| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (MCL) |
| Linfoma de células del manto recidivante/refractario (LCM r/r) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancers of white blood cells, collectively known as B-cell non-Hodgkin lymphoma. |
| Cánceres de glóbulos blancos, conocidos colectivamente como linfoma no Hodgkin de células B. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10026801 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of KTE-X19, as measured by objective response rate, in subjects with r/r MCL. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de KTE-X19 medida por la tasa de respuesta objetiva, en sujetos con LCM r/r. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives will include assessing the safety and tolerability of KTE-X19, and additional efficacy endpoints, including duration of response (DOR).
Secondary objectives related to patient-reported outcomes (PROs) in Cohort 1 and Cohort 2 will include change in the European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) scores from baseline to Month 6. Secondary objectives related to PROs in Cohort 3 will include change in EQ-5D and European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) scores from baseline over time. |
Los objetivos secundarios incluirán la evaluación de la seguridad y tolerabilidad de KTE-X19 y los criterios de valoración de eficacia adicionales, incluida la duración de la respuesta (DR).
Los objetivos secundarios relacionados con los resultados comunicados por el paciente en la cohorte 1 y cohorte 2 incluirán el cambio en las puntuaciones en el cuestionario europeo de calidad de vida de 5 dimensiones (EQ-5D) desde el valor basal hasta el mes 6. Los objetivos secundarios relacionados con los resultados comunicados por el paciente en la cohorte 3 incluirán el cambio en las puntuaciones en EQ-5D y en el cuestionario de calidad de vida de la organización europea para la investigación y tratamiento del cáncer (EORTC-QLQ-C30) desde el valor basal a lo largo del tiempo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
101. Pathologically confirmed MCL, with documentation of either overexpression of cyclin D1 or presence of t(11;14)
102. Up to 5 prior regimens for MCL.
Cohort 1 and Cohort 2: Prior therapy must have included:
- Anthracycline or bendamustine-containing chemotherapy and
- Anti-CD20 monoclonal antibody therapy and
- Ibrutinib or acalabrutinib
Cohort 3: Prior therapy must have included anthracycline- or bendamustine-containing
chemotherapy and anti-CD20 monoclonal antibody therapy. Subjects in Cohort 3 must
not have received prior therapy with a BTKi.
103. Relapsed or refractory disease, as defined by the following:
- Disease progression after last regimen, or
- Failure to achieve a PR or CR to the last regimen
104. At least 1 measurable lesion. Lesions that have been previously irradiated will be considered measurable only if progression has been documented following completion of radiation therapy. If the only measurable disease is lymph node disease, at least one lymph node should be ≥ 2 cm
105. MRI of the brain showing no evidence of CNS lymphoma
106. At least 2 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, must have elapsed since any prior systemic therapy or BTKi (ibrutinib or acalabrutinib; if applicable) at the time the subject is planned for leukapheresis, except for systemic inhibitory/stimulatory immune checkpoint therapy. At least 3 half-lives must have elapsed from any prior systemic inhibitory/stimulatory immune checkpoint molecule therapy at the time the subject is planned for leukapheresis (e.g. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonists, 4-1BB agonists etc).
107. Toxicities due to prior therapy must be stable and recovered to ≤ Grade 1 (except for clinically non-significant toxicities such as alopecia)
108. Age 18 years or older
109. Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status of 0 or 1
110. ANC ≥ 1000/uL
111. Platelet count ≥ 75,000/uL
112. Absolute lymphocyte count ≥ 100/ uL
113. Adequate renal, hepatic, pulmonary and cardiac function defined as:
- Creatinine clearance (as estimated by Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min
- Serum ALT/AST ≤ 2.5 ULN
- Total bilirubin ≤ 1.5 mg/dl, except in subjects with Gilbert’s syndrome
- Cardiac ejection fraction ≥ 50%, no evidence of pericardial effusion as determined by an ECHO, and no clinically significant ECG findings
- No clinical significant pleural effusion
- Baseline oxygen saturation > 92% on room air
114. Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test. Females who have undergone surgical sterilization or who have been postmenopausal for at least 2 years are not considered to be of childbearing potential. |
101. Linfoma de células del manto (LCM) confirmado patológicamente, con sobreexpresión de ciclina D1 o presencia de t(11;14) documentadas.
102. Hasta 5 regímenes previos para el LCM.
Cohorte 1 y cohorte 2: El tratamiento previo debe haber incluido:
- quimioterapia con antraciclina o bendamustina, y
- tratamiento con anticuerpos monoclonales anti CD20, e
- ibrutinib o acalabrutinib.
Cohorte 3: El tratamiento previo debe haber incluido quimioterapia con antraciclina o bendamustina y tratamiento con anticuerpos monoclonales anti CD20. Los sujetos de la cohorte 3 no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi).
103. Enfermedad recidivante o refractaria definida por lo siguiente:
- progresión de la enfermedad después del último régimen, o
- enfermedad refractaria definida como aquella que no alcanza una respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC) con el último régimen.
104. Al menos 1 lesión medible. Las lesiones que ya se han irradiado anteriormente se considerarán lesiones medibles únicamente si se ha documentado progresión de la enfermedad tras completar la radioterapia. Si la única enfermedad medible es la enfermedad ganglionar linfática, al menos 1 ganglio linfático debe medir ≥2 cm.
105. Resonancia magnética (RM) del cerebro que no muestre evidencia de linfoma del sistema nervioso central (SNC).
106. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa o BTKi (ibrutinib o acalabrutinib; si procede) en el momento en que se programa al sujeto para la leucaféresis, excepto para la terapia sistémica de puntos de control inmunitarios inhibidores/estimuladores. Deben haber transcurrido al menos 3 semividas desde cualquier terapia sistémica previa con moléculas de puntos de control inmunitarios inhibidores/estimuladores en el momento en que se programa al sujeto para la leucaféresis (p. ej., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB).
107. Las toxicidades debidas a la terapia anterior deben estar estables y haberse recuperado hasta un grado ≤1 (excepto las toxicidades clínicamente no significativas como la alopecia).
108. 18 años de edad o mayores.
109. Estado funcional en la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
110. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/µl.
111. Recuento de plaquetas ≥75 000/µl.
112. Recuento absoluto de linfocitos ≥100/µl.
113. Función renal, hepática, pulmonar y cardiaca adecuada, definida como:
- aclaramiento de creatinina (estimado mediante la fórmula Cockcroft Gault) ≥60 cc/min;
- alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa en suero ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
- bilirrubina total ≤1,5 mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert;
- fracción de eyección cardiaca ≥50 %, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por un ecocardiograma (ECO), y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG);
- sin derrame pleural clínicamente significativo;
- saturación de oxígeno basal >92 % en aire ambiente.
114. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina. Las mujeres que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica o que lleven al menos 2 años posmenopáusicas no se consideran en edad fértil. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
201. History of malignancy other than nonmelanomatous skin cancer or carcinoma in situ (e.g. cervix, bladder, breast) unless disease free for at least 3 years.
202. Autologous stem cell transplant within 6 weeks of planned KTE-X19 or axicabtagene ciloleucel infusion.
203. History of allogeneic stem cell transplantation (alloSCT)
204. Prior CD19 targeted therapy with the exception of subjects who received KTE-X19 or axicabtagene ciloleucel in this study and are eligible for re-treatment.
205. Prior chimeric antigen receptor therapy or other genetically modified T cell therapy
206. History of severe, immediate hypersensitivity reaction attributed to aminoglycosides
207. Presence of fungal, bacterial, viral, or other infection that is uncontrolled or requiring IV antimicrobials for management. Simple UTI and uncomplicated bacterial pharyngitis are permitted if responding to active treatment and after consultation with the Kite Medical Monitor.
208. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection or acute or chronic active hepatitis B or C infection. Subjects with a history of hepatitis infection must have cleared their infection as determined by standard serological and genetic testing.
209. Presence of any indwelling line or drain (e.g. percutaneous nephrostomy tube, indwelling Foley catheter, biliary drain, or pleural/peritoneal/pericardial catheter). Ommaya reservoirs and dedicated central venous access catheters such as a Port-a-Cath or Hickman catheter are permitted
210. Subjects with detectable cerebrospinal fluid malignant cells, or brain metastases, or with a history of CNS lymphoma, cerebrospinal fluid malignant cells or brain metastases
211. History or presence of CNS disorder, such as seizure disorder, cerebrovascular ischemia/hemorrhage, dementia, cerebellar disease, cerebral edema, posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), or any autoimmune disease with CNS involvement
212. History of myocardial infarction, cardiac angioplasty or stenting, unstable angina, active arrhythmias, or other clinically significant cardiac disease within 12 months of enrollment
213. Subjects with cardiac atrial or cardiac ventricular lymphoma involvement
214. History of deep vein thrombosis or pulmonary embolism requiring therapeutic anticoagulation within 6 months of enrollment
215. Possible requirement for urgent therapy due to ongoing or impending oncologic emergency (eg, tumor mass effect, tumor lysis syndrome)
216. Primary immunodeficiency
217. Any medical condition likely to interfere with assessment of safety or efficacy of study treatment
218. History of severe immediate hypersensitivity reaction to any of the agents used in this study
219. Live vaccine ≤ 6 weeks prior to planned start of conditioning regimen
220. Women of child-bearing potential who are pregnant or breastfeeding because of the potentially dangerous effects of the preparative chemotherapy on the fetus or infant
221. Subjects of both genders who are not willing to practice birth control from the time of consent through 6 months after the completion of KTE-X19 or axicabtagene ciloleucel infusion
222. In the investigators judgment, the subject is unlikely to complete all protocol-required study visits or procedures, including follow-up visits, or comply with the study requirements for participation.
223. History of autoimmune disease (e.g. Crohns, rheumatoid arthritis, systemic lupus) requiring systemic immunosuppression and/or systemic disease modifying agents within the last 2 years |
201. Antecedentes de neoplasias malignas que no sean cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga, mama), salvo que lleve libre de enfermedad al menos 3 años.
202. Trasplante autólogo de células madre en las 6 semanas anteriores a la perfusión prevista de KTE-X19 o axicabtagén ciloleucel.
203. Antecedentes de un alotrasplante de células madre.
204. Terapia dirigida a CD19 previa, a excepción de los sujetos que hayan recibido KTE X19 o axicabtagén ciloleucel en este estudio y sean elegibles para retratamiento.
205. Terapia CAR previa u otra terapia de células T modificadas genéticamente.
206. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave e inmediata atribuida a los aminoglucósidos.
207. Presencia de una infección fúngica, bacteriana, vírica o de otro tipo que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento. La infección simple del tracto urinario (ITU) y la faringitis bacteriana no complicada están permitidas si responden al tratamiento activo y tras consultar con el monitor médico de Kite.
208. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa aguda o crónica por hepatitis B o C. Los sujetos con antecedentes de infección por hepatitis deben haber eliminado su infección, determinado mediante pruebas serológicas y genéticas estándar.
209. Presencia de cualquier vía o drenaje interno (p. ej., sonda de nefrostomía percutánea, catéter de Foley interno, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico). Se permiten los reservorios de Ommaya y los catéteres de acceso venoso central específicos, como un catéter Port-a-Cath o Hickman.
210. Sujetos con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o metástasis cerebrales o con antecedentes de linfoma del SNC, células malignas en el LCR o metástasis cerebrales.
211. Antecedentes o presencia de trastornos del SNC, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
212. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardiaca o colocación de stent, angina inestable, arritmias activas u otra enfermedad cardiaca clínicamente significativa en los 12 meses anteriores a la inclusión.
213. Sujetos con afectación del linfoma auricular o ventricular cardiaco.
214. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requieran anticoagulación terapéutica en los 6 meses anteriores a la inclusión.
215. Posible necesidad de tratamiento urgente debido a una urgencia oncológica en curso o inminente (p. ej., efecto de masa tumoral, síndrome de lisis tumoral).
216. Inmunodeficiencia primaria.
217. Cualquier afección médica que pueda interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio.
218. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los medicamentos utilizados en este estudio.
219. Vacuna viva ≤6 semanas antes del inicio previsto del régimen de acondicionamiento.
220. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o en periodo de lactancia, debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el lactante.
221. Sujetos de ambos sexos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la finalización de la perfusión de KTE-X19 o axicabtagén ciloleucel.
222. A criterio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos de participación del estudio.
223. Antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que haya requerido inmunosupresión sistémica/modificadores sistémicos de la enfermedad en los últimos 2 años. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate [ORR] (complete response [CR] + partial response [PR]) per the Lugano Classification (Cheson et al, 2014) per Independent Radiology Review Committee (IRRC) review. |
| TRO (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]) de acuerdo con la clasificación de Lugano {Cheson 2014} mediante la revisión por el comité independiente de revisión radiológica (CIRR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis in Cohort 1 will be performed after 60 KTE-X19 subjects in the mITT set of Cohort 1 have been enrolled and treated with KTE-X19 and have had the opportunity to be evaluated for response 6 months after the Week 4 disease assessment.
The primary analysis in Cohort 3 will occur after 86 subjects in Cohort 3 have been enrolled and treated with KTE-X19 and have had the opportunity to be assessed for response 6 months after the first objective response or 9 months after the KTE-X19 infusion, whichever is earlier. A follow-up analysis will be performed after 86 subjects in Cohort 3 have had the opportunity to be assessed for response 18 months after the first objective response to further evaluate the risk-benefit profile of KTE-X19, including the durability of response. |
El análisis principal en la coh. 1 tendrá lugar después de que se hayan inscrito y tratado 60 sujetos de KTE-X19 del conjunto por intención de tratar modificado (mITT) de la coh.1 con KTE-X19 y hayan tenido la oportunidad de ser evaluados para la respuesta 6 m. después de la evaluación de la enfermedad de la sem. 4.
El análisis principal de la coh.3 se realizará después de que se hayan inscrito y tratado 86 sujetos en la coh.3 con KTE-X19 y hayan tenido la oportunidad de ser evaluados para la respuesta 6 meses después de la primera respuesta objetiva o 9 m. después de la perfusión de KTE-X19, lo que suceda primero. Se realizará un análisis de seguimiento después de que los 86 sujetos de la coh.3 hayan tenido la oportunidad de ser evaluados para la respuesta 18 m. después de la primera ... |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Duration of Response
- Best Objective Response
- Objective response rate as determined by study investigators
- Progression Free Survival
- Overall Survival
- Incidence of adverse events and clinically significant changes in laboratory values
- Incidence of anti-CD19 CAR antibodies
- Levels of anti-CD19 CAR+ T cells in blood
- Levels of cytokines in serum
- Changes over time in the EQ-5D scale score and visual analogue scale score
-Changes over time in the EORTC-QLQ-C30 score (Cohort 3 only) |
- DR
- Mejor respuesta objetiva (MRO)
- TRO determinada por los investigadores del estudio
- Supervivencia sin progresión
- Supervivencia global
- Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio
- Incidencia de anticuerpos CAR anti-CD19
- Niveles de células T CAR anti-CD19 en la sangre
- Niveles de citoquinas en el suero
- Cambios a lo largo del tiempo en la puntuación en el cuestionario EQ-5D y en la escala visual analógica
- Cambios a lo largo del tiempo en la puntuación en el cuestionario EORTC-QLQ-C30 (solo cohorte 3) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All enrolled subjects will be followed in the long term follow-up period for survival and disease status if applicable. Subjects will begin the long term follow-up period after they have completed the Month 3 visit of the post treatment assessment period (whether they have responded to treatment or went straight to the month 3 visit due to disease progression)
- Every 3 months (± 2 weeks) through Month 18 (for Cohort 1 and Cohort 2) or through Month 21 (for Cohort 3)
- Every 6 months (± 1 month) between Month 24 - Month 60
- Beginning with year 6, Month 72 (± 3 months), subjects will return to the clinic 1 time annually up to 15 years. |
Todos los sujetos inscritos serán objeto de seguimiento durante el período de seguimiento a largo plazo para determinar la supervivencia y el estado de la enfermedad, si corresponde. Los sujetos comenzarán el período de seguimiento a largo plazo después de haber completado la visita del mes 3 del período de evaluación posterior al tratamiento (ya sea que hayan respondido al tratamiento o hayan pasado directamente a la visita del mes 3 debido a la progresión de la enfermedad)
- Cada 3 meses (± 2 semanas) hasta el mes 18 (para la cohorte 1 y la cohorte 2) o hasta el mes 21 (para la cohorte 3)
- Cada 6 meses (± 1 mes) entre el Mes 24 y el Mes 60
- A partir del año 6, mes 72 (± 3 meses), los sujetos regresarán a la clínica 1 vez al año hasta los 15 años. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Defined as when the last subject is assessed or received an intervention for evaluation in the study, including survival assessments |
| Definido como cuando el último sujeto es evaluado o recibió una intervención para su evaluación en el estudio, incluidas las evaluaciones de supervivencia. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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