| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with locally advanced, unresectable or metastatic BRAFV600 mutant melanoma. |
| Ασθενείς με τοπικώς εκτεταμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα, με την μετάλλαξη BRAFV600 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with locally advanced, unresectable or metastatic melanoma with a BRAFV600 mutation |
| Ασθενείς με τοπικώς εκτεταμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα, με την μετάλλαξη BRAFV600 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025650 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025667 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma site/stage unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess if an early switch (i.e. switch at 3 months) from targeting the Ras/Raf signalling pathway by BRAF and MEK inhibition immunologic checkpoint inhibition with an anti-PD-L1 antibody leads to prolongation of progression-free and overall survival outcomes in patients with unresectable or metastatic BRAFV600 mutant melanoma by time to second objective disease progression (PFS2). |
| Να αξιολογήσει εάν μία πρώιμη αλλαγή (δηλαδή μία αλλαγή στους 3 μήνες) από της στόχευσης του σηματοδοτικού μονοπατιού Ras/Raf, μέσω της αναστολής των κινασών BRAF και MEK στη στόχευση του σημείου ελέγχου της ανοσολογικής απάντησης μέσω ενός αντι-PD-L1 αντισώματος, οδηγεί σε επέκταση των περιόδων χωρίς πρόοδρο της νόσου και των συνολικών εκβάσεων επιβίωσης σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAFV600, μέσω του χρόνου έως τη δεύτερη αντικειμενική εξέλιξη της νόσου (PFS2). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Time to Second Objective Disease Progression(PFS2)defined as time from start of run-in phase(date of first intake of study drug)to second documented disease progression according to RECISTv.1.1.(PD2)following randomization or death by any cause).PFS2 will be based on the disease assessment or date of death provided by the local investigator.For patients who remain alive and whose disease has not progressed,PFS2 will be censored on the date of last visit/contact when a disease assessment was performed.Safety, special attention will be paid to all adverse events ≥ Grade 3 according to CTCAE,Version 4.03 criteria,and all SAEs regardless of causal relationship to the administration of the investigational agents and overall survival(OS)of a patients defined as the time from start of run-in phase until documented date of death |
| Χρόνος έως τη Δεύτερη Αντικειμενική Εξέλιξη της Νόσου (PFS2), οριζόμενος ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής [run-in] (ημερομηνία της πρώτης χορήγησης/λήψης του φαρμάκου της μελέτης) έως τη δεύτερη, αντικειμενική εξέλιξη της νόσου (PD2) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v. 1.1., μετά την τυχαιοποίηση ή έως το θάνατο από οποιαδήποτε αιτία). Το PFS2 θα βασίζεται στην εκτίμηση της νόσου ή στην ημερομηνία θανάτου που παρέχεται από τον τοπικό ερευνητή. Για ασθενείς που παραμένουν ζωντανοί και των οποίων η ασθένεια δεν έχει εξελιχθεί, το PFS2 θα καταχωρείται κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης / επαφής που πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της νόσου. Ασφάλεια, ιδιαίτερη προσοχή θα δοθεί σε όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες ≥ Βαθμός 3 σύμφωνα με τα κριτήρια CTCAE, Έκδοση 4.03 και όλα τα SAE ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση με τους ερευνητικούς παράγοντεςΣυνολική Επιβίωση (OS), οριζόμενη ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής έως την τεκμηριωμένη ημερομηνία θανάτου |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The translational research program will focus on the discovery of biomarkers for improvement of melanoma therapy, and to evaluate the biologic effects of treatment sequence on the molecular profile and biomarker expression in tissue and plasma. Therefore tumor tissue and blood samples, respectively will be analyzed to assess the relationship of the tumor immune and signaling biomarker landscape and efficacy, to evaluate non-inherited genetic alterations of circulating free tumor-specific DNA in plasma and to assess and monitor the immunophenotype in peripheral blood mononuclear cells.
The patient questionnaires will focus on the medication adherence of the patients. Paper-based as well as electronic documentation will be available. The patients can choose between both. Since the use of electronic systems for self-reported medication adherence is a new approach in melanoma research, the aim of this approach is to analyze both the patient group that opts for Alcedis eMARS as well as the patient group that opts for the paper-based documentation. Reasons for not participating in the Alcedis eMARS program will be documented. Furthermore the user-friendliness, practicality, and user satisfaction of Alcedis eMARS will be assessed by patient and investigator questionnaires. In addition the quality of life of the patients will be assessed. To address these objectives, standardized and study-specific patient questionnaires will be used. To analyze the investigator´s satisfaction with Alcedis eMARS, the investigator has to fill in specific questionnaires on different timepoints. Additionally, the self-reported medication adherence will be analyzed in both patient groups (patients using Alcedis eMARS or using the paper-based documentation) also taking the results of the pill-count done by the study centers into account. |
To πρόγραμμα μεταφραστικής έρευνας θα εστιάσει στην ανακάλυψη βιοδεικτών για τη βελτίωση της θεραπείας του μελανώματος και στην αξιολόγηση των βιολογικών δράσεων της χρονοδιαδοχής της θεραπείας στο μοριακό προφίλ και την έκφραση βιοδεικτών στους ιστούς και το πλάσμα. Για το σκοπό αυτό, ιστός του όγκου και δείγματα αίματος θα αναλυθούν με στόχο την αξιολόγηση της συσχέτισης της ανοσολογίας του όγκου και των βιοδεικτών σηματοδότησης με την αποτελεσματικότητα, την αξιολόγηση των μη συγγενών γενετικών μεταβολών του κυκλοφορούντος ελεύθερου DNA του όγκου στο πλάσμα και την αξιολόγηση του ανοσοφαινότυπου στα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος.
Τα ερωτηματολόγια των ασθενών θα εστιάζουν στη συμμόρφωση των ασθενών στη φαρμακευτική θεραπεία. Θα χρησιμοποιηθούν έντυπα αλλά και ηλεκτρονικά ερωτηματολόγια. Οι ασθενείς μπορούν να επιλέξουν μεταξύ των δύο. Δεδομένου ότι η χρήση των ηλεκτρονικών συστημάτων με αυτουποβαλλόμενα ερωτηματολόγια συμμόρφωσης είναι μία νέα προσέγγιση στη θεραπεία του μελανώματος, στόχος της προσέγγισης είναι να αναλύσει και την ομάδα ασθενών που θα επιλέξουν το ηλεκτρονικό σύστημα ALCEDIS eMARS και τους ασθενείς που θα επιλέξουν τα έντυπα ερωτηματολόγια. Επιπλέον θα αξιολογηθούν η φιλικότητα προς το χρήστη, η πρακτικότητα και η ικανοποίηση του χρήστη του ηλεκτρονικού συτήματος και από τον ασθενή και από τον ερευνητή.
Επιπλέον, θα αξιολογηθεί η ποιότητα ζωής των ασθενών.
Για να επιτευχθούν οι ανωτέρω στόχοι, θα χρησιμοποιηθούν προτυποποιημένα και ειδικά για τη μελέτη ερωτηματολόγια ασθενών. Προκειμένου να αναλυθεί η ικανοποίηση των ερευνητών από το ηλεκτρονικό σύστημα ALCEDIS eMARS, οι ερευνητές θα πρέπει να συμπληρώνουν ειδικά ερωτηματολόγια σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Ακόμη, τα αυτοϋποβαλλόμενα ερωτηματολόγια συμμόρφωσης θα αναλυθούν και για τις δύο ομάδες ασθενών (έντυπα - ηλεκτρονικά) λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα της καταμέτρησης των προμηθειών σε φάρκαμα της μελέτης, η οποία θα γίνεται από τα ερευνητικά κέντρα |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial.
2. Male or female patient being ≥18 years of age on day of signing informed consent.
3. Histologically confirmed diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic melanoma AJCC 7th edition (unresectable stage IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b, or IVM1c) without active or untreated brain metastases; all known CNS lesions must have been treated with stereotactic therapy or surgery at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment AND the patient must be without evidence of clinical or radiographic disease progression in the CNS for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms must have returned to baseline, the patient must have no evidence of new or enlarging brain metastases, and the patient must not have used steroids in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent for at least 3 weeks prior to trial treatment .
4. No previous therapy for the advanced or metastatic stage. Prior adjuvant therapy is permitted (e.g. IFN, IL-2-therapy, chemo- or radiotherapy). Prior adjuvant therapy has to be terminated (last dose) at least 28 days before enrollment. Patients who are in follow-up period of a clinical trial in adjuvant setting and progressing may be enrolled / randomized.
5. Measurable disease, i.e., present with at least one measurable lesion per RECIST, version 1.1, for the definition of a measureable lesion.
6. Presence of BRAF mutation (V600) in tumor tissue from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion prior to enrollment.
7. Have provided tissue from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion.
8. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
9. Demonstrate adequate organ function as defined as following. All screening labs should be performed within 28 days of treatment initiation.
9.1 Hematological:
• Absolute neutrophil count ≥1,500 /mcL
• Platelets ≥100,000 / mcL
• Hemoglobin ≥9 g/dL OR ≥5.6 mmol/L
• INR and aPTT < 1.5 x ULN
9.2 Renal:
• Serum creatinine ≤1.5 X upper limit of normal (ULN) OR Measured or calculated creatinine clearance (GFR can also be used in place of creatinine or CrCl) ≥50 mL/min for subject with creatinine levels > 1.5 X institutional ULN
9.3 Hepatic:
• Serum total bilirubin ≤ 1.5 X ULN
• AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OR ≤ 5 X ULN for subjects with liver metastases
10. Adequate cardiac function:
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% as determined by multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram
• QTc interval ≤ 450 ms
11. All prior treatment-related toxicities (except alopecia) following adjuvant therapy must be ≤ Grade 1 according tothe CTCAE (version 4.03) at the time of: randomization.
Note: Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
12. Able to take oral medications.
13. Patient is deemed by the investigator to have the initiative and means to be compliant with the protocol.
14. Female subject of childbearing potential should have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
15. Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential must agree to always use a highly effective forms of contraception according to CTFG during the course of this study and for at least 6 months after completion of study therapy. Birth control methods which may be considered as highly effective can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly.
- Females of childbearing potential are defined as sexually mature women without prior oophorectomy or hysterectomy who have had menses within the last 12 months.
- Females are not considered to be of childbearing potential if amenorrheic for > 12 months and follicle-stimulating hormone (FSH) levels ≥ 40 IU/L.
- For females who have been amenorrheic for ≥ 2 years, the requirement for FSH measurement at screening will be waived.
- Highly effective forms of contraception include hormonal contraception (combined or progesterone-only) associated with inhibition of ovulation, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomy (must have received medical assessment of the surgical process) and sexual abstinence (complete avoidance of heterosexual intercourse), according to the CTFGs “Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials”. Please note that potential interactions between vemurafenib and hormonal contraceptives may decrease the effectiveness of hormonal contraceptives.
|
1. Ασθενής πρόθυμος και ικανός να δώσει την γραπτή συγκατάθεσή του
2. Ανδρας ή γυναίκα ασθενής, ηλικίας ≥ 18 ετών κατά την υπογραφή της συγκατάθεσης
3. Ιστολογικώς επιβεβαιωμένη διάγνωση τοπικώς εκτεταμένου, ανεγχείρητου ή μεταστατικού μελανώματος AJCC 7η έκδοση (ανεγχείρητο σταδίου IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b, ή IVM1c) χωρίς ενεργείς ή υπο θεραπεία εγκεφαλικές μεταστάσεις. Όλες οι γνωστές βλάβες στο ΚΝΣ πρέπει να έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά με στερεοτακτική ή χειρουργική θεραπεία τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη χορήγηση της 1ης δόσης της θεραπείας της μελέτης ΚΑΙ ο/η ασθενής πρέπει να μην παρουσιάζει ενδείξεις κλινικής ή ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου στο ΚΝΣ για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης της θεραπείας και τα οποια νευρολογικά συμπτώματα πρέπει να έχουν επιστρέψει στη βασική τους κατάσταση, ο/η ασθενής να μην παρουσιάζει ενδείξεις νέων ή αυξημένων εγκεφαλικών μεταστάσεων και να μην έχει χρησιμοποιήσει στεροειδή σε δοσολογία μεγαλύτερη των 10 mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης ημερησίως για τουλάχιστον 3 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία της μελέτης.
4. Δεν χορηγήθηκε προηγούμενη θεραπεία για τον τοπικώς εκτεταμένο ή μεταστατικό όγκο. Προηγούμενη ανοσοενισχυτική θεραπεία επιτρέπεται (π.χ. IFN, θεραπεία με IL-2, χημειο – ή ακτινοθεραπεία). Η ανοσοενισχυτική θεραπεία πρέπει να τερματιστεί (τελευταία δόση) τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από την ένταξη του ασθενούς. Οι ασθενείς οι οποίοι ευρίσκονται σε περιόδο παρακολούθησης μίας άλλης κλινικής δοκιμής με χορήγηση ανοσοενισχυτικής θεραπείας και των οποίων η νόσος εξελίσσεται μπορούν να ενταχθούν/τυχαιοποιηθούν στη μελέτη.
5. Μετρήσιμη νόσος, δηλ., παρούσα με τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.
6. Παρουσία μετάλλαξης BRAF (V600) στους ιστούς του όγκου, είτε σε ένα δείγμα ιστού το οποίο έχει ληφθεί προηγουμένως με βιοψία με κόπτουσα βελόνη υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση ή βιοψία εκτομής μίας νεοπλασματικής βλάβης πριν από την ένταξη στη μελέτη.
7. Διαθεσιμότητα ιστού όγκου από προηγουμένως ληφθέν, αρχειοθετημένο δείγμα ή από νεοαπόκτηθέν δείγμα ιστού μέσω βιοψίας με κόπτουσα βελόνη υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση ή βιοψία εκτομής μίας νεοπλασματικής βλάβης.
8. Οι ασθενείς να έχουν Κατάσταση Απόδοσης 0 ή 1 στην Κλίμακα Απόδοσης ECOG.
9. Οι ασθενείς να έχουν επαρκή λειτουργία οργάνων, όπως αυτή ορίζεται από σειρά εργαστηριακών εξετάσεων κατά τη διαλογή (εντός 28 ημερών από την έναρξη της θεραπείας).
10. Επαρκής καρδιακή λειτουργία :
• Κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας (LVEF) ≥ 50%, υπολογιζόμενο με ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA) ή ηχωκαρδιογράφημα
• QTc διάστημα ≤ 450 ms
11. Όλες οι σχετιζόμενες με προηγούμενη θεραπεία τοξικότητες (εκτός της αλωπεκίας) μετά από ανοσοενισχυτική θεραπεία πρέπει να είναι ≤ Βαθμού 1 σύμφωνα μετα κριτήρια CTCAE (v4.03) κατά το χρόνο της τυχαιοποίησης. Σημείωση: Οι ασθενείς με νευροπάθεια ≤ Βαθμού 2 αποτελούν εξαίρεση του κριτηρίου αυτού και μπορούν να είναι ικανοί προς ένταξη στη μελέτη.
12. Ασθενής ικανός(-ή) να λάβει θεραπεία από του στόματος.
13. Ο/η ασθενής θεωρείται από τον ερευνητή ότι έχει το κίνητρο και τα μέσα να συμμορφωθεί με το πρωτοκόλλο.
14. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ κυήσεως ούρων εντός διαστήματος 72 ωρών πριν από τη λήψη της πρώτης δόσης. Αν το τεστ κυήσεως ούρων είναι θετικό ή δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ως αρνητικό, απαιτείται η διενέργεια τεστ κυήσεως ορού.
15. Οι γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικού δυναμικού και άνδρες ασθενείς με συντρόφους αναπαραγωγικού δυναμικού πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν πάντοτε μία άκρως απότελεσματική μέθοδο αντισύλληψης, σύμφωνα με τις οδηγίες του CTFG, κατά τη διάρκεια της μελέτης και επί τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας
- Οι άκρως απότελεσματικές μέθοδοι ελέγχου των γεννήσεων έχουν ποσοστό απότυχίας <1% κατ’ έτος, όταν χρησιμοποιούνται συνεχώς και με ορθό τρόπο.
- Ως γυναίκες αναπαραγωγικού δυναμικού ορίζονται οι ερωτικώς ενεργές γυναίκες χωρίς προηγούμενη ωοφορεκτομή ή υστερεκτομή, οι οποίες είχαν καταμήνιους κύκλους στους 12 τελευταίους μήνες.
- Οι γυναίκες δεν διαθέτουν αναπαραγωγικό δυναμικό αν είναι αμμηνοροϊκές > 12 μήνες και έχουν FSH ≥ 40 IU/L.
- Για τις αμμηνοροϊκές ≥ 2 έτη, η προϋπόθεση της μέτρησης της FSH στην επίσκεψη διαλογής δεν εφαρμόζεται.
- Οι άκρως απότελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης περιλαμβάνουν ορμονική αντισύλληψη (συνδυασμένη ή μόνον προγεστερόνη) συνδυαζόμενη με την ανστολή της ωορρηξίας, ενδομητρική συσκευή, ενδομητρικό σύστημα απελευθέρωσης ορμόνης, αμφοτερόπλευρη απόλίνωση σαλπίγγων, αμφοτερόπλευρη απόλίνωση σπερματικών πόρων (θα πρέπει να έχει προηγηθεί ιατρική αξιολόγηση της χειρουργικής διαδικασίας) και σεξουαλική απόχή (πλήρης απoφυγή ετεροφυλοφιλικών συνευρέσεων), σύμφωνα με τις συστάσεις του CTFG “Συστάσεις σχετικά με την αντισύλληψη και το τεστ κυήσεως στις κλινικές μελέτες”.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of uveal melanoma
2. Use of any investigational or non-registered product within the 30 days before registration.
3. Diagnosis of immunodeficiency or receiving systemic steroid therapy exceeding 10 mg/d of prednisone equivalent or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to study Day 1.
4. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-CTLA-4 antibody (any other AB or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways) also in an adjuvant setting.
5. Prior therapy with a BRAF inhibitor (including vemurafenib, dabrafenib, encorafenib and / or MEK inhibitor including trametinib, AZD6244, Binimetinib, Cobimetinib) also in an adjuvant setting.
6. Prior major surgery. Note: Subjects,may be enrolled if they have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
7. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within 3 years prior to the study. Exceptions include adequately treated basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy without evidence or recurrence.
8. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
Note: Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for ≥ 4 weeks prior to first dose of trial treatment and neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for ≥ 3 weeks prior to trial treatment.
9. History of leptomeningeal metastases
10. History or current evidence of central serous retinopathy (CSR) or retinal vein occlusion (RVO) or predisposing factors to RVO or CSR (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes).
11. History of retinal degenerative disease
12. History of allogenic bone marrow or organ transplantation
13. History of Gilbert’s syndrome
14. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
• History of acute coronary syndromes (incl. myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty, stenting) < 6 months prior to screening.
• Symptomatic chronic heart failure, history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and/or conduction abnormality < 6 months prior to screening except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia.
• History of congenital long QT syndrome or mean (average of triplicate measurements) QTc measured using Fridericia’s method > 450 msec at baseline or uncorrectable abnormalities in serum electrolytes (Na, K, Ca, Mg, PO4).
15. Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment
16. Patients with neuromuscular disorders which are associated with elevated CK (e. g. inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
17. Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection).
18. Active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids in dosing exceeding 10mg/d of prednisone equivalent or immunosuppressive agents. Exceptions: see protocol
19. Evidence of interstitial lung disease or active, non-infectious pneumonitis.
20. Active infection requiring systemic therapy.
21. Pregnancy or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting at pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
22. Positive test for Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
23. Positive test for Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
24. Known hypersensitivity reaction to any of the components of study drug
25. Medical, psychiatric, cognitive or other conditions, including known alcohol or drug abuse that would not permit the subject to complete the study or sign informed consent.
26. Patients taking non-topical medication known to be a strong inhibitor of CYP3A4. Patients who discontinue treatment or switch to another medication ≥ 3 days prior to randomization are eligible.
27. Patients having received a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
28. Legal incapacity or limited legal capacity. |
1. Παρουσία χοριοειδικού μελανώματος
2. Χρήση ερευνητικού ή μη-εγκεκριμένου προϊόντος <30 ημερες πριν την έγκριση κυκλοφορίας του.
3. Διάγνωση ανοσοανεπάρκειας ή συστηματική θεραπεία με στεροειδή σε δόση > 10 mg ισοδυνάμου πρεδνιζόνης/ημ. ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία <7 ημέρες πριν την Ημέρα 1.
4. Προηγούμενη θεραπεία με ένα αντι-PD-1, αντι-PD-L1, αντι-PD-L2, αντι-CD137 ή αντι-κυτταροτοξικό συνδεόμενο με το αντιγόνο-4 των T-λεμφοκυττάρων (CTLA-4) αντίσωμα (συμπεριλαμβανόμενου του ipilimumab ή άλλου αντισώματος ή φαρμάκου το οποίο στοχεύει εκλεκτικά στη συνδιέγερση των Τ-κυττάρων ή των σημείων ελέγχου των μονοπατιών μετάδοσης του μηνύματος) και σε ανοσοενισχυτικό περιβάλλον.
5. Προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF (περιλαμβ., αλλά μη περιοριζόμενη στα vemurafenib, dabrafenib, encorafenib ή/και αναστολείς MEK (συμπεριλ. αλλά μη περιοριζομένων στους trametinib, AZD6244, Binimetinib, Cobimetinib) χορηγούμενων επίσης και ως ανοσοενισχυτικών.
6. Προηγούμενη μείζων χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς δύνανται να ενταχθούν στη μελέτη αν έχουν αναρρώσει επαρκώς από τοξικότητα ή/και επιπλοκές της επέμβασης πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης.
7. Γνωστή επιπλέον κακοήθεια η οποία εξελίσσεται ή απαιτεί δραστική θεραπεία εντός 3 ετών πριν από τη μελέτη. Οι εξαιρέσεις περιλαμβάνουν βασικοκυτταρικό & ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος, in situ καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, που έχει λάβει αγωγή χωρίς ενδείξεις υποτροπής.
8. Γνωστές, ενεργείς μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή/και καρκινωματώδης μηνιγγίτις.
9. Ιστορικό μεταστάσεων στη λεπτή μήνιγγα
10. Ιστορικό ή τρέχουσες ενδείξεις κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας (CSR) ή απόφραξης φλέβας του αμφισβληστροειδούς (RVO) ή προδιαθεσικοί παράγοντες για τα ανωτέρω (π.χ. μη ελεγχόμενο γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης, ιστορικό συνδρόμων υπεργλοιότητας ή υπερπηκτικότητας).
11. Ιστορικό εκφυλιστικής αμφιβληστροειδοπάθειας.
12. Ιστορικό αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης οργάνων.
13. Ιστορικό συνδρόμου Gilbert
14. Ανεπάρκεια καρδιαγγειακής λειτουργίας ή κλινικώς σημαντικές καρδιαγγειακές παθήσεις, συμπεριλαμβ. των παρακάτω:
• Ιστορικό οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (εμφράγματος μυοκαρδίου, ασταθούς στηθάγχης, επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα, αγγειοπλαστικής στεφανιαίων ή τοποθέτηση stent) < 6 μήνες πριν τη διαλογή.
• Συμπτωματική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό ή ενδείξεις κλινικώς σημαντικής καρδιακής αρρυθμίας ή/και διαταραχών αγωγιμότητας < 6 μήνες πριν τη διαλογή, εκτός κολπικού πτερυγισμού και παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας.
• Ιστορικό συγγενούς συνδρόμου μακρού διαστήματος QT ή μέση τιμή διαστήματος QTc (μέση τιμή τριών μετρήσεων) μετρηθείσα με τη μέθοδο Fridericia > 450 ms στη βασική επίσκεψη ή μη διορθούμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (νάτριο, κάλιο, ασβέστιο, μαγνήσιο, φωσφόρος).
15. Μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση παρά τη φαρμακοθεραπεία.
16. Ασθενείς με νευρομυϊκές διαταραχές που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK) (π.χ. φλεγμονώδεις μυοπάθειες, μυϊκή δυστροφία, πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση, νωτιαία μυοδυστροφία).
17. Διαταραχή της γαστρεντερικής λειτουργίας ή γαστρεντερική πάθηση (π.χ. ελκώδης κολίτις, μη ελεγχόμενη ναυτία, έμετος, σύνδρομο δυσαπορρόφησης, εκτομή λεπτού εντέρου).
18. Ενεργός νόσος του ανοσοποιητικού που χρειάστηκε θεραπεία εντός των προηγούμενων 3 μηνών ή τεκμηριωμένο ιστορικό κλινικώς βαρειάς αυτοάνοσης νόσου ή συνδρόμου που απαιτεί συστηματική χορήγηση στεροειδών σε δόση που υπερβαίνει τα 10 mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης/ημ. ή ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.
19. Ενδείξεις διάμεσης πνευμονικής νόσου ή ενεργού, μη-λοιμώδους πνευμονίτιδας.
20. Ενεργός λοίμωξη η οποία απαιτεί συστηματική θεραπεία.
21. Κύηση ή θηλασμός, ή αναμονή σύλληψης ή πατρότητας τέκνου εντός της αναμενόμενης διάρκειας της μελέτης, αρχίζοντας από την περίοδο προ-διαλογής ή τη διαλογή ως 120 ημέρες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
22. Θετικό τεστ για HIV (αντισώματα έναντι HIV 1/2).
23. Θετικό τεστ για Ηπατίτιδα B (π.χ., αντιδρόν αντιγόνο HBsAg) ή Ηπατίτιδα C (π.χ., [ποσοτική] ανίχνευση RNA του ιού HCV).
24. Γνωστή αντίδραση υπερευαισθησίας σε οποιοδήποτε από τα συστατικά της θεραπείας
25. Ιατρικές, ψυχιατρικές, γνωσιακές ή άλλες καταστάσεις, συμπεριλαμβανόμενων γνωστού αλκοολισμού ή τοξικομανίας, οι οποίες δεν θα επέτρεπαν στον ασθενή να ολοκληρώσει τη μελέτη ή να υπογράψει το έντυπο συγκατάθεσης
26. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μη τοπικώς χορηγούμενα φάρμακα, γνωστά ως ισχυροί αναστολείς του κυττοχρώματος CYP3A4. Ωστόσο, ασθενείς οι οποίοι είτε διακόπτουν την ως ανω θεραπεία τους είτε αλλάζουν θεραπεία σε άλλο φάρμακο τουλάχιστον τρεις ημέρες πριν την ένταξή/τυχαιοποίησή τους στη μελέτη είναι επιλέξιμοι προς συμμετοχή.
27. Ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει εμβόλιο από ζώντες εξασθενημένους ιούς < 4 εβδομάδων πριν τη 1η δόση της θεραπείας .
28. Νομική ανικανότητα ή περιορισμένη νομική ικανότητα προς συμμετοχή |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS1 defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) to first documented tumor progression date according to RECIST v. 1.1 (PD1) or death by any cause, whichever occurs first. PFS1 will be based on the disease assessment or date of death provided by the local investigator. For patients who remain alive and whose disease has not progressed, PFS1 will be censored on the date of last visit/contact when a disease assessment was performed. |
| Το PFS1 ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής (ημερομηνία πρώτης πρόσληψης φαρμάκου μελέτης) έως την πρώτη τεκμηριωμένη ημερομηνία εξέλιξης του όγκου σύμφωνα με το RECIST v. 1.1 (PD1) ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία, όποιο συμβεί πρώτο. Το PFS1 θα βασίζεται στην εκτίμηση της νόσου ή στην ημερομηνία θανάτου που παρέχεται από τον τοπικό ερευνητή. Για ασθενείς που παραμένουν ζωντανοί και των οποίων η νόσος δεν έχει εξελιχθεί, το PFS1 θα λογοκρίνεται κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης / επαφής όταν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της νόσου. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS1 defined as time from start of run-in phase (date of first intake of study drug) to first documented tumor progression date according to RECIST v. 1.1 (PD1) or death by any cause, whichever occurs first. |
| Το PFS1 ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής (ημερομηνία πρώτης πρόσληψης φαρμάκου μελέτης) έως την πρώτη τεκμηριωμένη ημερομηνία εξέλιξης του όγκου σύμφωνα με το RECIST v. 1.1 (PD1) ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία, όποιο συμβεί πρώτο. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Time to Second Objective Disease Progression(PFS2)defined as time from start of run-in phase(date of first intake of study drug)to second documented disease progression according to RECISTv.1.1.(PD2)following randomization or death by any cause).PFS2 will be based on the disease assessment or date of death provided by the local investigator.For patients who remain alive and whose disease has not progressed,PFS2 will be censored on the date of last visit/contact when a disease assessment was performed.Safety, special attention will be paid to all adverse events ≥ Grade 3 according to CTCAE,Version 4.03 criteria,and all SAEs regardless of causal relationship to the administration of the investigational agents and overall survival(OS)of a patients defined as the time from start of run-in phase until documented date of death |
| Χρόνος έως τη Δεύτερη Αντικειμενική Εξέλιξη της Νόσου (PFS2), οριζόμενος ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής [run-in] (ημερομηνία της πρώτης χορήγησης/λήψης του φαρμάκου της μελέτης) έως τη δεύτερη, αντικειμενική εξέλιξη της νόσου (PD2) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v. 1.1., μετά την τυχαιοποίηση ή έως το θάνατο από οποιαδήποτε αιτία). Το PFS2 θα βασίζεται στην εκτίμηση της νόσου ή στην ημερομηνία θανάτου που παρέχεται από τον τοπικό ερευνητή. Για ασθενείς που παραμένουν ζωντανοί και των οποίων η ασθένεια δεν έχει εξελιχθεί, το PFS2 θα καταχωρείται κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης / επαφής που πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της νόσου. Ασφάλεια, ιδιαίτερη προσοχή θα δοθεί σε όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες ≥ Βαθμός 3 σύμφωνα με τα κριτήρια CTCAE, Έκδοση 4.03 και όλα τα SAE ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση με τους ερευνητικούς παράγοντεςΣυνολική Επιβίωση (OS), οριζόμενη ως ο χρόνος από την έναρξη της φάσης εισαγωγής έως την τεκμηριωμένη ημερομηνία θανάτου |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluations will take place on 12 months, 24 months, 36 months, 48 months.
PFS2 will be based on the disease assessment or date of death provided by the local investigator.For patients who remain alive and whose disease has not progressed,PFS2 will be censored on the date of last visit/contact when a disease assessment was performed. |
Αξιολογήσεις θα λάβουν χώρα στους 12 μήνες, 24 μήνες, 36 μήνες 48 μήνες.
Το PFS2 θα βασίζεται στην εκτίμηση της νόσου ή στην ημερομηνία θανάτου που παρέχεται από τον τοπικό ερευνητή. Για ασθενείς που παραμένουν ζωντανοί και των οποίων η ασθένεια δεν έχει εξελιχθεί, το PFS2 θα καταχωρείται κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης / επαφής που πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της νόσου. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Serbia |
| France |
| Germany |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
