E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Subarachnoid hemorrhage is a bleeding in the space between the brain and surrounding membrane. Bleeding results from the rupture of an abnormal bulge in a blood vessel in the brain (brain aneurysm). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10072200 |
E.1.2 | Term | Asymptomatic subarachnoid hemorrhage |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10042320 |
E.1.2 | Term | Subarachnoid hemorrhage |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of intraventricular EG-1962 to standard of care oral nimodipine in subjects with aSAH. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the safety of intraventricular EG-1962 compared to standard of care oral nimodipine in subjects with aSAH. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between the ages of 18 to 75 years, inclusive 2. Ruptured saccular aneurysm confirmed by angiography (CTA, MRA or catheter) and repaired by neurosurgical clipping or endovascular coiling 3. Subarachnoid hemorrhage on CT scan (pre-repair) of grade 2-4 on the modified Fisher scale (diffuse [clot present in both hemispheres] thick or thin, or local thick) 4. External ventricular drain in place 5. WFNS grade 2, 3, or 4 assessed during the Pre-randomization Phase after repair of the aneurysm but prior to randomization 6. The subject must be able to receive intraventricular IP within 48 hours after the onset of aSAH and within 4 hours after the start time of intraventricular IP suspension in the pharmacy. Onset of aSAH is defined as the time the subject experiences the first symptom of aSAH (e.g., severe headache or loss of consciousness reported either by the subject or by a witness). If found unconscious, the onset of SAH is defined as the time the subject was last known normal 7. Female subjects of child-bearing potential must have a negative pregnancy test (urine or serum) during the Pre-randomization Phase and must agree to use adequate birth control for at least 30 days following the end of the Treatment Period. Male subjects must agree to use adequate birth for at least 30 days after the end of the Treatment Period 8. Signed informed consent from the subject or the subject’s legal representative after the completion of aneurysm repair but prior to any study-specific procedures being performed 9. Able and willing to comply with follow up visit schedule |
1. Männliche und weibliche Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich) 2. Vorliegen eines durch eine Angiographie (CRA, MRA oder Katheter) belegten rupturierten sakkulären Aneurysmas, das mit einem neurochirurgischen Clipping oder endovaskulären Coiling versorgt wurde 3. Subarachnoidale Blutung, nachweisbar in der computertomographischen Aufnahme (vor Behandlung) vom Grad 2-4 auf der modifizierten Fisher-Skala (diffus [Thrombus in beiden Hemisphären], dick oder dünn, oder lokal verdickt) 4. Patient wurde mit einer externen ventrikulären Drainage versorgt 5. WFNS-Graduierung 2, 3 oder 4, bestimmt in der Prä-Randomisierungsphase nach der Versorgung des Aneurysmas, aber vor der Randomisierung 6. Der Patient muss in der Lage sein, innerhalb von 48 Stunden nach Eintreten der SAr und innerhalb von 4 Stunden nach Beginn der Zubereitung der Prüfpräparat-Suspension in der Apotheke eine intraventrikuläre Infusion mit dem Prüfpräparat zu erhalten. Als Zeitpunkt des Eintretens der SAr gilt der Zeitpunkt, zu dem der Patient die ersten Symptome einer SAr feststellt (z. B. starke Kopfschmerzen oder Bewusstseinsverlust, berichtet durch den Patienten selbst oder einen Zeugen). Wenn der Patient bewusstlos aufgefunden wird, gilt der Zeitpunkt, zu dem er zum letzten Mal nachweislich symptomfrei war, als Zeitpunkt des Eintretens 7. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) während der Prä-Randomisierungsphase vorliegen, und sie müssen einwilligen, über einen Zeitraum von mindestens 30 Tagen nach dem Ende des Behandlungszeitraums eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten müssen einwilligen, über einen Zeitraum von mindestens 30 Tagen nach Ende des Behandlungszeitraums eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden 8. Vorliegen einer unterschriebenen Einwilligungserklärung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters nach Abschluss der chirurgischen Versorgung des Aneurysmas, aber vor Beginn jedweder studienbezogenen Maßnahmen 9. Willens und in der Lage, den Untersuchungsplan für die Nachbeobachtung einzuhalten |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Major complication during aneurysm repair such as, but not limited to, massive intraoperative hemorrhage, brain swelling, arterial occlusion, or inability to secure the ruptured aneurysm 2. Angiographic vasospasm prior to randomization 3. Clinical or radiological evidence of a cerebral infarction with neurological deficit 4. Increased intracranial (ICP) pressure >30 mm Hg lasting >4 hours anytime during the Prerandomization Phase 5. Substantial intraventricular hemorrhage 6. Aneurysm repair requiring flow diverting stent or stent-assisted coiling and dual antiplatelet therapy 7. Subject is expected to undergo repair of additional aneurysms within 90 days in cases where multiple aneurysms were identified during the Pre-randomization PhaseHemodynamically unstable during the Pre-randomization Phase (i.e., systolic blood pressure (SBP) <100 mm Hg, requiring >6 L colloid, or crystalloid fluid resuscitation) 9. Cardiopulmonary resuscitation was required during the Pre-randomization Phase 10. Symptoms or electrocardiogram (ECG) signs of acute myocardial infarction or unstable angina pectoris prior to randomization 11. Electrocardiogram evidence and/or physical findings compatible with second or third degree heart block or of cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability 12. Echocardiogram, if performed as part of standard of care before randomization, revealing a left ventricular ejection fraction <40% 13. Severe or unstable concomitant condition or disease (e.g., known significant neurologic deficit, cancer, hematologic or coronary disease), or chronic condition (e.g., liver disease, kidney disease or psychiatric disorder), that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation or IP administration, or may interfere with the interpretation of study results 14. Subjects who have received an investigational product or participated in another interventional clinical study within 30 days prior to randomization. Subjects participating in a non-interventional study that has no bearing on assessment of EG-1962 or enteral nimodipine may be enrolled per guidelines of the local Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) 15. Known hypersensitivity to nimodipine or other dihydropyridine calcium channel antagonists, poly-D, L-lactide-co-glycolide (PLGA), or hyaluronic acid
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1. Schwerwiegende Komplikationen während der chirurgischen Versorgung des Aneurysmas, wie zum Beispiel: massive intraoperative Blutungen, Schwellung des Gehirns, Arterienverschluss oder gescheiterter Verschluss des rupturierten Aneurysmas 2. Angiographisch belegte Vasospasmen vor der Randomisierung 3. Klinischer oder radiologischer Nachweis eines Hirninfarkts mit neurologischen Ausfällen 4. Intrakranieller Druck > 30 mmHg über einen Zeitraum von > 4 Stunden in einem beliebigen Zeitraum während der Prä-Randomisierungsphase 5. Massive intraventrikuläre Blutung 6. Aneurysmenreparatur, bei der ein ableitender Stent oder ein Stent-unterstütztes Coiling mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung erforderlich ist 7. Patienten, bei denen davon ausgegangen wird, dass ein weiteres Aneurysma innerhalb von 90 Tagen chirurgisch versorgt werden muss, weil während der Prä-Randomisierungsphase mehrere Aneurysmen festgestellt wurden 8. Hämodynamische Instabilität während der Prä-Randomisierungsphase (d. h. systolischer Blutdruck (SBH) < 100 mmHg, der eine Flüssigkeitsreanimation mit > 6 l kolloidaler oder kristalloider Infusionslösung erforderlich macht) 9. Kardiopulmonale Wiederbelebung vor der Randomisierung erforderlich 10. Symptome oder elektrokardiographische Anzeichen eines akuten Myokardinfarktes oder einer instabilen Angina pectoris vor der Randomisierung 11. Elektrokardiographischer Nachweis und/oder körperliche Befunde, die auf das Vorliegen eines Herzblocks 2. oder 3. Grades oder einer Herzrhythmusstörung mit hämodynamischer Instabilität hinweisen 12. Echokardiographie, wenn sie als Teil der Standardversorgung vor der Randomisierung durchgeführt wird und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 % zeigt 13. Schwerwiegende oder instabile Begleiterkrankungen (z. B. bekannte signifikante neurologische Defizite, Krebs, Erkrankungen von Blut oder Herz) oder chronische Erkrankungen (z. B. Erkrankungen der Leber oder Niere oder psychische Erkrankungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit einer Teilnahme an der Studie oder Verabreichung des Prüfpräparates verbundene Risiko erhöhen oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten 14. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung ein anderes in der klinischen Entwicklung befindliches Präparat erhalten haben oder an einer anderen interventionellen Studie teilgenommen haben. Patienten, die an einer nicht-interventionellen Studie teilnehmen, die keine Auswirkungen auf die Bewertung von EG-1962 oder enteral verabreichtem Nimodipin hat, können entsprechend den Richtlinien des IRB/der unabhängigen Ethikkommission vor Ort in die Studie aufgenommen werden 15. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Nimodipin oder einem anderen Dyhydropyridin-Kalziumkanalblocker, Poly-D-Lactid-co-Glycoid (PLGA) oder Hyaluronsäure |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with a favorable outcome measured on the Extended Glasgow Outcome Scale (GOSE) at Day 90 by a blinded assessor |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of subjects with favorable neurocognitive outcome at Day 90 measured by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) by a blinded assessor |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
Germany |
Israel |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |