Clinical Trial Results:
Stratified Treatment OPtimisation for HCV-1 (STOPHCV-1)
Summary
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EudraCT number |
2015-005004-28 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
04 Apr 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Feb 2020
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First version publication date |
14 Feb 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
15SM3025
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Imperial College London
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Sponsor organisation address |
London, London, United Kingdom,
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Public contact |
Helen Ainscough, MRC CTU at UCL, Institute of Clinical Trials and Methodology, +44 020 7670 4652,
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Scientific contact |
Helen Ainscough, MRC CTU at UCL, Institute of Clinical Trials and Methodology, +44 020 7670 4652,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Apr 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Apr 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Apr 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
1)To evaluate if short course HCV first line treatment (duration based on the viral load in the blood) followed by 12 weeks re-treatment of those failing therapy is non-inferior to a fixed duration of 8 weeks first line treatment followed by 12 weeks re-treatment of those failing therapy, looking at overall HCV cure in patients with minimal fibrosis and chronic HCV (type 1 and 4) infection.
2)To test the benefits and risks of adding adjunctive ribavirin with 4-8 weeks first line therapy.
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Protection of trial subjects |
Retreatment was offered to all participants who failed on first-line treatment
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Background therapy |
All participants took DAAs: either ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir/ritonavir for genotype 1a or 1b participants, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for genotype 4 participants or glecaprevir/pibrentasvir for any genotype participants. All participants on retreatment took sofosbuvir/ledipasvir and ribavirin. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Feb 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 204
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Worldwide total number of subjects |
204
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EEA total number of subjects |
204
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
197
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From 65 to 84 years |
7
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment was open from 15th March 2016 to 31st August 2018 in 15 sites within the UK. The first participant was recruited on 18th March 2016 and the last on 28th August 2018. 14 sites recruited at least one participant. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility criteria include aged 18 years or older, infected with HCV 1a or 1b or 4 for at least 6 months, no significant liver fibrosis, HCV VL <10,000,000 IU/ml, no previous DAA exposure for current infection, BMI 18 kg/m2 or higher. If HIV co-infected, HIV VL <50 copies/ml for >24 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Variable duration | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive variable duration treatment - the length of treatment is the intervention being tested | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Viekirax
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received 4-7 weeks of treatment based on screening HCV viral load.
Two tablets (12.5/75/50mg) to be taken once daily (total daily dose: 25/150/100mg). For all participants who are not taking glecaprevir/pibrentasvir.
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Investigational medicinal product name |
Dasabuvir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Exviera
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received 4-7 weeks of treatment based on screening HCV viral load.
One 250mg tablet twice daily (total daily dosage: 500mg). Taken only by 1a and 1b participants who are also taking ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
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Investigational medicinal product name |
Glecaprevir/pibrentasvir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Maviret
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received 4-7 weeks of treatment based on screening HCV viral load.
Three tablets (100/40mg) taken once a day (total daily dose 300/120mg). Taken by all participants who are not taking ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/(dasabuvir).
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Arm title
|
Fixed duration | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive fixed duration treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Viekirax
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received 8 weeks of treatment.
Two tablets (12.5/75/50mg) to be taken once daily (total daily dose: 25/150/100mg). For all participants who are not taking glecaprevir/pibrentasvir.
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Investigational medicinal product name |
Dasabuvir
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Exviera
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received 8 weeks of treatment.
One 250mg tablet twice daily (total daily dosage: 500mg). Taken only by 1a and 1b participants who are also taking ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
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Investigational medicinal product name |
Glecaprevir/pibrentasvir
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Maviret
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received 8 weeks of treatment.
Three tablets (100/40mg) taken once a day (total daily dose 300/120mg). Taken by all participants who are not taking ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/(dasabuvir).
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Investigational medicinal product name |
Ribavirin
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
For those randomised to ribavirin or those receiving retreatment, to be taken alongside DAAs. To be taken twice daily, dosing depending on weight and to be lowered in the case of AEs. For first-line treatment, 8 weeks. For retreatment, 12 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Sofosbuvir/ledipasvir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Harvoni
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants receiving retreatment only. One 400/90mg tablet to be taken once day for 12 weeks.
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Arm title
|
Ribavirin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive ribavirin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ribavirin
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
All participants on first-line and those receiving retreatment, to be taken alongside DAAs. To be taken twice daily, dosing depending on weight and to be lowered in the case of AEs. For first-line treatment, 4-7 or 8 weeks depending on duration randomisation allocation and screening HCV VL. For retreatment, 12 weeks.
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Arm title
|
No ribavirin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive no ribavirin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups [1]
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period is not equal to the worldwide number of subjects enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Two participants were randomised in error and withdrawn from the study before receiving study medication. As per the statistical analysis plan they have not been included in any analysis, including of the baseline characteristics |
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Variable duration
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Reporting group description |
Participants randomised to receive variable duration treatment - the length of treatment is the intervention being tested | ||
Reporting group title |
Fixed duration
|
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Reporting group description |
Participants randomised to receive fixed duration treatment | ||
Reporting group title |
Ribavirin
|
||
Reporting group description |
Participants randomised to receive ribavirin | ||
Reporting group title |
No ribavirin
|
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Reporting group description |
Participants randomised to receive no ribavirin | ||
Subject analysis set title |
Per-protocol: variable duration group
|
||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Defined as those receiving >90% and <110% of the prescribed duration of first-line treatment based on prescription and temporary/permanent discontinuation, and where the difference between screening and enrolment HCV RNA values would have led to a difference of ≤2 days in allocated duration of DAAs had they been allocated to the varying duration group.
|
||
Subject analysis set title |
Per-protocol: fixed duration group
|
||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Defined as those receiving >90% and <110% of the prescribed duration of first-line treatment based on prescription and temporary/permanent discontinuation, and where the difference between screening and enrolment HCV RNA values would have led to a difference of ≤2 days in allocated duration of DAAs had they been allocated to the varying duration group.
|
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Subject analysis set title |
All missing outcomes are failures: variable duration group
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing data for SVR12 are considered as failing and not achieving SVR12 (sensitivity analysis, worst case scenario)
|
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Subject analysis set title |
All missing outcomes are failures: fixed duration group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 data are considered as failed and not achieving SVR12 (sensitivity analysis, worst case scenario)
|
||
Subject analysis set title |
All missing outcomes are cures: variable duration group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 are considered as acheiving SVR12 (sensitivity analysis, best case scenario)
|
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Subject analysis set title |
All missing outcomes are cures: fixed duration group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 data are considered as achieving SVR12 (sensitivity analysis, best case scenario)
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Subject analysis set title |
Received VUS1: variable duration group
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised before 1st April 2007 and receiving treatment that ranged between 4-6 weeks.
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Subject analysis set title |
Received VUS1: fixed duration group
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised before 1st April 2007 and would have received treatment that ranged between 4-6 weeks if randomised to variable duration
|
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Subject analysis set title |
Received VUS2: variable duration group
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised after 1st April 2007 and receiving treatment that ranged between 4-7 weeks.
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Subject analysis set title |
Received VUS2: fixed duration group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants randomised after 1st April 2007 and would have received treatment that ranged between 4-7 weeks if randomised to variable duration group.
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Subject analysis set title |
Per-protocol: ribavirin group
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Defined as those receiving >90% and <110% of the prescribed duration of first-line treatment based on prescription and temporary/permanent discontinuation, and where the difference between screening and enrolment HCV RNA values would have led to a difference of ≤2 days in allocated duration of DAAs had they been allocated to the varying duration group.
|
||
Subject analysis set title |
Per-protocol: no ribavirin group
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Defined as those receiving >90% and <110% of the prescribed duration of first-line treatment based on prescription and temporary/permanent discontinuation, and where the difference between screening and enrolment HCV RNA values would have led to a difference of ≤2 days in allocated duration of DAAs had they been allocated to the varying duration group.
|
||
Subject analysis set title |
All missing outcomes are failures: ribavirin group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 outcomes are considered as failing and not achieving SVR12 (sensitivity analysis, worst case scenario)
|
||
Subject analysis set title |
All missing outcomes are failures: no ribavirin group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 outcomes are considered as failing and not achieving SVR12 (sensitivity analysis, worst case scenario)
|
||
Subject analysis set title |
All missing outcomes are cures: ribavirin group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 outcomes are considered as cures and achieving SVR12 (sensitivity analysis, best case scenario)
|
||
Subject analysis set title |
All missing outcomes are cures: no ribavirin group
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants with missing SVR12 outcomes are considered as cures and achieving SVR12 (sensitivity analysis, best case scenario)
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SVR12 after first-line or retreatment (duration comparison) [1] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
12 weeks after first-line or any retreatment
|
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: SVR12 after first-line and retreatment is a primary outcome for the duration comparison but a secondary outcome for the ribavirin comparison. The outcome has been split for the two comparisons to reflect this |
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis: risk difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
197
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [2] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.038 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.037 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - 4% non-inferiority margin |
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Statistical analysis title |
Per-protocol: risk difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to the per-protocol population
|
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Comparison groups |
Per-protocol: variable duration group v Per-protocol: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
140
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [3] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=failures: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 failed treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are failures: variable duration group v All missing outcomes are failures: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [4] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.64 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.01
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.03 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - 4% non-inferiority margin |
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Statistical analysis title |
All missing=cured: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data achieved SVR12
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are cures: fixed duration group v All missing outcomes are cures: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [5] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.037 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.036 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - 4% non-inferiority margin |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SVR12 after first-line only (ribavirin comparison) [6] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 weeks after only first-line treatment only
|
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: SVR12 after first-line only is a primary outcome for the ribavirin comparison but a secondary outcome for the duration comparison. The outcome has been split for the two comparisons to reflect this |
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Forest plot of subgroup analysis: ribavirin Suppressed VL by visit and VUS: ribavirin |
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Statistical analysis title |
Primary analysis: risk difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.48 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.03
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.13 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.06 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Per-protocol: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to the per-protocol population
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Per-protocol: ribavirin group v Per-protocol: no ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
140
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.93 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.11 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.1 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=failures: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data failed treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are failures: ribavirin group v All missing outcomes are failures: no ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.04
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.14 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=cured: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data achieved SVR12
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are cures: no ribavirin group v All missing outcomes are cures: ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.48 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.03
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.12 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.06 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Suppressed viral load by visit | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.82 [7] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial GEE | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - Global p-value is comparing ribavirin vs no ribavirin (VUS combined). Time point p-values (chi-squared or Fisher exact): D3 p=0.33, D7 p=0.54, D14 p=0.57, D28 p=0.26, D42 p=0.74, EOT p=0.30, EOT+4 p=0.30, EOT+8 p=0.63, EOT+12 p=0.83, EOT+24 p=0.71 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SVR12 after first-line only (duration comparison) [8] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 weeks after only first-line treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: SVR12 after first-line only is a primary outcome for the ribavirin comparison but a secondary outcome for the duration comparison. The outcome has been split for the two comparisons to reflect this |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
SVR by visit first suppressed Forest plot of subgroup analysis: duration Suppressed VL by visit: duration |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [9] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.43
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.54 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - 4% non-inferiority margin Estimate is an average over both DAA strategies and taken from a model which includes an interaction between randomisation and DAA strategy (p=0.001). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to participants randomised before 1st April 2017, when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: fixed duration group v Received VUS1: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
133
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [10] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.56
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.69 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.43 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS2: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to participants randomised after 1st April 2017 when variable duration participants received 4-7 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS2: fixed duration group v Received VUS2: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [11] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.09 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.16
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.35 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.03 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Per-protocol: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to the per-protocol population
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Per-protocol: variable duration group v Per-protocol: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
140
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [12] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.46
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.59 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.33 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - 4% non-inferiority margin Estimate is an average over both DAA strategies and taken from a model which includes an interaction between randomisation and DAA strategy (p=0.07). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=failures: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data failed treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are failures: variable duration group v All missing outcomes are failures: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [13] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.43
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.54 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - 4% non-inferiority margin Estimate is an average over both DAA strategies and taken from a model which includes an interaction between randomisation and DAA strategy (p=0.001). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=cured: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data achieved SVR12
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are cures: fixed duration group v All missing outcomes are cures: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [14] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.42
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.53 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - 4% non-inferiority margin Estimate is an average over both DAA strategies and taken from a model which includes an interaction between randomisation and DAA strategy (p=0.001). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Suppressed VL by visit | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [15] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial GEE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - Global p-value comparing variable duration vs fixed duration. p-values at each of the visits (chi-squared or Fisher exact): D3 p=0.53, D7 p=0.69, D14 p=0.39, D28 p=0.08, EOT p=0.28, EOT+4 p<0.001, EOT+8 p<0.001 EOT+12 p<0.001, EOT+24 p<0.001. |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SVR12 after first-line and retreatment (ribavirin comparison) [16] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 weeks after first-line and any retreatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: SVR12 after first-line and retreatment is a primary outcome for the duration comparison but a secondary outcome for the ribavirin comparison. The outcome has been split for the two comparisons to reflect this |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis: risk difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
197
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.038 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.037 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Per-protocol: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups limited to the per-protocol population
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Per-protocol: ribavirin group v Per-protocol: no ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
140
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.06 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=failures: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming all participants with missing SVR12 data failed treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are failures: no ribavirin group v All missing outcomes are failures: ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.64 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.01
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.03 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All missing=cured: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups assuming that all participants with missing SVR12 data achieved SVR12
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All missing outcomes are cures: no ribavirin group v All missing outcomes are cures: ribavirin group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.037 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.036 |
|
||||||||||||||||
End point title |
SVR24 after first-line or retreatment | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
24 weeks after first-line and any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [17] | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.038 | |||||||||||||||
upper limit |
0.038 | |||||||||||||||
Notes [17] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
0
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.038 | |||||||||||||||
upper limit |
0.038 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
SVR24 after first-line only | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
24 weeks after only first-line treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [18] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.42
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.53 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.31 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [18] - 4% non-inferiority margin Estimate is an average over both DAA strategies and taken from a model which includes an interaction between randomisation and DAA strategy (p=0.001). |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1 duration comparison: difference between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between duration randomisation groups limited to participants randomised before 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: fixed duration group v Received VUS1: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
133
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [19] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.54
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.68 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.41 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS2 duration comparison: difference between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between duration randomisation groups limited to participants randomised after 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-7 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS2: variable duration group v Received VUS2: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
63
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [20] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.13 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.15
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.35 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.04 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [20] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.87 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.09 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.11 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Primary first-line treatment failure | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Primary first-line treatment failure is defined as confirmed >1log10 increase in HCV VL above nadir on treatment and >2000 IU/ml
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
While on first-line treatment and up to 24 weeks after completing first-line treatment or meeting a failure criteria
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Cumulative incidence primary FL failure: duration Cumulative incidence primary FL failure: ribavirin |
|||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [21] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.008 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.02 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.18 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.01 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause-specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.63
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.33 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
9.92 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1 duration comparison: difference between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between duration randomisation groups restricted to participants randomised before 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: variable duration group v Received VUS1: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [22] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.21
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.1 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.31 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [22] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1 duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: variable duration group v Received VUS1: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause-specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
9.09
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
2.09 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
39.54 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.84 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.07 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.08 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.83 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.39 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.14 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
HCV viral load rebound | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
HCV VL rebound is defined as having confirmed detectable HCV VL after two consecutive visits of undetectable HCV VL, with the confirmatory VL >2000 IU/ml
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
While on first-line treatment and up to 24 weeks after completing first-line treatment or until meeting failure criteria
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Cumulative incidence HCV VL rebound: duration Cumulative incidence HCV VL rebound: ribavirin |
|||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [23] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.29
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.18 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.39 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [23] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [24] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
8.9
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
3.48 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
22.73 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [24] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1 duration comparison: difference between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between duration comparison groups limited to participants randomised before 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: variable duration group v Received VUS1: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [25] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.31
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.18 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.44 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [25] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS2 duration comparison: difference between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between duration randomisation groups limited to participants randomised after 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-7 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS2: variable duration group v Received VUS2: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [26] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.004 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.25
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.09 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.42 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [26] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS1 duration comparison: HR between group | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cause specific hazard ratio between duration randomisation groups limited to participants randomised before 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS1: fixed duration group v Received VUS1: variable duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
8.21
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
2.86 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
23.56 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
VUS2 duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cause specific hazard ratio between duration randomisation groups limited to participants randomised before 1st April 2017 when variable duration participants received between 4-6 weeks of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Received VUS2: variable duration group v Received VUS2: fixed duration group
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.02 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
11.2
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.42 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
88.48 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.02
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.13 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.09 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: HR between groups | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific hazard ratio | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.46 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.56 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Detectable HCV VL 4 weeks after randomisation | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
4 weeks after randomisation
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
197
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [27] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.08 | |||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.21 | |||||||||||||||
upper limit |
0.01 | |||||||||||||||
Notes [27] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
197
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.26 | |||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.06
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.18 | |||||||||||||||
upper limit |
0.05 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with emergent RAVs to first-line treatment | |||||||||||||||
End point description |
RAVs=resistance associated variants
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
After failing first-line treatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [28] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.77 | |||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.05
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.36 | |||||||||||||||
upper limit |
0.27 | |||||||||||||||
Notes [28] - 4% non-inferiority margin |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.01 | |||||||||||||||
Method |
Regression, binomial with identity link | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.27
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.48 | |||||||||||||||
upper limit |
-0.06 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with SAEs | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Attachments |
Kaplan-Meier plot of first SAE: duration Kaplan-Meier plot of first SAE: ribavirin |
|||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 1 | |||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.69 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.21 | |||||||||||||||
upper limit |
2.8 | |||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 1 | |||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: HR between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.05
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.3 | |||||||||||||||
upper limit |
3.63 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with grade 3/4 AEs | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up to
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Attachments |
Kaplan-Meier plot of first G3/4 AE: duration Kaplan-Meier plot of first G3/4 AE: ribavirin |
|||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.28 | |||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: HR between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.33 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.74
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.58 | |||||||||||||||
upper limit |
5.24 | |||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.28 | |||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: HR between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.92
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.64 | |||||||||||||||
upper limit |
5.72 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with grade 3/4 AEs judged definitely/probably related to first-line drugs | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with grade 3/4 AEs judged definitely/probably related to retreatment | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 1 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with first-line drug changes due to AEs | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.058 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with retreatment drug changes due to AEs | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.06 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.72 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Proportion with grade 3/4 anaemias | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up until 24 weeks after completing first-line or any retreatment
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.12 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Ribavirin comparison: difference between groups | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.12 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Change in safety lab values from randomisation to EOT+24 | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
While enrolled in the trial
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Attachments |
Change in Hb: duration Change in ALT: duration Change in AST: duration Change in ALP: duration Change in eGFR: duration Change in bilirubin: duration Change in Hb: ribavirin Change in ALT: ribavirin Change in AST: ribavirin Change in ALP: ribavirin Change in eGFR: ribavirin Change in bilirubin: ribavirin |
|||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in haemoglobin: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 18 [29] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [29] - Global p-value for change in Hb over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.35, D28 p=0.11, EOT=0.20, EOT+12 p=0.42, EOT+24 p=0.36 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in ALT: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [30] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [30] - Global p-value for change in ALT over time until EOT+24. Time point p-values: D14: p=0.90, D28 p=0.15, EOT p=0.02, EOT+12 p=0.02, EOT+24 p=0.26 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in AST: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [31] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [31] - Global p-value for change in AST over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.40, D28 p=0.01, EOT p=0.01, EOT+12 p=0.004, EOT+24 p=0.008 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in ALP: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.68 [32] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [32] - Global p-value for change in ALP over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.87, D28 p=0.73, EOT p=0.11, EOT+12 p=0.94, EOT+24 p=0.995 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in eGFR: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Variable duration v Fixed duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.23 [33] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [33] - Global p-value for change in eGFR over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.62, D28 p=0.92, EOT p=0.41, EOT+12 p=0.89 EOT+24 p=0.31 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in bilirubin: duration comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Fixed duration v Variable duration
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.86 [34] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [34] - Global p-value for change in bilirubin over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.31, D28 p=0.63, EOT p=0.32, EOT+12 p=0.96, EOT+24 p=0.38 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in haemoglobin: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [35] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [35] - Global p-value for change in Hb over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p<0.001, D28 p<0.001, EOT p<0.001, EOT+12 p=0.68, EOT+24 p=0.96 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in ALT: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.86 [36] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [36] - Global p-value for change in ALT over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.56, D28 p=0.90, EOT p=0.84, EOT+12 p=0.62, EOT+24 p=0.35 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in AST: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
Ribavirin v No ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.58 [37] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [37] - Global p-value for change in AST over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.31, D28 p=0.85, EOT p=0.29, EOT+12 p=0.78, EOT+24 p=0.68 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in ALP: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.15 [38] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [38] - Global p-value for change in ALP over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.75, D28 p=0.72, EOT p=0.12, EOT+12 p=0.13, EOT+24 p=0.73 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in eGFR: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.62 [39] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [39] - Global p-value for change in eGFR over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p=0.59, D28 p=0.25, EOT p=0.70, EOT+12 p=0.90, EOT+24 p=0.46 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change in bilirubin: ribavirin comparison | |||||||||||||||
Comparison groups |
No ribavirin v Ribavirin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [40] | |||||||||||||||
Method |
GEE | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [40] - Global p-value for change in bilirubin over time until EOT+24. Time point p-values: D14 p<0.001, D28 p<0.001, EOT p<0.001, EOT+12 p=0.23, EOT+24 p=0.93 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
For an individual participant, the timeframe is from randomisation up to 24 weeks after completing their most recent treatment, either first-line or retreatment for those who started retreatment.
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
|
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Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Variable duration
|
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Reporting group description |
All participants randomised to receive variable duration treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fixed duration
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Reporting group description |
All participants randomised to receive fixed duration | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ribavirin group
|
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Reporting group description |
All participants randomised to receive ribavirin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Without ribavirin group
|
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Reporting group description |
All participants randomised to not receive ribavirin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 May 2017 |
After reviewing the data, the DMC recommended changing the duration of treatment for those receiving variable duration therapy from 4-6 weeks to 4-7 weeks. |
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19 Oct 2017 |
To help improve recruitment, genotype 4 patients were allowed to join the study (previously just 1a and 1b).
The combination ombitasvir/paritaprevir/ritonavir was added to the protocol for genotype 4 patients.
The combination glecaprevir/pibrentasvir was added to the protocol for all genotypes. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |