| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| very high risk localized or locally advanced prostate cancer |
| carcinoma prostatico localmente avanzato o ad altissimo rischio |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| very high risk localized or locally advanced prostate cancer |
| carcinoma prostatico localmente avanzato o ad altissimo rischio |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - to assess if GnRH antagonists improve progression free survival (progression that can be biological, clinical, or death) compared to GnRH agonists in combination with external beam radiation therapy in patients with high-risk localized or locally-advanced cancer who receive this treatment after initial radical prostatectomy or as primary therapy |
| L’obiettivo primario della sperimentazione è quello di valutare se gli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) in combinazione con la radioterapia a fasci esterni migliorino la sopravvivenza libera da progressione (progressione che può essere biologica, clinica o coincidere con il decesso) rispetto ai GnRH-agonisti in combinazione con la radioterapia a fasci esterni in pazienti con carcinoma localizzato o localmente avanzato ad alto rischio, che ricevono questo trattamento dopo prostatectomia radicale iniziale o come terapia primaria. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- documentation of effect of GnRH antagonists on clinically significant cardiovascular events in the subgroup of patients at high risk of such events at baseline;
- documentation of side effects and quality of life, I-PSS and urinary tract infections;
- assessment of relative treatment effect on secondary efficacy endpoints (clinical progression, time to next line of systemic therapy, time on therapy, overall and cancer specific survival) and on PSA at 6 months after end of RT |
Gli obiettivi secondari includono:
- documentazione dell’effetto dei GnRH-antagonisti su eventi cardiovascolari clinicamente significativi nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio di tali
eventi al basale;
- documentazione degli effetti collaterali e della qualità della vita, punteggio internazionale dei sintomi della prostata (International Prostate Symptom Score, I-PSS) e infezioni del tratto urinario;
- valutazione del relativo effetto del trattamento sugli endpoint secondari di efficacia (progressione clinica, tempo alla linea successiva di terapia sistemica, durata della terapia, sopravvivenza complessiva e cancro-specifica) e sull’antigene prostatico specifico (prostatic specific antigen, PSA) a 6 mesi dal termine della radioterapia (RT).
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may enter the trial once in either of two clinical settings where a combination therapy involving irradiation combined with androgen deprivation therapy is envisaged: a) patients who are scheduled for primary treatment by irradiation combined with minimum 18 months of androgen deprivation therapy or b) patients who were operated within the EORTC SPECTA 1553 study and who are scheduled to receive adjuvant or early salvage irradiation.
Entry criteria for patients planned for primary radiotherapy:
¿ Histologically confirmed diagnosis of prostate adenocarcinoma diagnosed on a systematic ultrasound guided biopsy of the prostate containing at least 8 cores or a MRI/MRI-TRUS fusion biopsy of a suspect lesion. A TURP specimen pathology is allowed. Two of the following 4 risk factors for relapse:
¿ PSA = 20 ng/mL,
¿ Gleason sum = 8,
¿ cN1 (regional LN with a short axis length > 10mm by CT scan or MRI) or pathologically confirmed lymph nodes (pN1),
¿ cT3-T4 (by MRI or core biopsy)
(i.e. If PSA= 20 ng/ml then only one of the other 3 risk factors is needed)
Entry criteria for patients previously enrolled in EORTC SPECTA 1553, treated by radical prostatectomy:
¿ Radical prostatectomy in EORTC SPECTA 1553 performed within 1 year
¿ Scheduled to receive irradiation combined with 6 months of androgen deprivation therapy in the following cases:
¿ In the adjuvant setting with PSA = 0.1 ng/mL at 12 weeks post-surgery and/or = 2 pathologically confirmed positive nodes after radical prostatectomy
¿ For a biochemical recurrence (BCR) = 1 year after radical prostatectomy (defined as per guidelines as two consecutive rising serum PSA values greater than or equal to 0.2 ng/mL)
Entry criteria for all patients
Either of
¿ M0 according to standard imaging methods (i.e. bone scan and conventional CT/MR image) or M0 according to modern imaging methods (i.e. whole-body MRI, PET/CT)
¿ M0 according to bone scan and conventional CT/MR image and M1a and M1b only with = 3 lesions detected by modern imaging methods are also allowed, called "Oligometastatic disease". Patients with oligometastatic disease will undergo metastasis targeted therapy
¿ Testosterone = 200 ng/dL
¿ Adequate bone marrow function (absolute neutrophil count (ANC) ¿ 1.5 109/L; hemoglobin = 10.0 g/dl; platelets ¿ 100 109/L)
¿ Adequate hepatic function:
¿ Bilirubin: total bilirubin ¿ 1.5 ¿ upper limit of normal (ULN).
¿ AST and/or ALT = 2.5 ¿ ULN.
¿ Adequate renal function: calculated creatinine clearance = 50 mL/min
¿ Magnesium and potassium within normal limits at the institution
¿ WHO Performance status 0-1
¿ Age = 18 and = 80 years
¿ Participants who have partners of childbearing potential must use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after last dose of study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly
¿ Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
I pazienti possono partecipare alla sperimentazione una sola volta, in uno o nell’altro di due contesti clinici in cui è contemplata una modalità di trattamento combinato, con radioterapia e deprivazione androgenica: a) pazienti in procinto di ricevere un trattamento primario di radioterapia combinata, per un minimo di 18 mesi, a deprivazione androgenica o b) pazienti sottoposti a intervento nel corso della sperimentazione SPECTA 1553 EORTC e in procinto di ricevere una radioterapia adiuvante o di salvataggio precoce.
Criteri di ammissione per pazienti in procinto di ricevere radioterapia primaria:
¿ Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma della prostata diagnosticato sulla base di una biopsia prostatica sistematica eco-guidata contenente almeno 8 core o di una biopsia eseguita con fusione di immagini RM/RM-TRUS di una lesione sospetta. La resezione transuretrale della prostata (TURP) per l’esame istologico è consentita. Due dei seguenti 4 fattori di rischio per recidiva:
PSA = 20 ng/ml,
¿ Somma di Gleason = 8,
¿ cN1 (linfonodo [LN] regionale con breve lunghezza dell’asse >10 mm evidenziati tramite TC o RMI) o linfonodi patologicamente confermati (pN1),
¿ cT3-T4 (tramite RMI o biopsia percutanea)
(ovvero, se PSA = 20 ng/ml, allora è necessario solo uno degli altri 3 fattori di rischio)
Criteri di ammissione per pazienti precedentemente arruolati nella sperimentazione SPECTA 1553 EORTC, trattati con prostatectomia radicale:
¿ Prostatectomia radicale nel corso della sperimentazione SPECTA 1553 EORTC eseguita entro 1 anno
¿ In procinto di ricevere la radioterapia combinata con 6 mesi di terapia di deprivazione androgenica nei seguenti casi:
¿ Nel setting adiuvante con PSA = 0,1 ng/ml a 12 settimane post-intervento chirurgico e/o = 2 linfonodi positivi in stadio patologico confermato dopo prostatectomia radicale
¿ Per una recidiva biochimica (BCR) = 1 anno dopo la prostatectomia radicale (definita, come da linee guida, come due aumenti consecutivi dei valori sierici di PSA maggiore o pari a 0,2 ng/ml)
Criteri di ammissione per tutti i pazienti
Uno dei seguenti criteri
¿ M0 secondo i metodi di imaging standard (ovvero scansione ossea e immagine TC/RM convenzionale) o M0 secondo i moderni metodi di imaging (cioè RM total body, PET/TC)
¿ M0 secondo la scansione ossea e l'immagine TC/RM convenzionale; sono consentiti anche M1a e M1b solo con = 3 lesioni rilevate con moderni metodi di imaging, denominati “Malattia oligometastatica”. I pazienti con malattia oligometastatica verranno sottoposti a terapia mirata per le metastasi
¿ Testosterone = 200 ng/dl
¿ Funzione adeguata del midollo osseo (conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109/l; emoglobina = 10,0 g/dl; piastrine = 100 109/l)
¿ Funzione epatica adeguata:
• Bilirubina: bilirubina totale = 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• AST e/o ALT = 2,5 x ULN.
¿ Adeguata funzione renale: clearance della creatinina calcolata = 50 ml/min
¿ Magnesio e potassio entro i limiti della norma presso l’istituto ¿ Stato di validità OMS 0-1
¿ Età = 18 e = 80 anni
¿ I partecipanti che hanno una compagna in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate, come definite dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio. È definito altamente efficace un contraccettivo che risulti in un basso tasso d’insuccesso (ovvero, inferiore all’1 % annuo) se utilizzato regolarmente e correttamente
¿ Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica della Conferenza internazionale per l’armonizzazione (International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice, ICH/GCP) e i regolamenti nazionali/locali. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
¿ M1c, confirmed by any imaging method or biopsy
¿ Previous use of androgen deprivation therapy, antiandrogens if not interrupted for more than 6 months prior to entering the study
¿ History of severe untreated asthma, anaphylactic reactions or severe urticaria and/or angiodema.
¿ Hypersensitivity towards any of the active substances, the excipients used and synthetic GnRH or GnRH derivatives
¿ No severe hepatic impairment (Child Pugh C)
¿ Uncontrolled diabetes mellitus
¿ Coronary revascularization (PCI or multivessel CABG), carotid artery or iliofemoral artery revascularizaton (percutaneous or surgical procedure) within the last 30 days prior to entering the trial
¿ Certain risk factors for abnormal heart rhythms/QT prolongation: torsade de pointes ventricular arrhythmias (e.g, heart failure, hypokalemia, or a family history of a long QT syndrome), a QT or corrected QT (QTc) interval >450 ms
¿ Prior history of malignancies other than prostate adenocarcinoma (except patients with basal cell, squamous cell carcinoma of the skin), or the patient has been free of malignancy for a period of 3 years prior to first dose of study drug(s). Prior history of bladder cancer (except appropriately treated Tis or T1a) excludes the patient.
¿ Any contraindication to external beam radiotherapy
¿ Patients with significantly altered mental status prohibiting the understanding of the study or with psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule or any condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in this trial. |
¿ M1c, confermato da qualsiasi metodo di imaging o biopsia
¿ Precedente uso di terapia di deprivazione androgenica, antiandrogeni se non interrotti per più di 6 mesi prima dell’ingresso nello studio
¿ Anamnesi di asma grave non trattata, reazioni anafilattiche od orticaria e/o angioedema grave
¿ Ipersensibilità verso uno qualsiasi dei principi attivi, eccipienti utilizzati, GnRH sintetico o derivati del GnRHiabete mellito incontrollato
Rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo [percutaneous coronary intervention, PCI] o innesto di bypass aorto-coronarico multivasale [coronary artery bypass grafting, CABG]), rivascolarizzazione dell’arteria carotide o dell’arteria ileo femorale (procedura percutanea o chirurgica) entro i 30 giorni precedenti all’ingresso nella sperimentazione
¿ Alcuni fattori di rischio per ritmi cardiaci anomali/prolungamento QT: aritmie ventricolari del tipo “torsade de pointes” (torsione di punta) (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo), intervallo QT o QT corretto (QTc) > 450 msPrecedente anamnesi di tumori maligni diversi da adenocarcinoma della prostata (eccetto i pazienti con carcinoma basocellulare, a cellule squamose della cute) o assenza di tumori maligni nel paziente per il periodo relativo ai 3 anni precedenti all’assunzione della prima dose di farmaco/i in studio. Una precedente anamnesi di cancro alla vescica (eccetto Tis o T1a trattati appropriatamente) esclude il paziente.
Qualsiasi controindicazione alla radioterapia a fasci esterni
Pazienti con stato mentale significativamente alterato che impedisce la comprensione dello studio o con condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che impedisca potenzialmente la conformità con il protocollo dello studio e il programma di follow-up o qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a questa sperimentazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| progression-free survival |
| la sopravvivenza libera da progression |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| progression-free survival defined as the time in days from randomization to death, clinical or biochemical progression (Phoenix definition, whichever comes first ) |
| L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione, definita come il tempo in giorni trascorso dalla randomizzazione al decesso, alla progressione clinica o biochimica, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Clinical progression-free survival 2. Time to next systemic anticancer therapy 3. Time to next systemic anticancer therapy other than ADT 4. Proportion of patients switching from GnRH antagonists to GnRH agonists and total effective duration of treatment with the originally allocated drug. 5. Overall survival 6. Prostate Cancer specific survival 7. PSA 8. The incidence of clinical cardiovascular events – CCE (i.e. arterial embolic or thrombotic events, hemorrhagic or ischemic cerebrovascular conditions, myocardial infarction, and other ischemic heart disease) in patients who had cardiovascular events before entering the trial and in those without such events. 9. The incidence of urinary tract infection 10. Patient reported outcomes - International Prostate Symptoms Score (I-PSS) (urinary symptoms) - Quality of Life (HRQoL) measured with EORTC QLQ-C30 and PR25 instruments with the overall health related quality of life scale as primary scale - EQ-5L (to enable a future health economics analysis) |
| 1. Sopravvivenza libera da progressione clinica 2. Tempo alla successiva terapia antitumorale sistemica 3. Tempo alla successiva terapia antitumorale sistemica diversa dall'ADT 4. Quota di pazienti che effettua un passaggio da GnRH-antagonisti a GnRH-agonisti e durata effettiva totale del trattamento con il farmaco inizialmente assegnato. 5. Sopravvivenza complessiva 6. Sopravvivenza tumore-specifica 7. PSA a sei mesi dal completamento dell’RT 8. l’incidenza di eventi clinici cardiovascolari (clinical cardiovascular events, CCE) (ovvero, eventi embolici arteriosi o trombotici, condizioni cerebrovascolari emorragiche o ischemiche, infarto del miocardio e altra malattia cardiaca ischemica) in pazienti che hanno avuto eventi cardiovascolari prima dell’ingresso nella sperimentazione e in quelli in cui tali eventi non si sono verificati. 9. Incidenza di infezioni del tratto urinario 10. Esiti riferiti dal paziente- I sintomi urinari saranno valutati usando il Punteggio internazionale dei sintomi della prostata (I-PSS)- La qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) sarà misurata con i consolidati strumenti EORTC, ovvero il Questionario base a 30 voci sulla qualità della vita (Quality of Life Questionnaire-Core 30, QLQ-C30) e quello a 25 voci specifico del cancro alla prostata (EORTC-PR25).- Viene altresì raccolto il Questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni su scala a 5 livelli (EuroQoL 5-Dimension 5-Level, EQ-5D-5L), al fine di consentire un’analisi futura di farmacoeconomia. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.time from randomization (RD) to the first event among: death, clinical progression or the start of another line of systemic anti-neoplastic
therapy
2.interval of time between RD and first day of initiation of a next line of systemic anti-neoplastic therapy
3. time between RD and the first event of
-initiation of any new anti-neoplastic therapy other than ADT
-or death due to PCa
4.at switch time
5.from RD to death dates
6. PCa-specific survival will be measured from the date RD to the date of
death related to prostate cancer.
7. at 6 months after completion of RT
8. from the day of RD to the first documentation of CCE or death
9. from the RD to the first documentation of urinary tract infection
10. at baseline and duration of FU for all patients in the study. |
-tempo da randomizzazione (RD) al decesso, alla progressione clinica, avvio di un'altra linea di terapia sistemica
-intervallo di tempo tra la RD e il primo giorno di inizio di una linea successiva di terapia antineoplastica sistemica
-tempo tra RD e il primo evento di: inizializzazione di qualsiasi nuova terapia anti-neoplastica diversa dalla ADT; o morte dovuta a carcinoma prostatico
-al momento del passaggio ad altro trattamento
-tempo dalla RD al decesso
-tempo da RD al decesso dovuto carcinoma prostatico
-sei mesi dal completamento dell'radioterapia
-tempo da RD alla documentazione degli l'incidenza di eventi clinici cardiovascolari o decesso
-tempo da RD alla documentazione degli infezioni del tratto urinario
-AI basale e durata del follow-up per tutti i pazienti nello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped all protocol treatment and protocol specific interventions
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the present protocol
3. The database has been fully cleaned and locked for this analysis |
Fine dell studio sarà definite quango tutti is eguenti criteria saranno soddisfatti:
1. 30 giorni dopo che tutti i pazienti avranno interrotto il trattamento dello studio
2. Lo studio è maturo per l'analisi dell'endpoint principale come definito dal protocollo
3. Il database e state completamente pulito e considerato finale per effettuare l'analisi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
