| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent or minimal residual disease (MRD) hematologic malignancies post-allogeneic transplant |
| neoplasie ematologiche recidivanti o malattia minima residua (MRD) dopo trapianto allo-genico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hematological disorders |
| Patologie neoplastiche ematologiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10018849 |
| E.1.2 | Term | Haematological disorders NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
BPX-501 Main Study:
1. To evaluate the safety of 2 stratified dose levels of BPX-501 T cell infusions based on patient-donor match in pediatric subjects with hematologic malignancies;
2. To evaluate the safety of the infusion of escalating doses of dimerizer drug Rimiducid (AP1903) in subjects who develop acute GvHD after BPX-501 infusion;
3. Assess incidence and severity of acute and chronic GvHD
4. To determine the effect of doses of Rimiducid (AP1903) (0.1mg/kg and 0.4mg/kg) on mitigating aGvHD.
5. Assess time to resolution of GvHD after administration of Rimiducid (AP1903)
PK PRE-SUB-STUDY
1.To measure the plasma concentrations of AP1903 at two doses (Arm 1: 0.04mg/kg; Arm 2: 0.4mg/kg) in pediatric subjects during and after a 2- hour infusion;
2.To evaluate the safety of AP1903 in children who have not received
BPX-501 T cells. |
Studio principale BPX-501:
a) Valutare la sicurezza di 2 livelli di dose di cellule T BPX-501, predefinite in base alla compatibilità paziente-donatore in soggetti con tumori ematologici;
b) Valutare la sicurezza dell'infusione di dosi crescenti di farmaco dimerizzante Rimiducid (AP1903) in soggetti che hanno ricevuto cellule T BPX-501 e hanno svi-luppato un'aGvHD
c) Stabilire l’incidenza e la severità della GvHD acuta e cronica
d) Valutare l'efficacia di due dosi di AP1903 (0,1 e 0,4 mg/kg) nella scomparsa o nell’attenuazione dell'aGvHD.
e) Stabilire il tempo di risoluzione della GvHD dopo somministrazione di Rimiducid (AP1903)
Sottostudio di PK:
a) Determinare le concentrazioni plasmatiche di AP1903 a due livelli di dose (Gruppo 1: 0.04 mg/kg; Gruppo 2: 0.4 mg/kg) nei soggetti pe-diatrici, durante e dopo un'infusione di 2 ore; b) Valutare la sicurezza di AP1903 nei bambini che non hanno ricevuto cellule T BPX-501. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
1. Assess response rates after BPX-501 infusion;
2. Measure overall survival and disease free survival 2 years after BPX-501 infusions;
3. Evaluate the BPX-501 T cell function by assessing major T cell subsets, regulatory T cells, cytokine production and expression of activation associated antigens.
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Obiettivi Secondari:
a) Percentuale di risposta dopo l'infusione di BPX-501;
b) Percentuale di sopravvivenza complessiva e di sopravvivenza libera da malattia dopo l'infusione di BPX-501;
c) Valutazione della funzionalità delle principali sottocategorie di cellule T, cellule T regolatorie, produzione di citochine, espressione degli antigeni associati all'attivazione
. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| "Rimiducid (AP1903) Optional PK Sub-Study" |
| Sottostudio di PK del farmaco dimerizzante AP1903 (la descrizione dello studio è compresa nel protocollo generale dello studio). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Recipient inclusion criteria:
1.Subjects aged >1yrs and < 18yrs
2.Clinical diagnosis of one of the following pediatric hematological malignancies:
a)Leukemia
b)Myelodysplastic Syndromes
c)Lymphomas
d)Other high-risk hematological malignancy eligible for stem cell transplantation per institutional standard
3.Recurrent disease that presents >100 days after, or minimal residual disease (MRD) that presents > 30 days after either:
a)Matched related HSCT
b)Mismatched related HSCT
4.Life expectancy >10 weeks;
5.Signed donor and patient/guardian informed consent;
6.A minimum genotypic identical match of 4/8 is required, as determined by high resolution typing for at least one allele of each of the following genetic loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C, and HLA- DRB1.
7. Performance status: Karnofsky/Lanksy score > 50%.
8.Subjects with adequate organ function as measured by:
a.Bone marrow:
· >25% donor T-cell chimerism
· ANC>1 x 109/L.
b.Cardiac: LVEF at rest >45%.
c.Pulmonary: FEV 1, FVC, DLCO (diffusion capacity) > 50% predicted (corrected for hemoglobin); for children who are unable to perform pulmonary function tests due to age or developmental ability, there must be no evidence of dyspnea or no need for supplemental oxygen as evidenced by 02 saturation ≥ 92% on room air.
d.Hepatic: direct bilirubin ≤ 3x upper limit of normal (ULN), or AST/ALT ≤ 5x ULN.
e.Renal: creatinine clearance ≤ 2x of ULN for age
DONOR
1. Donor must have been the donor of the prior allogeneic peripheral
blood stem cell (PBSC) or bone marrow (BMSC) transplant:
a. Matched related HSCT
b. Mismatched related HSCT
2. Donor age must be ≥ 18 and ≤ 60 years.
a. The donor should be sufficiently healthy not to be at increased risk
from the leukapheresis procedure.
3. Donors must meet the selection criteria as defined by the European
Directive 2006/17/CE and per the local regulations for donor selection.
4. The donor must have been informed of the investigational nature of
the BPX-501 product and have signed an informed consent form.
5. Donor must have adequate peripheral venous access for leukapheresis or must agree to placement of a central venous catheter. |
1.Età compresa tra 1 anno e i 18 anni
2.Diagnosi clinica di una delle seguenti patologie ematologiche maligne pediatri-che:
a)Leucemia
b)Sindrome Mielodisplatica
c)Linfoma
d)Altra patologia ematologica maligna ad alto rischio selezionabile per il trapianto di cellule staminali secondo gli standard istituzionali
3.Patologia ricorrente che si presenta >100 giorni dopo l’infusione oppure patologia minima residua (MRD) che si presenta > 30 giorni dopo:
a)HSCT compatibile;
b)HSCT parzialmente compatibile.
4.Aspettativa di vita >10 settimane;
5.Consenso informato dal paziente/tutore e dal donatore;
6.Compatibilità di genotipi identici minima di 4/8, come stabilito dalla tipizzazione ad alta risoluzione, con almeno un allele di ognuno dei seguenti loci genici: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw e HLA- DRB1.
7.Stato delle prestazioni: Punteggio di Karnofsky/Lansky > 50%.
8.Soggetti con adeguata funzionalità di organo, ovvero:
a.Midollo osseo;
•Chimerismo delle cellule T del donatore > 25% nel sangue periferico, ottenuto 3 settimane dopo il trapianto.
•Recupero dell'ANC >1 x 109/L.
b.Cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo ≥ 45%.
c.Polmoni: FEV 1, FVC, DLCO (capacità di diffusione) prevista ≥ 50% (corretta per l'emoglobina); per i bambini non in grado di svolgere test sulla funzionalità polmonare per via dell'età o della capacità dello sviluppo, non deve essere presente dispnea o necessità di ossigeno supplementare, come mostrato dalla saturazione di 02 ≥ 92% sull'aria ambiente.
d.Fegato: bilirubina diretta ≤ 3x limite superiore dei valori normali, o AST/ALT ≤ 5x limite superiore dei valori normali.
e.Rene: creatinina ≤ 2x del ULN per l'età.
DONATORE
1.Il donatore deve essere lo stesso donatore delle precedenti cellule staminali del sangue periferico allogeniche (PBSC) o del trapianto di midollo osseo (BMSC):
a)HSCT compatibili
b)HSCT non compatibili
2.Età del donatore deve essere ≥ 18 e ≤ 60 anni.
3.Il donatore deve essere sufficientemente sano per non aumentare i rischi associa-ti alla procedura di leucoaferesi.
4.I donatori devono soddisfare i criteri di selezione indicati dalla Direttiva europea 2006/17/CE e dai regolamenti locali per lo screening del donatore della Foundation for the Accreditation of Cell Therapy (FACT) e saranno monitorati come previsto dal DM del 3 marzo 2005; Conferenza Stato-Regioni 10 luglio 2003; linee guida della FDA e American Association of Blood Banks (AABB);
5.Il donatore deve essere stato informato della natura sperimentale del prodotto BPX-501 e deve aver firmato un modulo di consenso informato.
6.Il donatore deve avere un accesso venoso periferico per leucoaferesi adeguato e deve acconsentire all'uso di un catetere venoso centrale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Recipient Exclusion criteria:
1.≥ Grade II acute GvHD or chronic extensive GvHD due to a previous
allograft at the time of screening;
2.Active CNS involvement by malignant cells (less than 2 months from
the conditioning);
3.Current uncontrolled bacterial, viral or fungal infection (currently
taking medication with evidence of progression of clinical symptoms or
radiologic findings).
4.Positive HIV serology or viral RNA (≥ Grade III per CTCAE criteria);
5.Pregnancy (positive serum βHCG test) or breast-feeding female;
6.Fertile men or women unwilling to use effective forms of birth control
or abstinence for a year after BPX-501 T cell infusion;
7.Bovine product allergy.
Donor Exclusion Criteria:
1. Evidence of active infection (including urinary tract infection, or upper respiratory tract infection) or viral hepatitis exposure (on screening), unless HBs Ab+ and HBV DNA negative.
2. Factors which place the donor at increased risk for complications from leukapheresis (e.g., autoimmune disease, symptomatic coronary artery disease requiring therapy, previous thrombotic events).
3. Pregnancy (positive serum or urine βHCG) or breastfeeding female
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Paziente.
1.GvHD acuta ≥ grado II o GvHD cronica estesa dovuta a un allotrapianto precedente al momento dello screening;
2.Interessamento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) con cellule maligne (a meno di 2 mesi dal trattamento condizionante);
3.Infezione fungina, virale o batterica non controllata in corso (attuale assunzione di farmaci con evidenza di avanzamento dei sintomi clinici o esiti radiologici);
4.Sierologia HIV positiva o RNA virale (≥ grado III in base ai criteri
CTCAE);
5.Gravidanza (test βHCG o del sangue positivo) o allattamento;
6.Uomini o donne in età fertile che non intendono usare forme efficaci di controllo delle nascite o astinenza per un anno dopo l'infusione delle cellule;
7.Allergia ai prodotti di origine bovina.
Donatore:
1.Evidenza di infezione attiva (compresa infezione del tratto urinario o infezione del tratto respiratorio superiore) o esposizione all'epatite virale (in screening), salvo in caso di HBs Ab+ e HBV DNA negativo.
2.Fattori che espongono il donatore a un rischio maggiore di complicazioni da leucoaferesi (ad es. malattia autoimmune, malattia arteriosa coronarica sintomatica che necessita terapia, eventi trombotici precedenti).
3.Gravidanza (test βHCG o del sangue positivo) o allattamento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Study Endpoints:
1. Overall survival and disease-free survival at 2 years after BPX-501 infusion;
2. Cumulative incidence and severity of acute and chronic GvHD;
3. Treatment related SAEs after BPX-501 infusion;
4. Time to resolution of aGvHD and or cGvHD after administration of Rimiducid (AP1903);
5. Categorize the plasma pharmacokinetic profile of Rimiducid (AP1903);
6. Disease response rate. |
•Sopravvivenza complessiva e sopravvivenza libera da malattia dopo infusione di BPX-501 di 2 anni;
•Frequenza di risposta della malattia;
•Frequenza cumulativa e gravità di GvHD acute e croniche;
•Tempo di risoluzione di aGvHD e cGvHD dopo somministrazione di Rimiducid (AP1903);
•Calcolo dei parametri farmacocinetici plasmatici di Rimiducid (AP1903);
•Definizione della relazione esposizione-risposta;
•SAEs correlati al trattamento dopo infusione di BPX-501. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 12 months post-cell infusion |
| Fino a 12 mesi dopo l’infusione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, Pharmacokinetics and Efficacy Study |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
(15 year gene therapy follow-up) |
LVLS
Follow-up per la terapia genica a 15 anni dall’infusione |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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