| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of cervical,vulvar,vaginal, and anal cancers and related precancers, external genital lesions, Pap test abnormalities, and persistent infection caused by HPV Types 6,11,16,18,31,33,45,52,58 |
| Prevenzione dei tumori della cervice, della vulva, della vagina e dell'ano e delle lesioni precancerose correlate, delle lesioni genitali esterne, delle anomalie del Pap test e dell'infezione persistente provocate dai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of cervical,vulvar,vaginal, and anal cancers and related precancers, external genital lesions, Pap test abnormalities, and persistent infection caused by Human Papillomavirus |
| Prevenzione dei tumori della cervice,vulva,vagina e dell'ano e delle lesioni precancerose correlate,lesioni genitali esterne,delle anomalie del Pap test e dell'infezione persistente provocate dal HPV |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052182 |
| E.1.2 | Term | Vaginal papilloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066416 |
| E.1.2 | Term | Vulvovaginal human papilloma virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033724 |
| E.1.2 | Term | Papilloma viral infections |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the administration of GARDASIL®9 in 27- to 45 year old women induces non inferior geometric mean titres (GMTs) for serum anti-HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 compared with 16- to 26-year-old women. |
| Dimostrare che la somministrazione di GARDASIL®9 a donne di età compresa tra 27 e 45 anni induce una media geometrica dei titoli (GMT) anticorpali sierici anti-HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 non inferiore rispetto a quella indotta in donne di età compresa tra 16 e 26 anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety/tolerability of GARDASIL®9 in 27- to 45-year-old women compared with 16 to 26-year-old women
To demonstrate that GARDASIL®9 is immunogenic with respect to HPV types 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 in 27- to 45-year-old women
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Valutare la sicurezza/tollerabilità di GARDASIL®9 in donne di età compresa tra 27 e 45 anni rispetto a donne di età compresa tra 16 e 26 anni
Dimostrare che GARDASIL®9 è immunogenico in relazione ai tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età compresa tra 27 e 45 anni |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be included in the study and to receive the first study vaccination, subjects must meet all inclusion criteria. For items with an asterisk (*), if the subject does not meet these inclusion criteria, the Day 1 visit may be rescheduled for a time when these criteria can be met.
1. Independent Ethics Committee (IEC)-approved written informed consent form (ICF) and privacy language as per national regulations must be obtained from the subject and/or from the subject’s parent(s) or legal guardian(s) prior to any study-related procedures (including discontinuation of prohibited medication, if applicable); assent (for minor subjects) by the subject is given as required by local law.
2. Subject is a woman between the ages 16 years and 0 days and 45 years and 364 days as of first vaccination.
3. Subject is judged to be in good physical health on the basis of medical history, physical examination (if deemed necessary), and laboratory testing.
4. Subject, or subject's parent or guardian, is able to understand and adhere to the study procedures (e.g., is not planning to relocate far from the investigational centre during the study period); is able to read, understand, and complete the vaccination report card (VRC); is able to understand the risks involved with the study; and voluntarily agrees to participate in the study by giving written informed consent.
5. For sexually active women: Subject has used effective contraception for 2 weeks prior to enrolment and agrees to use effective contraception through Month 7 of the study. Effective contraception includes oral contraceptives, injection or implant contraception, hormonal patch, intra-uterine device, sterilization or abstinence. Emergency contraception is not considered effective contraception for enrolment into the study.
6.* Subject has had no temperature ≥37.8°C or 100.0°F (oral) within 24 hours prior to the first injection.
7. Subject agrees to provide study personnel with a primary telephone number as well as an alternate telephone number for follow-up purposes.
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Per essere inclusi nello studio e ricevere la prima vaccinazione dello studio, i soggetti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione. Per le voci contrassegnate con un asterisco (*), se il soggetto non soddisfa questi criteri di inclusione, la visita del Giorno 1 può essere riprogrammata in un momento in cui questi criteri possono essere soddisfatti.
1. Il modulo di consenso informato (ICF) scritto approvato dal Comitato Etico Indipendente (CEI) e il testo sulla privacy in base alle normative locali devono essere ottenuti dal soggetto e/o dal/i genitore/i o tutore/i legale/i del soggetto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio (inclusa sospensione di farmaci vietati se applicabile); l'assenso (per soggetti minorenni) da parte del soggetto è fornito in conformità alle leggi locali.
2. Il soggetto è una donna di età compresa tra 16 anni e 0 giorni e 45 anni e 364 giorni dalla prima vaccinazione.
3. Il soggetto si ritiene essere in buona salute fisica sulla base di anamnesi medica, esame obiettivo (se ritenuto necessario) e analisi di laboratorio.
4. Il soggetto, o il genitore o tutore del soggetto, è in grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio (per esempio non sta programmando di trasferirsi lontano dal centro sperimentale durante il periodo dello studio); è in grado di leggere, comprendere e compilare la scheda di vaccinazione (VRC); è in grado di comprendere i rischi implicati nello studio; e accetta volontariamente di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.
5. Per donne sessualmente attive: Il soggetto ha usato un metodo di contraccezione efficace per 2 settimane prima dell'arruolamento e accetta di usare un metodo di contraccezione efficace fino al Mese 7 dello studio. I contraccettivi efficaci includono contraccettivi orali, contraccettivi per iniezione o impiantabili, cerotto ormonale, dispositivo intrauterino, sterilizzazione o astinenza. La contraccezione di emergenza non è considerata contraccezione efficace per l'arruolamento in questo studio.
6. * Nelle 24 ore precedenti la prima iniezione, la temperatura del soggetto non era ≥37,8 °C o 100,0 °F (orale).
7. Il soggetto accetta di fornire al personale dello studio un numero di telefono principale e un numero di telefono alternativo per scopi di follow-up.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
To be included and receive the first study vaccination, subjects should not have any exclusion criteria. For items with an asterisk (*), if the subject meets these exclusion criteria, the Day 1 visit may be rescheduled for a time when these criteria are not met.
1. Subject has a history of an abnormal Pap test or abnormal cervical biopsy results (showing cervical intraepithelial neoplasia or worse) or cervical disease (i.e., surgical treatment for cervical lesions).
2. Subject has history of genital warts, Vulvar Intraepithelial Neoplasia or Vaginal Intraepithelial Neoplasia.
3. Subject has a history of a positive test for HPV.
4. Subject has a history of known prior vaccination with an HPV vaccine, i.e., received a marketed HPV vaccine, or has participated in an HPV vaccine clinical study and has received either active agent or placebo.
5. Subject is pregnant (as determined by urine pregnancy test).
6. Subject is, at the time of signing ICF, a user of recreational or illicit drugs or has had a recent history (within the last year) of drug or alcohol abuse or dependence. Alcohol abusers are defined as those who drink despite recurrent social, interpersonal, and/or legal problems as a result of alcohol use.
7. Subject has a history of severe allergic reaction, including known allergy to any vaccine component, including aluminum, yeast, or BENZONASE® (nuclease, Nycomed [used to remove residual nucleic acids from this and other vaccines]) (e.g., swelling of the mouth and throat, difficulty breathing, hypotension or shock) that met the criteria for serious adverse experiences defined in this protocol.
8. Subject has had a splenectomy, or is currently immunocompromised or has been diagnosed as having a congenital or acquired immunodeficiency, HIV infection, lymphoma, leukaemia, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, or other autoimmune or immunosuppressive condition, or has a history of any disease, which, in the investigator’s opinion, may confound the results of the study or pose an additional risk to the subject.
9. Subject is receiving or has received in the year prior to enrolment the following immunosuppressive therapies: radiation therapy, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, any chemotherapy, cyclosporin, leflunomide (tumour necrosis factor-α antagonists, monoclonal antibody therapies (including rituximab [Rituxan]), intravenous gamma globulin, antilymphocyte sera, or other therapy known to interfere with the immune response. With regard to systemic corticosteroids, a subject will be excluded if she is currently receiving steroid therapy, has recently (defined as within 2 weeks of enrolment) received such therapy, or has received 2 or more courses of high dose corticosteroids (≥20mg/day of prednisone [or equivalent] orally or parenterally) lasting at least 1 week in duration in the year prior to enrolment. Subjects using inhaled, nasal, or topical corticosteroids are considered eligible for the study.
10. Subject has received any immune globulin or blood-derived product within the 3 months prior to the Day 1 vaccination, or plans to receive any such product during Day 1 through Month 7 of the study.
11. * Subject has received non-replicating (inactivated) vaccines within 14 days prior to the Day 1 vaccination or has received replicating (live) vaccines within 21 days prior to the Day 1 vaccination.
12. Subject has thrombocytopenia or other coagulation disorder that would contraindicate intramuscular injections.
13. Subject is concurrently enrolled in a clinical study of investigational agent.
14. Subject has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality or other circumstance that might confound the results of the study, or interfere with the subject’s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the subject to participate.
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Per essere inclusi e ricevere la prima vaccinazione dello studio, i soggetti non devono soddisfare alcun criterio di esclusione. Per le voci contrassegnate con un asterisco (*), se il soggetto soddisfa questi criteri di esclusione, la visita del Giorno 1 può essere riprogrammata in un momento in cui questi criteri non sono soddisfatti.
1. Il soggetto ha un’anamnesi di risultati anomali del Pap test o della biopsia cervicale (che mostrano neoplasia intraepiteliale cervicale o un esito peggiore) o patologia a carico della cervice (ossia trattamento chirurgico per lesioni alla cervice).
2. Il soggetto ha un’anamnesi di verruche genitali, neoplasia intraepiteliale vulvare o neoplasia intraepiteliale vaginale.
3. Il soggetto ha un’anamnesi di un test positivo per HPV.
4. Il soggetto ha un’anamnesi di nota vaccinazione precedente con vaccino per HPV, ossia ha ricevuto un vaccino per HPV disponibile in commercio, o ha partecipato a uno studio clinico su un vaccino per HPV e ha ricevuto agente attivo o placebo.
5. Il soggetto è in gravidanza (stabilita da test di gravidanza sulle urine).
6. Il soggetto, al momento della firma del Modulo di consenso informato, fa uso di droghe ricreative o illecite o ha avuto un’anamnesi recente (entro l'ultimo anno) di abuso o dipendenza da droga o alcol. Si definiscono persone che fanno abuso di alcol coloro che bevono nonostante problemi sociali, interpersonali e/o legali ricorrenti, conseguenti all'uso di alcol.
7. Il soggetto ha un’anamnesi di grave reazione allergica, inclusa nota allergia a qualsiasi componente del vaccino, inclusi alluminio, lievito o BENZONASE® (nucleasi, Nycomed [usato per rimuovere acidi nucleici residui da questo e altri vaccini]) (per esempio gonfiore della bocca o della gola, difficoltà respiratorie, ipotensione o shock) che soddisfano i criteri per le esperienze avverse serie definiti in questo protocollo.
8. Il soggetto ha subito una splenectomia, o è attualmente immuno-compromesso o ha ricevuto una diagnosi di immunodeficienza acquisita o congenita, infezione da HIV, linfoma, leucemia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite reumatoide giovanile, malattia infiammatoria intestinale o altre condizioni autoimmuni o immunosoppressive, o ha un’anamnesi di qualsiasi malattia, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe alterare i risultati dello studio o costituire un rischio aggiuntivo per il soggetto.
9. Il soggetto sta ricevendo o ha ricevuto nell'anno precedente all'arruolamento le seguenti terapie immunosoppressive: radioterapia, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, chemioterapia, ciclosporina, leflunomide (antagonisti del fattore di necrosi tumorale α, terapie con anticorpi monoclonali (incluso rituximab [Rituxan]), gamma globulina endovenosa, siero antilinfocitario, o altra terapia che notoriamente interferisce con la risposta immunitaria. Per quanto riguarda i corticosteroidi sistemici, un soggetto sarà escluso se sta attualmente ricevendo terapia a base di steroidi, ha recentemente (entro 2 settimane dall'arruolamento) ricevuto tale terapia, o ha ricevuto 2 o più cicli di corticosteroidi a dosaggio elevato (≥20mg/die di prednisone [o equivalente] per via orale o parenterale) per almeno 1 settimana nell'anno precedente all'arruolamento. I soggetti che utilizzano corticosteroidi per inalazione, nasali o topici sono considerati eleggibili per lo studio.
10. Il soggetto ha ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue entro i 3 mesi precedenti la vaccinazione del Giorno 1, o ha in programma di ricevere tali prodotti durante il periodo dal Giorno 1 fino al Mese 7 dello studio.
11. * Il soggetto ha ricevuto vaccini non-replicativi (inattivati) entro 14 giorni prima della vaccinazione del Giorno 1 o ha ricevuto vaccini replicativi (vivi) entro 21 giorni prima della vaccinazione del Giorno 1.
12. Il soggetto è affetto da trombocitopenia o altro disturbo della coagulazione per cui le iniezioni intramuscolari sono controindicate.
13. Il soggetto è contemporaneamente arruolato in uno studio clinico su un agente sperimentale.
14. Il soggetto ha un’anamnesi o presenta evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe alterare i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary immunogenicity endpoints are the cLIA GMTs to HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58. |
| Gli endpoint primari di immunogenicità sono le GMT di cLIA per HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 4 weeks after Dose 3. |
| Alla settimana 4 dopo Dose 3 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary immunogenicity endpoints are:
the cLIA seroconversion percentages to HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 in 27- to 45-year-old women.
the cLIA GMTs and the cLIA seroconversion percentages to each of HPV 6,11,16,18,31,33,45,52, and 58 in 16- to 26-year-old women and 27- to 45 year-old women.
The Safety assessment will focus on injection site adverse reactions and elevated temperatures reported on the VRC. SAEs, pregnancy, and pregnancy-related events will be collected.
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Gli endpoint secondari di immunogenicità includono:
le percentuali di sieroconversione cLIA in relazione ai tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età compresa tra 27 e 45 anni.
le GMT di cLIA e le percentuali di sieroconversione in relazione a ciascuno dei tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età compresa tra 27 e 45 anni.
La valutazione di sicurezza sarà incentrata sulle reazioni avverse al sito di iniezione e le temperature elevate segnalate su VRC. Saranno raccolti SAE, gravidanza, ed eventi correlati alla gravidanza.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Immunogenicity: by 4 weeks after Dose 3.
Safety: for injection Day 1 to Day 5 post-vaccination and systemic AEs Day 1 to Day 15 post-vaccination. For SAEs, pregnancy, and pregnancy-related events , from the time the ICF is signed through 1 month following the last vaccination |
Immunogenicità: entro 4 settimane dopo la Dose 3.
Sicurezza: per iniezione dal Giorno 1 al Giorno 5 post-vaccinazione ed Eventi avversi sistemici dal Giorno 1 al Giorno 15 post-vaccinazione. Per SAE, gravidanza ed eventi correlati alla gravidanza, dal momento della firma dell'ICF fino a 1 mese dopo l'ultima vaccinazione
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| This is an international, multicentre; open-label, immunogenicity and tolerability study of GARDASIL®9 in 16- to 45-year-old women. |
| Si tratta di uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di immunogenicità e tollerabilità di GARDASIL®9 somministrato a donne di età compresa tra 16- e 45-anni. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Differente Gruppo d’età |
| different age group |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study will be defined as the end of data collection including availability of serology results. |
| La fine dello studio sarà definita come la fine della raccolta dei dati, inclusa la disponibilità dei risultati dei test sierologici. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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