| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) |
| Enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia (EPI-E) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic sclerosis is a disease characterized by abnormal and excess fibrosis, a hardening of tissues and organs. |
| La esclerosis sistémica es una enfermedad caracterizada por fibrosis anormal y el exceso, un endurecimiento de los tejidos y órganos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025109 |
| E.1.2 | Term | Lung involvement in systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to demonstrate efficacy of abituzumab in improving lung function of subjects with SSc-ILD. |
| El objetivo principal del ensayo es demostrar la eficacia de abituzumab para mejorar la función pulmonar de los sujetos con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a esclerodermia (EPI-E). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To characterize further the effect of abituzumab on subjects with SSc-ILD who are treated with a stable mycophenolate regimen;
?To characterize the safety, tolerability, and immunogenicity of abituzumab in subjects with SSc-ILD who are treated with a stable mycophenolate regimen;
?To evaluate the effect of abituzumab on SSc skin disease in subjects with diffuse skin involvement who are treated with a stable mycophenolate regimen;
?To evaluate health-related quality of life (HRQoL) outcomes of abituzumab in subjects with SSc-ILD who are treated with a stable mycophenolate regimen;
?To evaluate pharmacokinetic (PK) parameters of abituzumab in subjects with SSc-ILD who are treated with a stable mycophenolate regimen. |
Los objetivos secundarios del ensayo son:
?Caracterizar en profundidad el efecto de abituzumab en los sujetos con EPI-E tratados con una pauta posológica estable de micofenolato.
?Caracterizar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de abituzumab en los sujetos con EPI-E tratados con una pauta posológica estable de micofenolato.
?Evaluar el efecto de abituzumab en la enfermedad cutánea de la esclerodermia en sujetos con afectación cutánea difusa tratados con una pauta posológica estable de micofenolato.
?Evaluar los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) de abituzumab en sujetos con EPI-E tratados con una pauta posológica estable de micofenolato.
?Evaluar los parámetros de farmacocinética (FC) de abituzumab en los sujetos con EPI-E tratados con una pauta posológica estable de micofenolato. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
* pharmacogenetics substudy
* skin biopsy substudy
* rich PK substudy |
* Subestudio farmacogenética
* Subestudio biopsia de piel
* Subestudio PK |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible for this trial if they fulfill all of the following inclusion criteria:
1. Female or male subjects aged between 18 and 75 years of age who provide informed written consent.
2. Subjects fulfilling the 2013 ACR/European League Against Rheumatism criteria for classification of SSc.
3. Disease duration of <7 years from first non-Raynaud?s symptom.
4. According to central readings: DLCO ?30% predicted, FVC 40% to 85% predicted, and ratio of FVC % predicted to DLCO % predicted <1.8. If these criteria are met, then HRCT of lungs will be performed, and must show at least 5% fibrosis for subjects to be eligible.
5. Use of mycophenolate for at least 6 months before the screening visit. The dose must be stable for at least 3 months prior to screening and be in the range as follows: MMF 1.5 to 3 g/day, MPS 1080 to 2160 mg/day.
6. For women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non− therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use two effective methods of contraception, including at least one highly effective method that can achieve a failure rate of < 1% per year, when used consistently and correctly, and one other reliable method during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study treatment.
Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year
(highly effective contraceptive methods) include:
• combined (estrogen and progesterone containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
• progesterone-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomized partner
• sexual abstinence |
Son aptos para este estudio los sujetos que cumplan todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Sujetos de ambos sexos que tengan edades comprendidas entre los 18 y los 75 años que proporcionen el consentimiento informado por escrito.
2. Los sujetos que cumplan los criterios de 2013 de la ACR/Liga Europea contra el Reumatismo para la clasificación de la esclerodermia.
3. Duración de la enfermedad de <7 años desde el primer síntoma no Raynaud.
4. De acuerdo con las lecturas centrales: DLCO prevista ?30 %, CVF prevista del 40 % al 85 % e índice del porcentaje de CVF prevista frente al porcentaje previsto de DLCO <1,8. Si se cumplen estos criterios, se realizará una TAC-AR de los pulmones que debe mostrar al menos un 5 % de fibrosis para que los sujetos sean aptos.
5. Uso de micofenolato durante al menos 6 meses antes de la visita de selección. La dosis debe ser estable desde al menos 3 meses antes de la selección y debe estar entre los siguientes rangos: de 1,5 a 3 g/día de MMF, de 1080 a 2160 mg/día de MFS.
6. En el caso de las mujeres que no sean posmenopáusicas (≥12 meses de amenorrea sin inducción farmacéutica) ni quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): aceptación de mantener la abstinencia sexual o de usar dos métodos anticonceptivos eficaces, incluido al menos un método altamente eficaz que pueda alcanzar un índice de fallo inferior al 1 % al año, cuando se usa de forma constante y adecuada, y otro método fiable durante el periodo de tratamiento y durante al menos los 90 días posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.
Entre los ejemplos de métodos anticonceptivos con un índice de fallo inferior al 1 % al año (métodos anticonceptivos altamente eficaces) se incluyen:
• anticonceptivos hormonales combinados (que contengan estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación (orales, intravaginales, transdérmicos)
• anticonceptivos hormonales con progesterona solamente asociados con la inhibición de la ovulación (orales, inyectables, implantables)
• dispositivo intrauterino (DIU)
• sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• ligadura bilateral de trompas
• pareja vasectomizada
• abstinencia sexual |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any condition that in the Investigator's opinion constitutes an inappropriate risk or a contraindication for participation in the trial or that could interfere with the trial objectives, conduct, or evaluation.
2. Renal impairment (glomerular filtration rate [GFR] <45 mL/min/1.73 m2 as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease equation) calculated by the central laboratory as follows:
GFR (mL/min per 1.73 m^2) = 175 x (standardized serum creatinine)^-
1.154 x (age)^-0.203 x 1.212 (if black) x 0.742 (if female)
3. Urine dipstick with ≥3+ protein and urine protein:creatinine ratio >2 mg/mg. Urine protein:creatinine ratio will be determined only if urine dipstick indicates ≥3+ protein.
4. Known diagnosis of obstructive lung disease/emphysema as defined by forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/FVC ratio <0.65 and/or significant emphysematous change on screening HRCT according to the central reader.
5. Other clinically significant abnormalities on HRCT not attributable to scleroderma or emphysema as defined above, which in the Investigator's opinion make enrollment in the trial inappropriate.
6. Known diagnosis of other significant respiratory disorders in the opinion of the Investigator.
7. Pulmonary hypertension that fulfills at least one of the following:
- Currently being treated with systemic therapy targeted to PAH or pulmonary hypertension;
- Considered by the Investigator to require initiation of systemic therapy;
- History of transthoracic echocardiography showing at least one of the following (unless right heart catheterization subsequent to these measures did not reveal pulmonary hypertension): tricuspid regurgitation jet >2.8 m/sec, right atrial enlargement (major dimension
>53 mm), right ventricular enlargement (mid cavity dimension >35 mm), moderate to severe left ventricular dysfunction;
- At screening, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT pro- BNP) >3 x the upper limit of normal (ULN), unless, for example, right heart catheterization performed within 2 months did not reveal pulmonary hypertension.
8. Current clinical diagnosis of another inflammatory connective tissue disease (eg, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, or dermato/polymyositis); concomitant scleroderma-associated myopathy and fibromyalgia are allowed.
9. Clinical suspicion of or recent evidence of significant aspiration within the previous 6 months, such as chemical induced pneumonitis or aspiration pneumonia.
10. Active clinically significant viral, bacterial, or fungal infection, or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with parenteral anti-infectives within 4 weeks prior to screening or during the Screening Period, or completion of oral antiinfectives within 2 weeks before screening or use of oral anti-infectives during the Screening Period. Vaginal candidiasis, onychomycosis, and chronically suppressed oral herpes simplex virus would not be exclusionary.
11. History of or positive human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C antibody and/or polymerase chain reaction or hepatitis B surface antigen (HBsAg) and/or hepatitis B core antibody (total and/or immunoglobulin M [IgM]) antibody at screening.
12. History of or current diagnosis of active tuberculosis (TB), or untreated latent TB infection (LTBI), determined by a TB skin test with purified protein derivative as evidenced by induration ≥5 mm or a positive QuantiFERON-TB or positive or borderline T-SPOT (Elispot) test performed locally, or centrally as needed, either at screening or documented with results within 3 months of the screening visit. Subjects who have previously completed appropriate and documented LTBI treatment or who are undergoing current treatment for LTBI will not be required to be tested. If the subject is undergoing current treatment for LTBI, they must have received at least 4 continuous weeks of an appropriate LTBI treatment prior to the screening visit (ie, start of trial treatment) without evidence of re-exposure. If on LTBI treatment at the screening visit, the subject will be expected to complete an appropriate LTBI treatment regimen to remain in the trial:
- Subjects with current household contacts with active TB will also be excluded unless treated and evidence of household contacts being treated;
- Indeterminate QuantiFERON-TB or T-SPOT tests may be repeated once, and will be considered positive if retest results are positive or indeterminate.
13. Presence of uncontrolled or New York Heart Association (NYHA) Class 3 or 4 congestive heart failure. |
1. Cualquier trastorno que, en opinión del investigador, constituya un riesgo inadecuado o una contraindicación para la participación en el ensayo o que pudiera interferir con los objetivos del ensayo, su realización o evaluación.
2. Insuficiencia renal [VFG] <45 ml/min/1,73 m2 según el cálculo de la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal:
VFG (ml/min por 1,73 m^2) = 175 x (creatinina en suero estandarizada)^- 1,154 x (edad)^-0,203 x 1,212 (si es de raza negra) x 0,742 (si es mujer)
3. Tira reactiva de orina con ≥3+ de proteína y cociente proteína:creatinina en orina >2 mg/mg. El cociente proteína:creatinina en orina solo se determinará si la tira reactiva de orina indica ≥3+ de proteína.
4. Diagnóstico conocido de enfermedad pulmonar obstructiva/enfisema definida según el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1)/índice de CVF <0,65 y/o variación significativa del enfisema en la TAC-AR de selección de acuerdo con el lector central.
5. Otras anomalías clínicamente significativas en la TAC-AR no atribuibles a la esclerodermia o al enfisema tal y como se ha definido anteriormente, que en opinión del investigador hagan que la inscripción en el ensayo sea inadecuada.
6. Diagnóstico conocido de otras dificultades respiratorias significativas en opinión del investigador.
7. Hipertensión pulmonar que cumpla al menos uno de los criterios siguientes:
Con tratamiento sistémico actual dirigido a la HAP o hipertensión pulmonar.
Que el investigador considere que requiere el inicio de tratamiento sistémico.
Antecedentes de ecocardiografía transtorácica que muestre al menos uno de lo siguiente (a menos que el cateterismo del hemicardio dcho posterior a estas medidas no revelase hipertensión pulmonar): chorro de insuficiencia tricuspídea >2,8 m/seg, aumento de tamaño de aurícula derecha (dimensión mayor >53 mm), aumento de tamaño de ventrículo dcho (dimensión de la cavidad media >35 mm), insuficiencia ventricular izda de moderada a grave.
En la selección, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT pro-BNP) >3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos, por ejemplo, que el cateterismo de hemicardio dcho realizado en los 2 meses anteriores no revelase hipertensión pulmonar.
8. Se permiten el diagnóstico clínico actual de otra enfermedad inflamatoria del tejido conjuntivo; miopatía asociada a esclerodermia concomitante y fibromialgia.
9. Sospecha clínica o signos recientes de aspiración significativa en los 6 meses anteriores, como neumonitis inducida por el uso de químicos o neumonía por aspiración.
10. Infección vírica, bacteriana o fúngica activa clínicamente significativa o algún episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con fármacos contra las infecciones por vía parenteral en las 4 semanas anteriores a la selección o durante el periodo de selección, o conclusión del tratamiento con fármacos contra las infecciones por vía oral en las 2 semanas anteriores a la selección o uso de fármacos contra las infecciones durante el periodo de selección. La candidiasis vaginal, la onicomicosis y el virus de herpes simple oral deprimido de forma crónica no serán excluyentes.
11. Antecedentes o resultado positivo en la prueba del VIH,anticuerpos de la hepatitis C y/o reacción en cadena de la polimerasa o antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpos nucleares contra la hepatitis B (totales y/o IgM) en la selección.
12. Antecedentes o diagnóstico actual de tuberculosis activa o infección de TB latente (ITBL) sin tratar determinada mediante una prueba cutánea de TB con derivado de proteína purificada según lo prueba una induración de ≥5 mm o un resultado positivo en la prueba de QuantiFERON-TB o positiva o umbral en T-SPOT (Elispot) realizada a nivel local, o a nivel central, si procede, en la visita de selección o en los 3 meses anteriores a la visita de selección. No tendrán que repetir la prueba los sujetos que hayan terminado un tratamiento anterior adecuado y documentado contra la ITBL o que están recibiendo tratamiento en la actualidad. Si el sujeto está sometiéndose a tratamiento actual para la ITBL,debe haber recibido al menos 4 semanas continuas de un tratamiento adecuado para la ITBL antes de la visita de selección sin pruebas de reexposición. Si está en tratamiento contra la ITBL en la visita de selección, se espera que el sujeto complete una pauta posológica adecuada para la ITBL para continuar en el ensayo:
También se excluirá a los sujetos con contactos domésticos actuales con TB activa a menos que estén recibiendo tratamiento y haya pruebas de que los contactos domésticos están recibiendo tratamiento.
Pueden repetirse una vez las pruebas de QuantiFERON-TB o T-SPOT indeterminadas y se considerarán positivas si los resultados de la repetición de la prueba son positivos o indeterminados.
13. Presencia de insuficiencia cardíaca congestiva incontrolada de clases 3 o 4 según la New York Heart Association. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annual rate of absolute FVC change in volume (mL) |
| tasa anual de variación absoluta de volumen (ml) en la CVF. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 or prematurely discontinued from the trial, whichever occur first. |
| después de que todos los sujetos hayan completado 52 semanas de tratamiento o se hayan retirado de forma prematura del ensayo, lo que primero suceda. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Change in dyspnea from baseline as measured by the Mahler Transition Dyspnea Index (TDI)
b) Absolute change from baseline in St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score
c) Absolute change from baseline in Modified Rodnan skin score (mRSS) at Week 52 in subjects with diffuse cutaneous skin involvement at baseline
d) Absolute change from baseline in Quantitative lung fibrosis (QLF) in the region of highest severity
e) Overall survival
f) Proportion of subjects with clinically meaningful progression of Systemic sclerosis (SSc) by meeting Criterion 1 (Interstitial lung disease, ILD)
g) Proportion of subjects with clinically meaningful progression of SSc by meeting Criterion 2 (SSc progression other than ILD)
h) Proportion of subjects with clinically meaningful progression
i) Proportion of subjects with absolute decrease from baseline of FVC % predicted ?10% on 2 or more consecutive occasions at least 4 weeks apart
j) Time to first clinically meaningful progression
k) Absolute change from baseline in FVC % predicted
l) Absolute change from baseline in Total lung capacity (TLC) % predicted
m) Absolute change from baseline in Diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) % predicted
n) Absolute change from baseline in transfer coefficient of the lung for carbon monoxide (KCO)
o) Absolute change from baseline in QLF in the region of highest severity
p) Absolute change from baseline in quantitative High-resolution computed tomography (HRCT) analyses of extent of total ILD |
a)Variación en la disnea desde el inicio según las mediciones del TDI de Mahler.
c)Variación absoluta desde el inicio en la mRSS en la semana 52 en los sujetos con afectación cutánea difusa al inicio.
d)Variación absoluta desde el inicio en el QLF en la zona de mayor intensidad.
e)Supervivencia general.
f)Proporción de sujetos con progresión de importancia clínica de la esclerodermia que cumplen el criterio 1 (EPI).
g)Proporción de sujetos con progresión de importancia clínica de la esclerodermia que cumplen el criterio 2 (progresión de la esclerodermia diferente a la EPI).
i)Proporción de sujetos con descenso absoluto desde el inicio del porcentaje previsto de CVF ?10 % en 2 o más ocasiones consecutivas con una diferencia aproximada de 4 semanas.
j)Tiempo hasta la primera progresión de importancia clínica.
k)Variación absoluta desde el inicio en el porcentaje previsto de CVF.
l)Variación absoluta desde el inicio en el porcentaje previsto de CPT %.
m)Variación absoluta desde el inicio en el porcentaje previsto de DLCO.
n)Variación absoluta desde el inicio en el cociente de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (KCO).
o)Variación absoluta desde el inicio en el QLF en la zona de mayor intensidad.
p)Variación absoluta desde el inicio en los análisis cuantitativos mediante TAC-AR del alcance de la EPI. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) At Week 52
b) At Week 52
c) At Week 52
d) At Week 52
e) Time from date of randomization until death, assessed up to 5 years
f) By Week 52 and by Week 104
g) By Week 52 and by Week 104
h) By Week 52 and by Week 104
i) By Week 52 and by Week 104
j) not defined
k) Up to Week 104
l) Up to Week 104
m) Up to Week 104
n) At Week 104
o) At Week 104
p) Up to Week 104 |
a) en la semana 52.
b) en la semana 52.
c) en la semana 52.
d) en la semana 52.
e)Tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la muerte, evaluada hasta 5 años
f) en la semana 52 y en la semana 104.
g) en la semana 52 y en la semana 104.
h) en la semana 52 y en la semana 104.
i) en la semana 52 y en la semana 104.
j) no definido.
k) hasta la semana 104.
l) hasta la semana 104
m) hasta la semana 104
n) en la semana 104
o) en la semana 104
p) hasta la semana 104 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A clinical trial protocol may not be considered closed as long as:
* Any subject is still receiving any IMP;
* Visits specified by the protocol are still taking place;
* Procedures or interventions according to the protocol are still being undertaken in any subject;
*The post-treatment safety follow up period, defined in the clinical trial protocol as being part of the trial, has not yet been completed for any subject.
The Survival follow up period will end with the end of trial. |
Un protocolo de ensayo clínico no puede considerarse cerrado, siempre y cuando:
* Cualquier sujeto todavía está recibiendo alguna PMI.
* Las visitas especificadas por el protocolo todavía se están llevando a cabo.
* Los procedimientos o intervenciones de acuerdo con el protocolo todavía se están llevando a cabo.
* La seguridad post-tratamiento en el período de seguimiento, aún no se ha completado.
El período de seguimiento de la supervivencia terminará con el final de la prueba. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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