| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed Advanced Epithelial Ovarian Cancer |
| Nuova diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Epithelial Ovarian Cancer |
| Carcinoma ovarico epiteliale avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumour activity according to RECIST 1.1 criteria of paclitaxel + carboplatin with or without Debio 1143 at the end of neoadjuvant treatment (prior to interval debulking surgery) in patients with newly diagnosed epithelial ovarian cancer. |
| Valutare l’attività antitumorale secondo i criteri RECIST 1.1 di paclitaxel + carboplatino con o senza Debio 1143 al termine del trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia di intervallo, Interval Debulking Surgery) in pazienti con nuova diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the rate of optimal surgical cytoreduction at interval debulking surgery
To determine the rate of radiological complete response at the end of neoadjuvant treatment and after debulking surgery/ the rate of complete pathological response
To assess tumour response to paclitaxel+carboplatin with or without Debio1143 as measured by CA125 tumour marker during the neoadjuvant treatment and after debulking surgery/ the safety and tolerability of Debio1143 when given in combination with paclitaxel+carboplatin/ the duration of surgical intervention and the rate of perioperative morbidity
To determine the rate of postoperative mortality/ the discharge time from hospital
To investigate the Exposure/Response relationship of Debio 1143 when combined with paclitaxel and carboplatin, based on PK disposition relationship with any pharmacological, safety, and/or efficacy markers
To confirm that paclitaxel exposure in the Debio 1143 treatment group is comparable to the control group |
Determinare il tasso di citoriduzione chirurgica (sCR) ottimale alla chirurgia di intervallo
• Determinare il tasso di risposta radiologica completa (CR) al termine del trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia di intervallo) e dopo la chirurgia di debulking
• Determinare il tasso di risposta patologica completa (pCR)
• Valutare la risposta tumorale a paclitaxel + carboplatino con o senza Debio 1143 misurata dal marcatore tumorale CA-125 durante il trattamento neoadiuvante e dopo la chirurgia di debulking
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di Debio 1143 somministrato in combinazione con paclitaxel + carboplatino
• Valutare la durata dell’intervento chirurgico Valutare il tasso di morbilità perioperatoria
• Determinare il tasso di mortalità postoperatoria Determinare il tempo alla dimissione dall’ospedale
•Studiare la relazione esposizione/risposta di Debio 1143 in combinazione con paclitaxel e carboplatino in base alla relazione di disposizione farmacocinetica (PK) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1.0-Tue Nov 17 00:00:00 CET 2015-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Trial of Neoadjuvant Carboplatin and Paclitaxel, With or Without Debio 1143 in Patients With Newly Diagnosed Advanced Epithelial Ovarian Cancer-The main purpose of this research is to identify genetic variations involved in the absorption, processing and removal of Debio 1143 from the body
1.0-Tue Nov 17 00:00:00 CET 2015-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Trial of Neoadjuvant Carboplatin and Paclitaxel, With or Without Debio 1143 in Patients With Newly Diagnosed Advanced Epithelial Ovarian Cancer-help doctors to understand genetic reasons why certain people respond differently to drugs and to identify variations in genes which may cause or modify a disease |
1.0-Tue Nov 17 00:00:00 CET 2015-Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo di fase II su carboplatino neoadiuvante e Paclitaxel, con o senza Debio 1143 su pazienti con diagnosi recente di cancro ovarico epiteliale avanzato-Lo scopo principale di questa ricerca consiste nell'identificare le variazioni genetiche coinvolte nell'assorbimento, nell'elaborazione e nell'eliminazione Debio 1143 dall'organismo
1.0-Tue Nov 17 00:00:00 CET 2015-Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo di fase II su carboplatino neoadiuvante e Paclitaxel, con o senza Debio 1143 su pazienti con diagnosi recente di cancro ovarico epiteliale avanzato-comprendere le motivazioni di tipo genetico per cui alcune persone rispondono in modo diverso ai farmaci e a identificare le variazioni nei geni che possono causare o modificare una malattia |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Women ≥ 18 years ≤ 70 years.
2. Patient with newly diagnosed, histologically confirmed (cytology alone excluded) high-grade serous ovarian cancer and high-grade endometrioid ovarian cancer, fallopian tube carcinoma, or primary peritoneal carcinoma.
For patients with endometrioid cancer, only grade 3 defined by morphological features and immunohistochemical staining42 are eligible.
3. Documented FIGO stage IIIC-IV confirmed by laparoscopy (or mini-laparotomy) and imaging AND unsuitable for primary complete cytoreductive surgery.
4. Medically fit to undergo surgical cytoreduction after 4 cycles of neoadjuvant chemotherapy.
5. Eligible for carboplatin and paclitaxel chemotherapy.
6. Tumour biopsy sample for exploratory analysis.
7. ECOG performance score 0-2.
8. Life expectancy of at least 6 months in the best judgement of the investigator.
9. Minimum of one measurable tumour lesion, according to the RECIST 1.1 criteria (measurable lesions are defined as those that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded) as ≥ 20 mm by chest x-ray, as ≥ 10 mm with CT scan, or > 10 mm with calipers by clinical exam. Lymph nodes with a short axis ≥ 15 mm are considered to be measurable and assessable as target lesions).
10. Adequate bone marrow, renal and liver function: calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min as determined by the modified Cockcroft method; absolute neutrophil count ≥ 1500/μL, platelets ≥ 100000/μL, haemoglobin ≥ 9 g/dL, aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 4 × ULN; total bilirubin ≤ 2.0 mg/dL.
11. Serum albumin level ≥ lower limit normal (LLN).
12. Women of child-bearing potential must
o Have a negative serum pregnancy test at screening.
o Agree to use appropriate contraception method from time of study entry to surgery or up to 6 months after the last day of treatment.
13. No active rheumatoid arthritis, active inflammatory bowel disease, chronic infections, or any other disease or condition associated with chronic inflammation.
14. QTcF interval ≤ 480 milliseconds.
15. Able to take oral medication and has no condition or prior surgical procedure affecting absorption.
16. Able to understand and voluntarily sign an informed consent form. |
1. Donne ≥ 18 anni ≤ 70 anni.
2. Pazienti con nuova diagnosi di carcinoma ovarico sieroso di alto grado e carcinoma ovarico endometrioide di alto grado, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario istologicamente confermato (sola citologia esclusa). Le pazienti con carcinoma endometrioide sono idonee solo in caso di grado 3 definito da caratteristiche morfologiche e colorazione immunoistochimica42.
3. Pazienti con stadio FIGO IIIC-IV documentato, confermato da laparoscopia (o mini-laparotomia) e diagnostica per immagini, E non idonee alla chirurgia citoriduttiva completa primaria.
4. Idoneità medica a sottoporsi a citoriduzione chirurgica dopo 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante.
5. Idoneità alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel.
6. Disponibilità di campione bioptico tumorale per l’analisi esplorativa.
7. Punteggio dello stato di performance ECOG 0-2.
8. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi a giudizio del ricercatore.
9. Minimo una lesione tumorale misurabile, secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni misurabili sono definite come quelle che possono essere misurate accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo deve essere registrato) risultando ≥ 20 mm mediante radiografia toracica, ≥ 10 mm con scansione CT o > 10 mm con calibri mediante esame clinico. I linfonodi con asse corto ≥ 15 mm sono considerati misurabili e valutabili quali lesioni target.
10. Funzione del midollo osseo, renale ed epatica adeguata: clearance della creatinina calcolata
≥ 50 ml/min determinata con il metodo Cockcroft modificato; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μl, piastrine ≥ 100.000/μl, emoglobina ≥ 9 g/dl, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 4 × ULN; bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl.
11. Livello di albumina sierica ≥ limite inferiore della norma (LLN).
12. Le donne in età fertile devono
o avere un test di gravidanza del siero negativo allo screening
o acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato dal momento dell’ammissione allo studio fino all’intervento chirurgico o fino a 6 mesi dopo l’ultimo giorno di trattamento.
13. Assenza di artrite reumatoide in atto, disturbo infiammatorio intestinale in atto, infezioni croniche o qualsiasi altra malattia o condizione associata a infiammazione cronica.
14. Intervallo QTcF ≤ 480 millisecondi.
15. Capacità di assumere farmaci orali e assenza di condizioni o interventi chirurgici pregressi che compromettano l’assorbimento.
16. Capacità di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of another active malignancy within the preceding 3 years, except for adequately treated carcinoma in situ of the cervix, breast, and non-melanomatous skin.
2. Mucinous, clear cell, and carcinosarcoma histologies.
3. Clinical evidence of brain or leptomeningeal metastases.
4. Serious disabling disease contraindicating cytoreductive surgery such as, but not limited to, New York Heart Association (NYHA) grade 3/4 congestive heart failure and severe pulmonary disease.
5. Major surgery within 28 days prior to the first dose of study treatment and not fully recovered to baseline or to a stable clinical status.
6. Human immunodeficiency virus (HIV) infection (testing required)
7. Known history of HBV or HCV (testing not required in the absence of clinical findings or suspicion).
8. Pre-existing sensory or motor neuropathy NCI-CTCAE v 4.03 ≥ 2.
9. Any psychological familial, sociological or geographical condition potentially preventing compliance with the study protocol schedule.
10. Prior treatment with an inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitors.
11. Known allergic reaction triggered by Debio 1143 or its excipients.
12. Use or requirement for use of aspirin or aspirin-containing products with > 160 mg of aspirin per day.
13. Concurrent treatment with prohibited medications |
1. Anamnesi di altra neoplasia nei 3 anni precedenti, escluso carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, della mammella e tumore cutaneo non melanomatoso.
2. Evidenze istologiche di tumore mucinoso, a cellule chiare e di carcinosarcoma.
3. Evidenze cliniche di metastasi cerebrali o leptomeningee.
4. Malattia gravemente disabilitante che comporta controindicazione alla chirurgia citoriduttiva come, a titolo esemplificativo, l’insufficienza cardiaca congestizia di grado 3/4 secondo la New York Heart Association (NYHA) e la pneumopatia grave.
5. Importante intervento chirurgico 28 giorni prima della dose iniziale del trattamento in studio e mancato pieno recupero dello stato al basale o di uno stato clinico stabile.
6. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV, test richiesto).
7. Anamnesi nota di HBV o HCV (test non richiesto in assenza di risultanze cliniche o sospetto).
8. Neuropatia sensoria o motoria preesistente NCI-CTCAE v 4.03 ≥ 2.
9. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente impedire la compliance alla programmazione del protocollo di studio.
10. Precedente trattamento con un inibitore delle proteine dell’apoptosi (IAP).
11. Reazione allergica nota scatenata da Debio 1143 o dai relativi eccipienti.
12. Utilizzo o necessità di utilizzare aspirina o prodotti contenenti aspirina con > 160 mg di aspirina al giorno.
13. Trattamento concomitante con farmaci non consentiti
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response Rate (RR) according to RECIST 1.1 criteria at the end of 4 cycles of neoadjuvant treatment and prior to interval debulking surgery as determined by central independent radiology committee |
| Valutare l’attività antitumorale secondo i criteri RECIST 1.1 di paclitaxel + carboplatino con o senza Debio 1143 al termine del trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia di intervallo, Interval Debulking Surgery) in pazienti con nuova diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of 4 cycles of neoadjuvant treatment and prior to interval debulking surgery |
| Alle fine di 4 cicli di trattamento neoadiuvante e prima della chirurgia di intervallo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Rate of complete cytoreduction (sCR), defined as no macroscopic
residual tumour at time of interval debulking surgery
-Rate of radiological CR as assessed by RECIST 1.1 at the end of
neoadjuvant treatment (prior to interval debulking surgery) and after
debulking surgery
-Rate of response rate at the end of neoadjuvant treatment and after
interval debulking surgery (EOS)
-Rate of complete pathological response (pCR) defined as no residual
invasive cancer at the time of debulking
-Response rate measured by CA-125 tumour marker during the
neoadjuvant treatment and after debulking surgery as assessed by GCIG
criteria
-Incidence of AEs and SAEs according to National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v 4.03
criteria and extent of treatment exposure
-Safety and tolerability of Debio 1143 when given in combination with
paclitaxel + carboplatin as assessed by laboratory values, vital signs,
ECG, and ECOG PS
-Rate of perioperative serious complications within the first 28 days such
as grade 3 to 5 hemorrhage/bleeding during surgery or postoperative
requiring at least 2 units transfusion of red blood cells, vascular events
(thrombosis/embolism), infections requiring IV antibiotics/antifungal or
antiviral intervention, gastrointestinal fistula, urine fistula, etc
-Rate of postoperative death (< 28 days) |
• Determinare il tasso di citoriduzione chirurgica (sCR) ottimale alla chirurgia di intervallo
• Determinare il tasso di risposta radiologica completa (CR) al termine del trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia di intervallo) e dopo la chirurgia di debulking
• Determinare il tasso di risposta patologica completa (pCR)
• Valutare la risposta tumorale a paclitaxel + carboplatino con o senza Debio 1143 misurata dal marcatore tumorale CA-125 durante il trattamento neoadiuvante e dopo la chirurgia di debulking
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di Debio 1143 somministrato in combinazione con paclitaxel + carboplatino
• Valutare la durata dell’intervento chirurgico Valutare il tasso di morbilità perioperatoria
• Determinare il tasso di mortalità postoperatoria Determinare il tempo alla dimissione dall’ospedale
• Studiare la relazione esposizione/risposta di Debio 1143 in combinazione con paclitaxel e carboplatino in base alla relazione di disposizione farmacocinetica (PK) con qualsiasi marcatore farmacologico di sicurezza e/o di efficacia
• Confermare che l’esposizione a paclitaxel nel gruppo di trattamento con Debio 1143 è paragonabile a quella del gruppo di controllo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoint(s) of evaluation of secondary end points are described in protocol section 9.1.2 where applicable. |
| il tempo di valutazione degli end point secondari sono descritti nel protocollo sezione 9.1.2 dove applicabile. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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