| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| melanoma BRAF V600 mutated |
| melanoma BRAFV600 mutato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To detect progression free survival of an oral BRAF inhibitor (Vemurafenib) in combination with electrochemotherapy for melanoma patients with in-transit recurrence suitable to be treated with electrochemotherapy. |
Valutare la sopravvivenza libera da progressione con un inibitore orale di BRAF (Vemurafenib) in combinazione con elettrochemioterapia in pazienti affetti da melanoma con recidiva in transit candidabili, nell’ambito di un gruppo multidisciplinare, ad
elettrochemioterapia.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Overall response rate
• Overall survival
• Safety evaluation
• Quality of life: QLQ-C30 and EQ-5D questionnaires
Exploratory Objectives
The general objective of the translational studies is to identify positive and negative biomarkers predictive of clinical outcome in tissue specimens of in-transit metastases taken before and after BRAF inhibitor therapy. Hence, the below reported biomarkers will be correlated with ORR, PFS, OS.
Upon surgical excision, half of each tissue from the in-transit metastasis will be immediately snap-frozen while the other half will be formalin-fixed and paraffin-embedded for conventional histopathological examination and subsequent immunohistochemical and molecular analyses.
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• Il tasso di risposta
• La sopravvivenza globale
• La valutazione della sicurezza
•Valutazione della qualità della vita mediante questionari QLQ-C30 e EQ-5D.
Obiettivi ancillari
L'obiettivo generale degli studi traslazionali è quello di identificare i biomarcatori predittivi positivi e negativi di outcome (PFS e OS) in campioni di tessuto prelevati secondo pratica clinica da metastasi in transito prese prima e dopo la terapia con inibitori BRAF. Quindi, i biomarcatori di seguito riportati saranno correlati con ORR, PFS, OS.
Sulla escissione chirurgica della metastasi in transito, la metà di ogni tessuto dalla metastasi in transito sarà immediatamente congelato, mentre l'altra metà sarà fissato in formalina e incluso in paraffina per l'esame istopatologico convenzionale e successive analisi immunoistochimica e molecolari.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of melanoma BRAF V600 mutated with in-transit metastases not amenable to excision and confined to a limb;
2. Presence of instrumentally or clinically measurable or evaluable lesions;
3. Patients who at the judgement of an expert surgical team are candidate to electrochemotherapy;
4. Age > 18 with PS ¿ 2 (ECOG);
5. Life expectancy > 6 months;
6. Blood tests (hemochromocitometric exam, hepatic and renal function) within the norm or with values not more than 50% above the normal range;
7. Absence of metabolic, endocrine or neurological diseases that require continuous drug therapy;
8. Absence of other malignant tumors, excluding carcinoma in situ of the cervix and radically resected early skin cancer;
9. Staging carried out within 30 days of randomization;
10. Geographical accessibility;
11. Written informed consent (including the suggested use of contraceptives for premenopausal women).
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. Conferma istologica di melanoma con mutazione BRAFV600 con metastasi in transito non suscettibili di escissione con intento radicale;
2. Presenza di lesioni clinicamente e strumentalmente misurabili e valutabili;
3. Pazienti che secondo il parere di un team multidisciplinare siano candidabili all’elettrochemioterapia: in particolare lesioni in transito non candidabili a chirurgia radicale e suscettibili di trattamento locoregionale mediante elettrochemioterapia
4. Età> 18 con PS ¿ 2 (ECOG);
5. Aspettativa di vita> 6 mesi;
6. Gli esami ematochimici (Emocromo, funzionalità epatica e renale) nella norma o con valori non più del 50% al di sopra del range di normalità;
7. Assenza di alterazioni metaboliche, endocrine o neurologiche che richiedano terapia farmacologica continua;
8. Assenza di altri tumori maligni, escludendo il carcinoma in situ della cervice e tumori non melanoma della pelle in stadi precoci radicalmente operati;
9. Stadiazione di malattia eseguita entro 30 giorni dalla randomizzazione;
10. Accessibilità geografica;
11. Consenso informato scritto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with locally advanced disease judged not to be suitable for electrochemotherapy;
2. Absence of measurable or evaluable lesions;
3. Performance Status: ECOG ¿ 3;
4. Patients previously treated with a BRAF inhibitor;
5. Patients treated with a MEK inhibitor;
6. Presence of a concomitant second tumour. Patients with a previous malignancy but without evidence of disease for = 3 years will be allowed to enter the trial;
7. Patients with QTc >450 msec on screening ECG, history of congenital long QT syndrome, or uncorrectable electrolytes abnormalities
8. Presence of metabolic, endocrine or neurological diseases that require continuous drug therapy;
9. Blood tests (hemochromocitometric exam, renal and hepatic function) with values 50% higher or lower than the normal ranges, and/or total bilirubinemia > 2 X ULN;
10. Previous or ongoing serious cardiovascular diseases;
11. Absence of written informed consent;
12. Medical or psychological condition which in the opinion of the investigator would not permit the patient to complete the study or sign meaningful informed consent;
13. Women who are pregnant or breastfeeding.
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1. Pazienti con malattia localmente avanzata giudicati non candidabili all’elettrochemioterapia;
2. Assenza di lesioni misurabili o valutabili;
3. Performance Status: ECOG ¿ 3;
4. Pazienti precedentemente trattati con un inibitore di BRAF;
5. Pazienti trattati con un inibitore di MEK;
6. La presenza concomitante di un secondo tumore. I pazienti con un tumore maligno precedente, ma senza evidenza di malattia per = 3 anni potranno essere arruolati nello studio;
7. I pazienti con QTc> 450 msec sull’ ECG di screening, con sindrome del QT allungato, o con alterazioni degli elettroliti non correggibili;
8. Presenza di alterazioni metaboliche, endocrine o neurologiche che richiedano terapia farmacologica continua;
9. Gli esami ematochimici (Emocromo, funzionalità epatica e renale) con valori del 50% sopra il range di normalità e/o bilirubinemia totale > 2 X ULN;
10. Gravi malattie cardiovascolari precedenti o in corso;
11. Mancanza del consenso informato scritto;
12. Condizione medica o psicologica che a giudizio dello sperimentatore, non permetterebbe al paziente di completare lo studio o firmare il consenso informato;
13. Le donne in gravidanza o in allattamento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Progression-Free-Survival (PFS), defined as the time from study registration and the date of first observed disease progression or death due to any cause, if death occurs before progression is documented. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo che intercorre dalla registrazione del paziente in studio alla data della progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa, nel caso in cui la morte si verifichi prima che la progressione sia documentata. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ate of first observed disease progression or death due to any cause |
| data della progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa, |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) defined as the proportion of patients achieving a complete or partial response during the treatment. ORR will be evaluated according to RECIST Criteria version 1.1. The tumor response rate will be defined as the total number of subjects whose best response is partial or complete response, divided by the number of enrolled subjects.; Overall Survival (OS), defined as the time from study registration and the date of death for any cause, or the last date the patient is known to be alive |
| Tasso di risposta complessiva (ORR) definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o parziale, durante il trattamento. ORR saranno valutati in base ai criteri RECIST versione 1.1. Il tasso di risposta sarà definito come il numero totale di soggetti la cui risposta migliore è parziale o completa, diviso per il numero di soggetti arruolati.; Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo che intercorre tra la registrazione del paziente in studio e la data di morte per qualsiasi causa, o l'ultima data nota in cui il paziente è dichiarato vivo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| last visit of the last patient enrolled; last visit of the last patient enrolled |
| ultima visita dell'ultimo paziente arruolato; ultima visita dell'ultimo paziente arruolato |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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