| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with unresectable or metastatic BRAF V600 mutant melanoma. |
| Patients présentant un mélanome inopérable ou métastatique avec mutation BRAFV600. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with unresectable or metastatic BRAF V600 mutant melanoma. |
| Patients présentant un mélanome inopérable ou métastatique avec mutation BRAFV600. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objectives of the study are to assess the best timing of treatment approaches targeting the Ras/Raf signalling pathway by BRAF and MEK inhibition and targeting immunologic checkpoint control with an antiPD-L1 antibody in patients with unresectable or metastatic BRAFV600 mutant melanoma. Furthermore the safety of the study treatment will be assessed. The following endpoints will help to address the study objectives:
Primary endpoint:
Time to Second Objective Disease Progression (PFS2) defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) to second objective disease progression according to RECIST v. 1.1. (PD2) following randomization or death from any cause. |
L'objectif de l'étude est de déterminer la séquence optimale d’un traitement ciblé de la voie de signalisation Ras/Raf par inhibiteurs de BRAF et MEK ainsi que par le blocage du point de contrôle immunitaire avec un anticorps anti-PD-L1 chez des patients présentant un mélanome inopérable ou métastatique avec mutation BRAFV600.
La sécurité du traitement de l’étude sera également analysée.
Les paramètres d’évaluation suivants aideront à répondre aux objectifs de l’étude :
Objectif primaire :
Durée jusqu'à la deuxième progression objective de la maladie (PFS2), définie comme la durée écoulée depuis le début de la phase de pré-inclusion (date de la première prise des médicaments de l’étude) jusqu'à la date de la deuxième progression objective de la maladie (PD2) selon RECIST v. 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Among others:
-Safety
-Overall Survival (OS) of a patient defined as the time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) until documented date of death
-Overall survival rate at 12 months and 24 months defined as the rate of patients alive 12 months and 24 months, respectively after start of run-in phase (date of first intake of study drug)
-12-months and 24-months disease control rate (DCR). DCR is defined as the rate of patients showing complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD) at 12 months and at 24 months after start of run-in phase (date of first intake of study drug). CR, PR, and SD are defined according to RECIST v1.1 Criteria
-Rate of patients with progressive disease who could not cross-over to subsequent line of therapy due to deterioration of ECOG status and/or brain metastases
(...) |
-Sécurité
-Survie globale (OS) du patient définie comme la drée écoulée depuis le début de la phase de pré-inclusion (date de la première prise des médicaments de l’étude) jusqu’à la date du décès documentée.
-Taux de survie globale à 12 mois et 24 mois, défini comme la proportion de patients vivants à 12 ou 24 mois, en partant du début de la phase de pré-inclusion (date de la première prise du médicament à l’étude)
-Taux de contrôle de la maladie (DCR) à 12 et 24 mois. La DCR est définie comme la proportion de patients présentant une rémission complète (CR) ou partielle (PR) ou une maladie stable (SD) à 12 et à 24 mois en partant du début de la phase de pré-inclusion (date de la première prise des médicaments à l’étude). La CR, la PR et la SD sont définies selon les critères RECIST v1.1.
-Proportion des patients présentant une maladie progressive, qui ne peuvent passer au traitement stipulé ci-après en raison d’une détérioration du statut ECOG et/ou de métastases cérébrales
(...) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial.
2. Male or female patient being 18 years of age on day of signing informed consent.
3. Histologically confirmed diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic melanoma AJCC (unresectable stage IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b, or IVM1c) without active or untreated brain metastases; all known CNS lesions must have been treated with stereotactic therapy or surgery at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment AND the patient must be without evidence of clinical or radiographic disease progression in the CNS for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms must have returned to baseline, the patient must have no evidence of new or enlarging brain metastases, and the patient must not have used steroids in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent for at least 3 weeks prior to trial treatment.
4. No previous therapy for the advanced or metastatic stage. Prior adjuvant therapy is permitted (e.g. IFN, IL-2-therapy, chemo- or radiotherapy). Prior adjuvant therapy has to be terminated (last dose) at least 28 days before enrolment. Patients who are in follow-up period of a clinical trial in adjuvant setting and progressing may be enrolled / randomized.
5. Measurable disease, i.e., present with at least one measurable lesion per RECIST, version 1.1, for the definition of a measureable lesion.
6. Presence of BRAF mutation (V600) in tumor tissue from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion prior to enrolment.
7. Have provided tissue from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion.
8. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
9. Demonstrate adequate organ function as defined in the study protocol. All screening labs should be performed within 28 days of treatment initiation.
10. Adequate cardiac function:
Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% as determined by multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram
QTc interval ≤ 450 ms
11. All prior treatment-related toxicities (except alopecia) following adjuvant therapy must be ≤ Grade 1 according to the CTCAE (version 4.03) at the time of randomization.
Note: Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
12. Able to take oral medications.
13. Patient is deemed by the investigator to have the initiative and means to be compliant with the protocol.
14. Female subject of childbearing potential should have a negative urine pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
15. Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential must agree to always use a highly effective form of contraception according to CTFG during the course of this study and for at least 6 months after completion of study therapy. Birth control methods which may be considered as highly effective can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly.
- Females of childbearing potential are defined as sexually mature women without prior oophorectomy or hysterectomy who have had menses within the last 12 months. - Females are not considered to be of childbearing potential if amenorrheic for > 12 months and follicle-stimulating hormone (FSH) levels ≥ 40 IU/L.
- For females who have been amenorrheic for ≥ 2 years, the requirement for FSH measurement at screening will be waived.
- Highly effective forms of contraception include hormonal contraception (combined or progesterone-only) associated with inhibition of ovulation, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomy (must have received medical assessment of the surgical process) and sexual abstinence (complete avoidance of heterosexual intercourse), according to the CTFGs “Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials”. Please note that potential interactions between vemurafenib and hormonal contraceptives may decrease the effectiveness of hormonal contraceptives. |
1. Le patient a la volonté et la capacité de signer le formulaire de consentement éclairé.
2. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de 18 ans ou plus à la date de signature du consentement éclairé.
3. Mélanome AJCC inopérable ou métastatique localement avancé (stade inopérable IIIB, IIC, IVM1a, IVM1b, IVM1c) histologiquement démontré sans métastases cérébrales actives ou non traitées ; toutes les lésions du SNC connues doivent avoir été traitées par traitement stéréotaxique au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l’étude ET les patients ne doivent présenter aucun signe clinique ou radiographique de progression dans le SNC au moins 4 semaines avant la première dose du médicament de l’étude ; de même, tous les symptômes neurologiques doivent être revenus aux valeurs de départ, le patient ne doit présenter aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou de croissance des métastases cérébrales existantes et le patient ne doit avoir pris aucun stéroïde à une dose équivalent à plus de 10 mg de prednisone par jour au moins 3 semaines avant le début du traitement.
4. Pas de traitement antérieur au stade avancé ou métastatique.
Un traitement adjuvant antérieur est autorisé (p. ex. IFN, thérapie IL-2, chimiothérapie ou radiothérapie). La dernière dose dans le cadre du traitement adjuvant antérieur doit avoir été administré au moins 28 jours avant l’inclusion. Les patients présentant une progression au cours de la période de suivi d'une étude clinique dans le cadre d'un traitement adjuvant peuvent être inclus dans l’étude.
5. Maladie mesurable ; cela signifie que le patient doit présenter au moins une lésion mesurable selon RECIST (définition d'une lésion mesurable selon les critères RECIST Version 1.1
6. Présence d’une mutation BRAF (V600) dans le tissu tumoral d'un échantillon tumoral archivé ou d’une nouvelle biopsie par forage ou excisionnelle d’une lésion tumorale avant l’inclusion
7. Un tissu d’échantillons tumoraux archivés ou d’une nouvelle biopsie par forage ou excisionnelle d’une lésion tumorale est mis à disposition.
8. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
9. Fonction organique adéquate comme défini dans le protocole. Tous les tests de laboratoire de sélection doivent avoir été effectués dans les 28 jours qui précèdent le traitement à l’étude.
10. Fonction cardiaque adéquate :
Fraction d’éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 %, mesurée par ventriculographie isotopique MUGA ou échocardiogramme
Intervalle QTc ≤ 450 ms
11. Tous les effets secondaires du traitement adjuvant antérieur (à l’exception de l’alopécie) doivent être ≤ grade 1 selon CTCAE (version 4.03) à la date de la randomisation.
Remarque : Les patients présentant une neuropathie ≤ grade 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être inclus dans l’étude.
12. Patients aptes à prendre le médicament par voie orale.
13. Patients aptes à respecter les exigences du protocole selon l'appréciation du médecin investigateur.
14. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test urinaire de grossesse négatif dans les 72 heures qui précèdent la première administration du médicament à l’étude. Si le test urinaire s'avère positif ou ne peut être confirmé comme négatif, il est nécessaire d’effectuer un test sérique de grossesse.
15. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire féminine est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (selon le CTFG) pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude. Les méthodes contraceptives hautement efficaces atteignent un indice de Pearl inférieur à 1 lorsqu'elles sont correctement utilisées. - Sont considérées comme aptes à procréer les femmes ayant atteint la maturité sexuelle sans ovariectomie ou hystérectomie antérieures qui ont eu leurs menstruations au cours des 12 derniers mois.
- Les femmes présentant une aménorrhée > 12 mois et des valeurs ≥ 40 IU/L pour l’hormone folliculo-stimulante (FSH) ne sont pas considérées comme aptes à procréer. - Chez les femmes présentant une aménorrhée ≥ 2 ans, la détermination de la FSH n’est pas nécessaire. - Sont considérées comme méthodes contraceptives hautement efficaces les contraceptifs hormonaux (préparations combinées ou préparations simples à base de progestérone), qui préviennent l'ovulation, les pessaires intra-utérins (stérilets), les systèmes intra-utérins (stérilets hormonaux), la ligature bilatérale des trompes, la vasectomie (l’intervention chirurgicale doit être vérifiée par un médecin) et l’abstinence sexuelle (absence totale de relations sexuelles hétérosexuelles), selon les « Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials » de la CTFG. Veuillez noter que les interactions possibles entre vémurafénib et un contraceptif hormonal peut réduire l’efficacité de la contraception hormonale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of any investigational or non-registered product within the 30 days before registration.
2. Diagnosis of immunodeficiency or receiving systemic steroid therapy in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to study Day 1.
3. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
4. Prior therapy with a BRAF inhibitor (including but not limited to vemurafenib, dabrafenib, encorafenib and / or MEK inhibitor (including but not limited to trametinib, AZD6244, Binimetinib, Cobimetinib) also in an adjuvant setting.
5. Prior major surgery. Note: Subjectsmay be enrolled if they have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
6. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within 3 years prior to the study. Exceptions include adequately treated basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy without evidence or recurrence.
7. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
8. History of leptomeningeal metastases
9. History or current evidence of central serous retinopathy (CSR) or retinal vein occlusion (RVO) or predisposing factors to RVO or CSR (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes).
10. History of retinal degenerative disease.
11. History of allogenic bone marrow transplantation or organ transplantation.
12. History of Gilbert’s syndrome
13. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty, or stenting) < 6 months prior to screening.
Symptomatic chronic heart failure, history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and / or conduction abnormality < 6 months prior to screening except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia.
History of congenital long QT syndrome or mean (average of triplicate measurements) QTc measured using Fridericia’s method > 450 ms at baseline or uncorrectable abnormalities in serum electrolytes (sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus).
14. Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment.
15. Patients who have neuromuscular disorders which are associated with elevated CK (e. g. inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
16. Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection).
17. Active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent or immunosuppressive agents.
18. Evidence of interstitial lung disease or active, non-infectious pneumonitis.
19. Active infection requiring systemic therapy.
20. Pregnancy or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
21. Positive test for Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
22. Positive test for Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
23. Known hypersensitivity reaction to any of the components of study treatment.
24. Medical, psychiatric, cognitive or other conditions, including known alcohol or drug abuse that would not permit the subject to complete the study or sign informed consent.
25. Patients taking non-topical medication known to be a strong inhibitor of CYP3A4. However, patients who either discontinue their treatment or switch to another medication at least three days prior to registration / randomization are eligible.
26. Patients having received a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
27. Legal incapacity or limited legal capacity.
28. Presence of uveal melanoma |
1. Prise d'un médicament expérimental ou d'un médicament non autorisé dans les 30 jours précédant l’inclusion.
2. Diagnostic d'une immunodéficience ou patients traités par stéroïdes systémiques à une dose équivalente à plus de 10 mg de prednisone par jour ou toute forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le jour 1 de l'étude.
3. Traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antigène-4 associé au lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) (dont ipilimumab ou autres anticorps ou médicament visant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T).
4. Traitement antérieur - y compris dans le cadre d'un traitement adjuvant - par inhibiteur de BRAF (incluant, sans s'y limiter, vémurafénib, dabrafénib, encorafénib et / ou inhibiteur de MEK (incluant, sans s'y limiter, tramétinib, AZD6244, binimétinib, cobimétinib).
5. Intervention chirurgicale majeure préalable. Remarque : Les patients peuvent inclus dans l’étude s'ils sont suffisamment remis des effets secondaires et / ou complications de l'intervention avant le début du traitement à l'étude.
6. Autre tumeur maligne connue, évolutive ou nécessitant un traitement actif dans les 5 ans précédant le début de l’étude.
Les exceptions incluent les carcinomes basocellulaires de la peau traités de manière adéquate, les carcinomes épidermoïdes de la peau ou les cancers du col de l’utérus in situ non détectables ou non récidivants après un traitement potentiellement curatif.
7. Métastases actives connues du système nerveux central (CNS) et/ou carcinomatose méningée.
8. Antécédents de métastases leptoméningées
9. Présence ou antécédents de choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) ou d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs prédisposant à une OVR ou une CRSC (par exemple : glaucome incontrôlé ou hypertension oculaire, diabète sucré incontrôlé, antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).
10. Antécédents de maladie dégénérative de la rétine.
11. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogène ou greffe d’organe.
12. Présence d'un syndrome de Gilbert
13. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, dont :
Antécédents de syndromes coronaires aigus (dont infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, angioplastie coronarienne ou stenting) dans les 6 mois précédant la sélection.
Insuffisance cardiaque chronique symptomatique, antécédents ou signes d’une arythmie cardiaque cliniquement significative et / ou troubles de la conduction < 6 mois avant la sélection, à l’exception d’une fibrillation auriculaire et d’une tachycardie supraventriculaire paroxystique.
Antécédents de syndrome du QT long congénital ou intervalle QTc moyen (moyenne de trois mesures) selon la méthode Fridericia > 450 ms au début de l’essai ou écarts non corrigibles d’électrolytes sériques (sodium, calcium, magnésium, phosphore).
14. Hypertension artérielle incontrôlée malgré un traitement médicamenteux.
15. Patients présentant des troubles neuromusculaires associés à des valeurs CK élevées.
16. Altération des fonctions gastro-intestinales ou maladie gastro-intestinale .
17. Maladie auto-immune active, ayant dû être traitée de façon systémique au cours des 3 derniers mois ou antécédents connus de maladie auto-immune jugée cliniquement sévère, ou de syndrome nécessitant un traitement systémique par stéroïdes à une dose équivalente à plus de 10 mg de prednisone par jour ou médicaments immunosuppresseurs.
18. Signe de maladie interstitielle pulmonaire ou pneumonie non infectieuse active.
19. Infection active nécessitant un traitement systémique.
20. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes et hommes qui souhaitent concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude,en partant de la phase de sélection ou de la visite de sélection jusqu'à 120 jours après administration du dernier médicament de l'étude.
21. Test positif à une infection au VIH.
22. Test positif à une infection au virus de l'hépatite B ou de l’hépatite C.
23. Hypersensibilité connue aux substances ou excipients des traitements de l’étude.
24. Condition médicale, psychiatrique, cognitive ou autre état de santé, y compris abus d’alcool ou de drogues connus interférant avec l’obtention du consentement éclairé ou la capacité à poursuivre l’étude jusqu'à son terme.
25. Patients prenant un médicament systémique constituant un puissant inhibiteur du CYP3A4. Toutefois, les patients qui arrêtent ce médicament au moins 3 jours avant l’inscription / la randomisation ou qui passent à un autre médicament, peuvent également être inclus dans l’étude.
26. Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude.
27. Incapacité ou capacité limitée du patient.
28. Présence d'un mélanome de la choroïde |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to Second Objective Disease Progression (PFS2) defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) to second objective disease progression according to RECIST v. 1.1. (PD2) following randomization or death from any cause. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time to Second Objective Disease Progression (PFS2) defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) to second objective disease progression according to RECIST v. 1.1. (PD2) following randomization or death from any cause. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Safety
Safety as a secondary endpoint is defined as all adverse events ≥ Grade 3 according to CTCAE, Version 4.03 criteria and all SAEs, regardless of causal relationship to the administration of the investigational agents will be assessed.
Overall Survival (OS) of a patient defined as the time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) until documented date of death
-Overall survival rate at 12 months and 24 months defined as the rate of patients alive 12 months and 24 months, respectively after the start of run-in phase (date of first intake of study drug)
-12-months and 24-months disease control rate (DCR). DCR is defined as the rate of patients showing complete response (CR) or partial response (PR) of stable disease (SD) at 12 months and at 24 months after the start of run-in phase (date of first intake of study drug)). CR, PR, and SD are defined according to RECIST v1.1 Criteria
-Rate of patients with progressive disease who could not cross-over to subsequent line of therapy due to deterioration of ECOG status and/or symptomatic brain metastases
-From vemurafenib + cobimetinib to atezolizumab (Arm A)
-From atezolizumab to vemurafenib + cobimetinib (Arm B)
-PFS1 defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) until the first documented tumor progression date (PD1) or death by any cause
-PFS3 defined as time from the first documented tumor progression date (PD1) until the second documented tumor progression date (PD2) after randomization or death by any cause. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will be treated up to second disease progression after randomization, death or unacceptable toxicity. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Russian Federation |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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