| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| very high risk localized or locally advanced prostate cancer |
| cáncer de próstata localizado o localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| very high risk localized or locally advanced prostate cancer |
| cáncer de próstata localizado o localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - to assess if GnRH antagonists improve progression free survival (progression that can be biological, clinical, or death) compared to GnRH agonists in combination with external beam radiation therapy in patients with high-risk localized or locally-advanced cancer |
| El objetivo principal del ensayo es evaluar si los antagonistas de la GnRH en combinación con la radioterapia externa mejoran la supervivencia sin progresión (progresión que puede ser biológica, clínica o muerte) en comparación con los agonistas de la GnRH en combinación con la misma radioterapia externa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- documentation of effect of GnRH antagonists on clinically significant cardiovascular events in the subgroup of patients at high risk of such events at baseline;
- documentation of side effects and quality of life, I-PSS and urinary tract infections;
- assessment of relative treatment effect on secondary efficacy endpoints (clinical progression, time to next line of systemic therapy, time on therapy, overall and cancer specific survival) and on PSA at 6 months after end of RT |
- Documentar del efecto de los antagonistas de la GnRH en los acontecimientos cardiovasculares de importancia clínica en el subgrupo de pacientes con alto riesgo de padecer dichos acontecimientos;
- Documentar los efectos secundarios y de la calidad de vida, en los pacientes según la puntuación internacional de síntomas prostáticos (International Prostate Symptom Score, I-PSS) y de las infecciones de las vías urinarias;
- Evaluar el efecto del tratamiento sobre los criterios de valoración secundarios de la eficacia (progresión clínica, tiempo hasta la siguiente línea de tratamiento sistémico, tiempo de tratamiento, supervivencia general y específica para el cáncer) y sobre el PSA a los 6 meses tras finalizar la RT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
♦ Histologically confirmed diagnosis of prostate adenocarcinoma diagnosed on a systematic ultrasound guided biopsy of the prostate containing at least 8 cores. An MRI-fusion biopsy is allowed if taken because a previous biopsy was negative. A TURP specimen pathology is allowed. PSA ≥ 10 ng/ml and two of the following 4 risk factors for relapse:
♦ PSA ≥20 ng/ml,
♦ Gleason sum ≥8,
♦ cN1 (regional LN with a short axis length >10mm by CT scan or MRI) or pathologically confirmed lymph nodes (pN1) (see Appendix H),
♦ cT3-T4 (by MRI or core biopsy)
(ie. If PSA≥20 ng/ml then only one of the other 3 risk factors is needed)
♦ M0 by standard imaging work-up (see chapter 6 for specification of standard work-up)
♦ Testosterone ≥ 200 ng/dl
♦ Adequate renal function: calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Appendix D)
♦ Magnesium and potassium within normal limits of the institution or corrected to within normal limits prior to the first dose of treatment.
♦ Patients with prolonged QT-intervals due to prescribed Class IA (quinidine, procainamide) or Class III (amiodarone, sotalol) antiarrhythmic medication must be carefully evaluated for GnRH-agonist or GnRH antagonist use, because these drugs may prolong the QT-interval.
♦ Clinically normal cardiac function for-left ventricular ejection fraction (≥ 50%) as assessed either by multi-gated acquisition scan or cardiac ultrasound, triplicate 12 lead ECG without clinically relevant abnormalities. WHO Performance status 0-1 (see Appendix C)
♦ Age ≥ 18 years and ≤ 80 years
♦ Participants who have partners of childbearing potential must use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after last dose of study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly
♦ Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
♦ Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma de próstata
♦ PSA ≥ 10 ng/ml y dos de los 4 criterios siguientes:
- PSA ≥ 20 ng/ml,
- Suma de Gleason ≥ 8,
- cN1 (ganglio linfático regional con longitud del eje corto >10 mm mediante TAC o RM) o ganglios linfáticos patológicamente confirmados (pN1),
- cT3-T4 (mediante RM o biopsia con aguja gruesa)
(es decir, si PSA≥ 20 ng/ml, solamente se necesita uno de los otros 3 factores de riesgo)
♦ M0 mediante técnicas estándar de imagen
♦ Testosterona ≥ 200 ng/dl
♦ Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min, magnesio y potasio dentro de los límites normales del centro o corregidos hasta situarse dentro de los límites normales antes de la primera dosis del tratamiento.
♦ Se debe evaluar con atención a los pacientes con intervalo QT prolongado debido a la prescripción de medicamentos antiarrítmicos de clase IA (quinidina, procainamida) o de clase III (amiodarona, sotalol) para evaluar el uso de agonistas o antagonistas de la GnRH, ya que estos fármacos pueden prolongar el intervalo QT.
♦ Estado general según la OMS de 0-1
♦ Edad entre ≥18 y ≤80 años
♦ Los participantes que tengan parejas en edad fértil deben utilizar métodos de regulación de la natalidad adecuados, de acuerdo con lo definido por el investigador, durante el periodo de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses tras la última dosis del tratamiento del estudio. Un método de regulación de la natalidad altamente eficaz se define como aquel que presenta un índice de fallo bajo (es decir, menos del 1 % al año) cuando se emplea de forma sistemática y correcta
♦ Antes del registro/la aleatorización del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
♦ Previous use of androgen deprivation therapy, antiandrogens. 5-alpha reductase inhibitors are allowed if interrupted for more than 6 months prior to entering the study
♦ History of severe untreated asthma, anaphylactic reactions or severe urticaria and/or angiodema.
♦ Hypersensitivity towards the investigational drug
♦ The following biological parameters :AST, ALT, total bilirubin, prothrombin time, serum albumin above upper level of normal range No severe hepatic impairment (Child Pugh C)
♦ History of gastro-intestinal disorders (medical disorders or extensive surgery) that may interfere with the absorption of the protocol treatment.
♦ History of pituitary or adrenal dysfunction
♦ Uncontrolled diabetes mellitus
♦ History of ulcerative colitis, Crohn's Disease, ataxia, telangiectasia, systemic lupus erythematosus, or Fanconi anemia.
♦ Clinically significant heart disease as evidence myocardial infarction, or arterial thrombotic events in the past 6 months, severe or unstable angina, or New York Heart Association (NYHA) class III or IV heart disease or cardiac ejection fraction measurement of < 50 % at baseline
♦ Coronary revascularization (PCI or multivessel CABG), carotid artery or iliofemoral artery revascularizaton (percutaneous or surgical procedure) within the last 30 days prior to entering the trial
♦ Certain risk factors for abnormal heart rhythms/QT prolongation: torsade de pointes ventricular arrhythmias (eg, heart failure, hypokalemia, or a family history of a long QT syndrome), a QT or corrected QT (QTc) interval >450 ms at baseline, or intake of medications that prolong the QT/QTc interval
♦ Uncontrolled hypertension (systolic BP ≥ 160 mmHg or diastolic BP ≥ 95 mmHg); patients with a history of hypertension are allowed provided blood pressure is controlled by anti-hypertensive treatment.
♦ Prior history of malignancies other than prostate adenocarcinoma (except patients with basal cell, squamous cell carcinoma of the skin), or the patient has been free of malignancy for a period of 3 years prior to first dose of study drug(s). Prior history of bladder cancer excludes the patient
♦ Prior radical prostatectomy (TURP or suprapubic adenomectomy for benign prostatic hyperplasia is allowed)
♦ Any contraindication to external beam radiotherapy
♦ Patients with significantly altered mental status prohibiting the understanding of the study or with psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule or any condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in this trial. |
♦ Uso previo de un tratamiento de deprivación de andrógenos (TDA), antiandrógenos. Se permiten los inhibidores de la 5-alfa reductasa si se han interrumpido durante más de 6 meses antes de la incorporación al estudio
♦ Antecedentes de asma grave no tratado, reacciones anafilácticas o bien urticaria o angioedema graves.
♦ Hipersensibilidad al fármaco en investigación
♦ Niveles por encima del límite superior del intervalo normal de los siguientes parámetros: AST, ALT, bilirrubina total, tiempo de protrombina y albúmina sérica. Sin insuficiencia hepática grave (Child Pugh C)
♦ Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastorno médico o cirugía extensa) que puedan interferir con la absorción del tratamiento del protocolo.
♦ Antecedentes de disfunción pituitaria o suprarrenal
♦ Diabetes mellitus no controlada
♦ Antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ataxia, telangiectasia, lupus eritematoso sistémico o anemia de Fanconi.
♦ Cardiopatía de importancia clínica, como signos de infarto de miocardio o acontecimientos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o cardiopatía de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) o medida de la fracción de eyección cardíaca <50 % en el inicio
♦ Revascularización coronaria (intervención coronaria percutánea o revascularización coronaria [CABG]), revascularización de la arteria carótida o de la arteria iliofemoral (procedimiento percutáneo o quirúrgico) en los últimos 30 días antes de incorporarse al ensayo
♦ Ciertos factores de riesgo para ritmos cardíacos anómalos/prolongación del intervalo QT: taquicardia ventricular en entorchado (torsade de pointes), arritmias ventriculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipocaliemia o antecedentes familiares de síndrome del QT largo), intervalo QT o intervalo QT corregido (QTc) de >450 ms en el inicio, o toma de medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc
♦ Hipertensión no controlada (TA sistólica ≥160 mm Hg o TA diastólica ≥ 95 mm Hg); se permite la participación de los pacientes con antecedentes de hipertensión, siempre que la tensión arterial esté controlada mediante un tratamiento antihipertensivo.
♦ Antecedentes previos de neoplasias malignas diferentes al adenocarcinoma de próstata (excepto los pacientes con carcinoma basocelular o espinocelular de la piel), o el paciente no ha presentado ninguna neoplasia maligna durante un periodo de 3 años antes de la primera dosis de los fármacos del estudio. Los antecedentes previos de cáncer de vejiga excluyen al paciente.
♦ Prostatectomía radical previa (se permite la resección transuretral de la próstata [RTU]o la adenomectomía suprapúbica para la hiperplasia benigna de próstata)
♦ Braquiterapia previa u otra radioterapia que hubiera provocado un solapamiento de los campos de radioterapia
♦ Cualquier contraindicación para la radioterapia externa
♦ Pacientes con un estado mental significativamente alterado que impida la comprensión del estudio o que presenten un trastorno psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda obstaculizar el cumplimiento del protocolo del estudio y el seguimiento del calendario, o cualquier trastorno que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| progression-free survival |
| la supervivencia sin progresión definida |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| progression-free survival defined as the time in days from randomization to death, clinical or biochemical progression (Phoenix definition, whichever comes first (see chapter 7.2)) |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión definida como el tiempo en días desde la aleatorización hasta la muerte, la progresión clínica o bioquímica, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Clinical progression-free survival
2. Time to next systemic anticancer therapy (including secondary hormonal manipulation)
3. Proportion of patients switching from GnRH antagonists to GnRH agonists and total effective duration of treatment with the originally allocated drug.
4. Overall survival
5. Prostate Cancer specific survival
6. PSA
7. The incidence of clinical cardiovascular events – CCE (i.e. arterial embolic or thrombotic events, hemorrhagic or ischemic cerebrovascular conditions, myocardial infarction, and other ischemic heart disease) in patients who had cardiovascular events before entering the trial and in those without such events.
8. The incidence of urinary tract infection
9. Patient reported outcomes
- International Prostate Symptoms Score (I-PSS) (urinary symptoms)
- Quality of Life (HRQoL) measured with EORTC QLQ-C30 and PR25 instruments with the overall health related quality of life scale as primary scale
- EQ-5L (to enable a future health economics analysis) |
1. Supervivencia sin progresión clínica
2. Tiempo hasta el siguiente tratamiento antitumoral (incluida la manipulación hormonal secundaria)
3. Proporción de pacientes que cambian desde los antagonistas de la GnRH hasta los agonistas de la GnRH y duración efectiva local del tratamiento con el fármaco asignado originalmente
4. Supervivencia general
5. Supervivencia específica para el cáncer
6. PSA a los seis meses tras finalizar la radioterapia
7. La incidencia de acontecimientos cardiovasculares clínicos (ACC), es decir, acontecimientos embólicos o trombóticos arteriales, trastornos cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, infarto de miocardio y otra cardiopatía isquémica, en pacientes que han presentado acontecimientos cardiovasculares antes de su incorporación en el ensayo
y en aquellos sin estos acontecimientos.
8. Incidencia de infección de las vías urinarias
9. Resultados notificados por el paciente
- la puntuación internacional de síntomas prostáticos (I-PSS)
- La calidad de vida relacionada con la salud (CdV-RS) se medirá con las herramientas establecidas de la EORTC: los instrumentos QLQ-C30 de la EORTC y EORTC-PR25. La escala principal es la calidad de vida relacionada con la salud QLQ-C30 de la EORTC.
- También se recoge la EQ-5D-5L para permitir un análisis de la economía sanitaria en el futuro. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at the time in days from randomization to the first event among: death, a clinical progression or the start of another line of systemic anti-neoplastic therapy
2. interval of time between randomization and the first day of initiation of a next line of systemic anti-neoplastic therapy
3. at switch time
4. from the date of randomization to the date of death
5. Prostate cancer-specific survival will be measured from the date of randomization to the date of death related to prostate cancer.
6. at six months after completion of RT
7. from the day of randomization to the first documentation of CCE or death
8. from the day of randomization to the first documentation of urinary tract infection
9. at baseline and duration follow-up for all patients in the study. |
1. el tiempo en días desde la aleatorización hasta la muerte, la progresión clínica, u iniciación de el siguiente tratamiento antineoplásico sistémico lo que ocurra primero
2. el tiempo desde la aleatorización hasta iniciación de el siguiente tratamiento antineoplásico sistémico
3. el momento del cambio de tratamiento
4. el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte
5. Supervivencia específica para el cancer el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte
6. a los 6 meses tras finalizar la RT
7. el tiempo desde la aleatorización hasta la incidencia de acontecimientos cardiovasculares clínicos (ACC)
8. el tiempo desde la aleatorización hasta la incidencia de infección de las vías urinarias
9. en el inicio y duración del seguimiento para todos los pacientes |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped all protocol treatment and protocol specific interventions
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the present protocol (see 8.1)
3. The database has been fully cleaned and locked for this analysis |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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