| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes Mellitus Type 2 |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diabetes Mellitus Type 2 |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if there will be a greater mean reduction from baseline in HbA1c achieved after 26 weeks of oral double-blind add-on therapy of dapagliflozin 5 mg or saxagliptin 2.5 mg (with titration to the high-dose for those who do not achieve the glycemic target of HbA1c < 7% at 12 weeks) compared to placebo in pediatric T2DM subjects with HbA1c levels of 6.5 to 10.5% on diet and exercise and metformin (IR or XR), insulin, or metformin (IR or XR) plus insulin. |
| Determinare se ci sarà una maggiore riduzione media rispetto alla linea di base HbA1c ottenuta dopo 26 settimane di terapia aggiuntiva orale a doppio cieco di Dapagliflozina 5 mg o saxagliptina 2,5 mg (con titolazione all'alta dose per coloro che non raggiungono il target glicemico di HbA1c <7% a 12 Settimane) rispetto al placebo nei soggetti T2DM pediatrici con HbA1c Livelli del 6,5-10,5% sulla dieta e l'esercizio fisico e la metformina (IR o XR), Insulina, o metformina (IR o XR) più insulina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Assessments/comparisons of HbA1c, FPG, % of subjects who will achieve target HbA1c of 7% or better, across the following subgroups of study participants:
- All treated subjects with either dapagliflozin or saxagliptin, independent of dosage, vs placebo
- Subjects treated with either drug who achieved HbA1c< 7% at Week 12 + subjects who underwent up-titration at week 12 vs placebo (excluding, for this objective only, HbA1c)
- Subjects treated with either drug who did not achieved HbA1c < 7% at week 12 and remained at low dose vs subjects who underwent up-titration at week 12
- Subjects treated with either drug who remained at low dose throughout the study vs placebo
2. Additionally, PK and safety objectives will include assessment of drug concentrations and a broad range of adverse events at key time points during the study |
1. Valutazione / confronto di HbA1c, FPG,% di soggetti che raggiungeranno il target HbA1c del 7% o superiore, nei seguenti sottogruppi di partecipanti allo studio:
- Tutti i soggetti trattati con dapagliflozina o saxagliptina,indipendentemente dal dosaggio, verso il placebo
- Soggetti trattati con entrambi i farmaci che hanno raggiunto HbA1c <7% alla Settimana 12 soggetti sottoposti ad up-titolazione alla settimana 12 verso placebo (escludendo, solo per questo scopo, HbA1c)
- Soggetti trattati con entrambi i farmaci che non hanno ottenuto HbA1c <7% alla settimana 12 e rimasti a bassa dose rispetto a soggetti sottoposti ad up-titolazione alla settimana 12
- Soggetti trattati con entrambi i farmaci che sono rimasti a bassa dose per tutto lo studio verso placebo
2. Inoltre, la PK e gli obiettivi di sicurezza includeranno la valutazione delle concentrazioni del farmaco e una vasta gamma di eventi avversi nei punti chiave durante lo studio
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
a) Subjects (or designee) must be willing and able to give signed and dated written informed consent. Minor’s parent(s) or legally acceptable representatives must give fully informed written consent. Assent should be obtained according to local regulations and if child is capable.
2. Target Population
a) Previously diagnosed with T2DM by World Health Organization/ADA criteria
b) HbA1c ≥ 6.5% and ≤ 10.5% obtained at screening visit
c) Currently on diet and exercise and stable dose of at least 1000 mg metformin (IR or XR) for a minimum of 8 weeks, or stable dose of insulin for a minimum of 8 weeks, or a stable combination of at least 1000 mg metformin (IR or XR) and insulin for a minimum of 8 weeks prior to randomization. For those children on insulin, investigators will confirm that attempts at removing insulin from the subject’s therapeutic regimen had been previously made but had not been successful.
d) Subject re-enrollment: This study permits the re-enrollment of a subject that has discontinued the study as a pre-treatment failure (i.e., subject has not been randomized / has not been treated).
i) If re-enrolled, the subject must be re-consented. All screening procedures will be repeated. Subjects may only be re-enrolled twice.
3. Age and Reproductive Status
a) Male and female patients eligible if 10 years of age, up to but not including 18 years of age at the time of enrollment/screening. At least 30% of total subjects will be between the ages of 10 and 14 years and at least one third, but no more than two thirds, female subjects.
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of beta-human chorionic gonadotropin) within 24 hours prior to the start of study drug.
c) Women must not be breastfeeding.
d) Women of childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with study drugs: saxagliptin, and dapagliflozin, plus 5 half-lives of study drugs or 30 days (whichever is longer), plus 30 days (duration of ovulatory cycle) for a total of 60 days post treatment completion. |
1. consenso informato scritto firmato
a) i soggetti (o designati) devono essere disposti ed in grado di firmare e datare il consenso informato scritto. Genitore del /dei minore (i) o rappresentante(i) legalmente accettabile (i) devono dare un consenso informato scritto. L’assenso dovrebbe essere ottenuto secondo le le normative locali e se il bambino è in grado.
2. Populazione Target
a)T2DM precedentemente diagnosticata secondo il criterio di World Health Organization/ADA
b) HbA1c ≥ 6.5% and ≤ 10.5% ottenuti durante la visita di screening
c) attualmente a dieta ed esercizio fisico e la dose di metformina (IR o XR) stabile di almeno 1000 mg
per un minimo di 8 settimane, o una dose stabile di insulina per un minimo di 8 settimane, o una combinazione stabile di almeno 1000 mg di metformina (IR o XR) e insulina per un minimo di 8 settimane prima della randomizzazione. Per quei bambini in insulina, gli sperimentatori confermeranno
che il tentativo di rimuovere l'insulina dal regime terapeutico del soggetto era stato precedentemente fatto, ma non aveva avuto successo.
d) ri-arruolamento del soggetto: questo studio consente il ri-arruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio come un fallimento di pre-trattamento (cioè, il soggetto non è stato randomizzato/non è stato trattato).
e) Se arruolato di nuovo, il soggetto deve firmare di nuovo il consenso. Tutte le procedure di screening
saranno ripetute. I soggetti possono essere arruolati di nuovo solo due volte.
3. età e stato riproduttivo
a) Pazienti maschi e femmine ammissibili se hanno 10 anni di età e oltre a ma non comprendente i 18 anni di età al momento dell'arruolamento / screening. Almeno il 30% dei soggetti totali sarà tra i 10 ed i 14 anni e almeno un terzo, ma non più di due terzi, soggetti femminili.
b) Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un Test di gravidanza negativo (sensibilità minima 25 UI / L o unità equivalenti di betahuman Gonadotropina corionica) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
c) Le donne non devono allattare
d) Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni del metodo (i) dI contraccezione per la durata del trattamento con i farmaci dello studio: : saxagliptin e dapagliflozina, più 5 volte l'emivita dei farmaci in studio o 30 giorni (qualunque sia più lungo), più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 60 giorni dopo il completamento del trattamento.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Target Disease Exceptions
a) Presence of Type 1 diabetes, as demonstrated by:
• Preexisting diagnosis of Type 1 diabetes,
OR
• Positivity at screening of either antibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) or protein tyrosine phosphatase like protein antibodies (IA-2) AND abnormally low levels of C-peptide. GAD and IA-2 antibody testing will be performed in all screened subjects, C-peptide only in otherwise eligible, antibody-positive subjects. All instances of antibody positive subjects with normal or elevated C-peptide values will be discussed by the Investigator with the study medical monitors and Sponsor’s study director to confirm study eligibility.
b) Previous diagnosis of monogenic etiology of Type 2 diabetes such as maturity onset diabetes of the young (MODY), genetic disorders with strong associations with insulin resistance/diabetes and/or obesity such as Turner’s Syndrome and Prader-Willi, or secondary diabetes (steroid use, Cushing’s disease, acromegaly), secondary diabetes mellitus, or diabetes insipidus
c) Diabetes ketoacidosis (DKA) within 6 months of screening
d) Current use of the following medications for the treatment of diabetes, or use within the specified timeframe prior to screening for the main study:
i) Eight weeks: sulfonylureas, alpha glucosidase inhibitors, metiglinide, oral or injectable incretins or incretin mimetics, other antidiabetes medications not otherwise specified.
ii) Sixteen weeks: thiazolidinediones, DPP-4 inhibitors (with no reported medication related AEs related to DPP-4 inhibitors), SGLT-2 inhibitors (with no reported medication related AEs related to SGLT-2 inhibitors)
e) Initiation or discontinuation of prescription or non-prescription weight loss drugs within 8 weeks of screening. Use of prescription or non-prescription weight loss drugs must be stable during the study.
2. Medical History and Concurrent Diseases
a) Pregnant, positive serum pregnancy test, planning to become pregnant during the clinical trials, or breastfeeding
b) History of unstable or rapidly progressive renal disease
c) History of unresolved vesico-ureteral reflux
d) History of or current, acute or chronic pancreatitis
e) History of hemoglobinopathy, with the exception of sickle cell trait or thalassemia minor; or chronic or recurrent hemolysis
f) Malignancy within 5 years of the screening visit (with the exception of treated basal cell or treated squamous cell carcinoma)
g) Significant co-morbidity that, in the opinion of the Investigators, will increase the risk to the subject such as immunosuppression, or current treatment for cancer
h) Replacement or chronic systemic corticosteroid therapy, defined as any dose of systemic corticosteroid taken for > 4 weeks within 3 months prior to the Day 1 visit
NOTE: inhaled, nasal spray, or topical steroids if limited to minor surface area are allowed.
3. Physical and Laboratory Test Findings
a) Abnormal renal function, which is defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculated by the Schwartz Formula < 80 mL/min/1.73 m2 (1.33 mL/s)16
b) An abnormal thyroid-stimulating hormone (TSH) value at enrollment will be further evaluated for free T4. Subjects with abnormal free T4 values will be excluded.
c) Hematuria (confirmed by microscopy at screening) with no explanation as judged by the Investigator up to randomization.
d) Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2× upper limit of normal (ULN), or clinically significant hepatic disease.
e) Serum total bilirubin (TB) 2x ULN unless exclusively caused by Gilbert’s syndrome
f) Positive serologic evidence of current infectious liver disease including anti hepatitis A virus (HAV) (IgM), hepatitis B surface antigen (HBsAg), or anti hepatitis C virus (HCV). Patients who have isolated positive anti-hepatitis B surface antibodies may be included.
g) Anemia of any etiology defined as hemoglobin 10.7 g/dL (107 g/L) for females and 11.3 g/dL (113 g/L) for males. Subjects who are considered to have anemia according to local guidelines should be excluded.
h) Volume-depleted subjects. Subjects at risk for volume depletion due to co existing conditions or concomitant medications, such as loop diuretics, should carefully monitor their volume status.
i) Clinically significant abnormalities in any pre-randomization laboratory analyses or electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator’s opinion, would preclude randomization.
4. Allergies and Adverse Drug Reaction
a) Known allergy, sensitivity or contraindication to any study drug or its excipient/vehicle |
1.Malattia target
a) presenza di diabete di tipo 1, dimostrat a mediante:
• Diagnosi pre-esistente di diabete di tipo 1,oppure
• positività allo screening agli anticorpi diretti contro la decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD) o anticorpi anti-proteina protein-tirosin fosfatasi-simile (IA-2) E livelli di peptide-C insolitamente bassi. L’analisi degli anticorpi anti-GAD e anti-IA-2 sarà eseguita su tutti i soggetti sottoposti a screening, mentre il peptide-C sarà analizzato solo nei soggetti positivi agli anticorpi altrimenti idonei. Tutti i casi di soggetti positivi agli anticorpi con valori di peptide-C normali o alti saranno discussi dallo sperim. con responsabili del monitoraggio medico dello studio e con direttore dello studio dello sponsor al fine di confermare l’idoneità allo studio.
b) Precedente diagnosi eziologia monogenica di diabete di tipo 2, tra il diabete della maturità con esordio giovanile (MODY), disturbi genetici con forti associazioni all’insulino-resistenza/al diabete e/o all’obesità come la sindrome di Turner e di Prader-Willi, o diabete secondario (uso di steroidi, malattia di Cushing, acromegalia), diabete mellito secondario o diabete insipido.
c) Chetoacidosi diabetica nei 6 mesi precedenti screening.
d) Attuale uso seguenti farmaci per trattamento diabete, o uso intercorso nell’intervallo di tempo specificato che precede screening per lo studio principale:
i.otto settimane: sulfoniluree, inibitori dell’alfa-glucosidasi, mitiglinide, incretine o incretino-mimetici per via orale o iniettabile, altri farmaci antidiabetici non altrimenti specificati;
ii.sedici settimane: tiazolidinedioni. Inibitori della DPP-4 (senza alcun caso riferito di EA correlati al farmaco derivanti dall’uso degli inibitori della DPP-4), inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) (senza alcun caso riferito di EA correlati al farmaco derivanti dall’uso di inibitori di SGLT-2)
e) Inizio o interruzione farmaci con o senza prescrizione per la perdita di peso entro 8 sett da screening.Uso dei farmaci con o senza prescrizione per la perdita di peso devono essere stabili durante lo studio.
2) Anamnesi e malattie concom
a) Gravidanza, test gravidanza del siero positivo, progetto di avere una gravidanza durante sperimentazioni cliniche o allattamento
b) storia malattia renale instabile o progressiva
c) storia riflusso vesico-ureteral non risolto
d) storia pancreatite corrente, acuta o cronica
e) storia emoglobinopatia, con eccezione del tratto falciforme o talassemia minore; o emolisi cronica o ricorrente
f) malignità entro 5 anni dalla visita screening (coneccezione cellule basali trattate o carcinomadelle cellule squamose trattato)
g) significativa co-morbilità che, secondo parere degli sperimentatori, aumenterebbero rischio per soggetto, come immunosoppressione, o trattamento corrente per cancro
h) sostituzione o terapia sistemica cronica corticosteroidi, definita come qualsiasi dose corticosteroide sistematico preso per > 4 settimane entro 3 mesi prima del giorno della 1 visita Nota: sono ammessi spray nasale, inalati,steroidi topici se limitato ad una superficie minore.
3) Risultati di test fisici e di laboratorio
a) funzione renale anormale, che è definita come stimata tasso di filtrazione glomerulare (EGFR) calcolato dalla formula di Schwartz < 80 ml/min/1,73 m2 (1,33 ml/s) 16
b) l’ ormone tiroideo-stimolante (TSH) sarà ulteriormente valutato all'arruolamento per T4. Saranno esclusi i soggetti con valore anomalo di T4.
c) Ematuria (confermata da microscopia allo screening) senza spiegazione come giudicato dallo sperimentatore fino alla randomizzazione.
d) Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore del normale (ULN), o malattia epatica clinicamente significativa.
e) Bilirubina totale sierica (TB) 2x ULN a meno che non venga causata Sindrome di Gilbert
f) Evidenza serologica positiva della attuale malattia infettiva del fegato compreso il virus anti-epatite A (HAV) (IgM), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o virus anti-epatite C (HCV). Possono essere inclusi pazienti che hanno isolato anticorpi positivi anti-epatite B.
g) Anemia di qualsiasi eziologia definita come emoglobina 10,7 g/dl (107 g/l) per femmine e 11,3 g/dl (113 g/l) per maschi. I soggetti che sono ritenuti anemici secondo le linee guida locali dovrebbero essere esclusi.
h) Soggetti impoveriti dal volume. Soggetti a rischio impoverimento del volume dovuto alle condizioni attuali o per i farmaci concomitanti, quale il ciclo diuretici, dovrebbero monitorare attentamente loro stato di volume.
i) Anomalie clinicamente significative in qualsiasi analisi di laboratorio pre-randomizzazione o elettrocardiogramma (ECG) che, nell’'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la randomizzazione.
4) Allergieereazioni avverse al farmaco
a) Allergia nota, sensibilità o controindicazione a qualsiasi farmaco dello studio o al suo eccipiente/veicolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in HbA1c at Week 26 |
| Variazione rispetto al Basale nell’HbA1c alla Settimana 26 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in FPG at Week 26
• Percentage of subjects with baseline HbA1c ≥ 7% who achieve an HbA1c level < 7.0% at Week 26 |
• Variazione rispetto al Basale nella FPG alla Settimana 26
• Percentuale di soggetti con HbA1c al basale ≥7% che raggiungono un livello di HbA1c <7,0% alla Settimana 26
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Finland |
| India |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Philippines |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| LSLV |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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