non in grado di eseguire le PFR o di fornire un consenso informato.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure will be the FEV1 response, which will be assessed as the change in FEV1 (FEV1 slope) in milliliters per month ( post bronchodilator). |
E’ la risposta sul FEV1, espressa come la variazione del FEV1 (slope) in millilitri per mese. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
12 and 18 months
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12 e 18 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The proportion of patients achieving a stabilization of the lung function during treatment. A patient will be considered stabilized if her value of the FEV1 measured at 12-month visit will be equal or above the baseline value. - Safety and Tolerability - Rate of decline of FVC over the course of the study - Rate of decline Dlco over the course of the study over the course of the study -VEGF-D levels: change from baseline at the end of treatment period - To assess if nintedanib can reduce renal angiomyolipomas (presence determined from MRI and defined as lesions with a maximum diameter of a least 1 cm). Reduction is defined as a decrease of total volume of target angiomyolipomas (sum of volume of all target lesions indentified at baseline) of at least 30% relative to baseline. New angiomyolipoma ≥ 1 cm in diameter, kidney increases in volume > 20%, and angiomyolipoma related bleeding must be excluded. - To test if nintedanib reduces the number of circulating LAM cells in treated pts and if the loss of circulating LAM cells persists after treatment discontinuation. - Quality of |
- Valutazione della funzione respiratoria e sua stabilizzazione in seguito a trattamento rispetto al basale - Sicurezza e tollerabilità - Variazione della FVC (Capacità vitale forzata - CVF o FVC) - Variazione della DLCO (Capacità di Diffuzione Polmonare per il monossido di carbonio) rispetto al basale - Variazione del livello di VEGF-D sierico rispetto al basale. - Valutare se il nintedanib può ridurre la dimensione di angiomiolipomi in pazienti affetti - Valutare se il nintedanib riduce il numero di cellule LAM circolanti e se tale effetto persiste alla sospensione della terapia. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
12 and 18 months |
12 e 18 mesi
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
gruppo di controllo storico (MILES trial) |
Hystorical control group (MILES trial) |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
NA - Nessun comparatore |
NA- No Comparator |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 0 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |