| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| in subjects with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) |
| nei soggetti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a condition that affects the lungs in which people can: Feel as if they cannot breathe, feel their chest is tight, have coughing, have excess mucus. |
| La BPCO è una condizione che colpisce i polmoni in cui le persone possono sentire di non poter respirare,sentire costrizione al petto,avere la tosse,avere eccesso di muco |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of FF/UMEC/VI with FF/VI + UMEC on lung function after 24 weeks of treatment |
| Confrontare l’effetto del trattamento con FF/UMEC/VI con l’effetto del trattamento con FF/VI+UMEC sulla funzionalità polmonare dopo 24 settimane di trattamento |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the effects of FF/UMEC/VI with FF/VI + UMEC on health related quality of life and dyspnoea after 24 weeks of treatment.
- To compare the effect of FF/UMEC/VI with FF/VI + UMEC on time to first moderate or severe exacerbation during 24 weeks of treatment.
- To compare the PK of FF, UMEC and VI when given as FF/UMEC/VI or FF/VI+UMEC in a subset of subjects
- To compare the safety profile of FF/UMEC/VI with FF/VI + UMEC over 24 weeks of treatment |
•Confrontare gli effetti del trattamento con FF/UMEC/VI con gli effetti del trattamento con FF/VI+UMEC sulla qualità di vita correlata alla salute e sulla dispnea dopo 24 settimane di trattamento
•Confrontare l’effetto del trattamento con FF/UMEC/VI con l’effetto del trattamento con FF/VI+UMEC in termini di tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave nel corso delle 24 settimane di trattamento
•Confrontare la farmacocinetica di FF, UMEC e VI quando somministrati come FF/UMEC/VI o come FF/VI+UMEC in un sottogruppo di soggetti
•Confrontare il profilo di sicurezza di FF/UMEC/VI con quello di FF/VI+UMEC nel corso delle 24 settimane di trattamento |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:
1. Informed Consent: A signed and dated written informed consent prior to study participation.
2. Type of subject: Outpatient.
3. Age: Subjects 40 years of age or older at Screening (V1).
4. Gender: Male or female subjects.
Females:
A female subject is eligible to participate if she is not pregnant (as confirmed by a negative urine human chorionic gonadotrophin (hCG) test), not lactating, and at least one of the following conditions applies:
a. Non-reproductive potential defined at the paragrapgh 5.1 in the protocol.
b. Reproductive potential and agrees to follow one of the options listed in the Appendix 5 of the protocol from 30 days prior to the first dose of study treatmentand until after the last dose of study
treatmentand completion of the follow-up visit.
5. COPD Diagnosis: An established clinical history of COPD in accordance with the definition by the American Thoracic Society/European
Respiratory Society [Celli, 2004].
6. Smoking History: Current or former cigarette smokers with a history of cigarette smoking of ≥10 pack-years at Screening.
7. Severity of COPD symptoms: A score of ≥10 on the COPD Assessment Test (CAT) at Screening (V1).
8. Severity of COPD Disease: A post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC ratio of <0.70
at Screening (V1).
9. Existing COPD maintenance treatment: Subject must be receiving daily maintenance treatment for their COPD for at least 3 months prior
to Screening (V1).
10. History of Exacerbations: Subjects must demonstrate:
a post-bronchodilator FEV1 < 50% predicted normal at Screening (V1) and a documented history of ≥ 1 moderate or severe COPD exacerbation
in the 12 months prior to Screening
OR
a post-bronchodilator 50% ≤FEV1 < 80% predicted normal at Screening (V1) and a documented history of ≥ 2 moderate exacerbations or a
documented history of ≥1 severe COPD exacerbation (hospitalised) in the 12 months prior to
Screening (V1).
11. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social securitycategory. |
1. Consenso informato: consenso informato scritto firmato e datato prima della partecipazione allo studio.
2.Tipo di soggetto: paziente ambulatoriale.
3.Età: soggetti con almeno 40 anni di età allo Screening (Visita 1).
4.Sesso: soggetti di sesso maschile o femminile.
Le pazienti di sesso femminile sono idonee a partecipare allo studio se non sono in gravidanza, come confermato dal risultato negativo al test della gonadotropina corionica umana (hCG) sulle urine, non sono in allattamento, e soddisfano almeno una delle condizioni seguenti:
-Donne non potenzialmente fertili, come definito in modo dettagliato alla pag. 29 dell’emendamento nr. 1 al protocollo
-Donne potenzialmente fertili e che accettano di seguire una delle opzioni previste nell’elenco dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne in età fertile (si veda l’Appendice 5 Dell’emendamento nr. 1 al protocollo) a partire da 30 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale e fino all’assunzione dell’ultima dose e al completamento della visita di follow-up.
5.Diagnosi di BPCO: anamnesi clinica confermata di BPCO secondo la definizione dell’American Thoracic Society/European Respiratory Society.
6.Storia di tabagismo: fumatori attivi o ex-fumatori con un’anamnesi di fumo di sigaretta 10 pacchetti allo Screening.
7.Gravità dei sintomi della BPCO: punteggio ≥10 al test di valutazione della BPCO (CAT) allo Screening.
8.Gravità della BPCO: rapporto FEV₁/FVC post-somministrazione di salbutamolo <0,70 allo Screening.
9.Terapia di mantenimento della BPCO in corso: i soggetti devono essere in terapia di mantenimento giornaliera per la BPCO da almeno 3 mesi prima dello screening. .
10.Storia di riacutizzazioni: I soggetti dovranno presentare:
Un valore di FEV1 post-broncodilatatore <50% del predetto al momento dello screening e un’anamnesi documentata di ≥1 riacutizzazione da moderata a grave di BPCO nei 12 mesi precedenti lo screening.
OPPURE
Un valore di FEV1 post-broncodilatatore ≥ 50% e < 80% del predetto al momento dello screening e un’anamnesi documentata di ≥ 2 riacutizzazioni moderate o un’anamnesi documentata di ≥1 riacutizzazione grave di BPCO (con ospedalizzazione) nei 12 mesi precedenti lo screening (V1).
11. Soggetti francesi: in Francia, un soggetto risulterà eleggibile per l’inclusione nello studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di sicurezza sociale.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnancy: Women who are pregnant or lactating or are planning on becoming pregnant during the study.
2. Asthma: Subjects with a current diagnosis of asthma.
3. α1-antitrypsin deficiency: Subjects with α1-antitrypsin deficiency as the underlying cause of COPD.
4. Other respiratory disorders: Subjects with active tuberculosis are excluded. Subjects with other respiratory disorders are excluded if these
conditions are the primary cause of their respiratory symptoms.
5. Lung resection: Subjects with lung volume reduction surgery within the 12 months prior to Screening.
6. Risk Factors for Pneumonia: immune suppression or other risk factors for pneumonia.
7. Pneumonia and/or moderate or severe COPD exacerbation that has not resolved at least 14 days prior to Screening and at least 30 days
following the last dose of oral/systemic corticosteroids.
8. Other Respiratory tract infections that have not resolved at least 7 days prior to Screening
9. Abnormal Chest x-ray: Chest x-ray reveals evidence of pneumonia or a clinically significant abnormality not believed to be due to the presence
of COPD, or another condition that would hinder the ability to detect an infiltrate on chest x-ray. All subjects will have a chest x-ray at Screening
(V1) [or historical radiograph or CT scan obtained within 3 months prior to Screening.
10. Other diseases/abnormalities: Subjects with historical or current evidence of clinically significant cardiovascular, neurological, psychiatric,
renal, hepatic, immunological, gastrointestinal, urogenital, nervous system, musculoskeletal, skin, sensory, endocrine or haematological
abnormalities that are uncontrolled. Significant is defined as any disease that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the
subject at risk through participation, or which would affect the efficacy or safety analysis if the disease/condition exacerbated during the study.
11. Unstable liver disease: ALT >2xULN; and bilirubin >1.5xULN
Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver
disease per investigator assessment).
12. Unstable or life threatening cardiac disease: subjects with any of the following at Screening (V1) would be excluded: Myocardial infarction or unstable angina in the last 6 months; Unstable or life threatening cardiac arrhythmia requiring intervention in the last 3 months; NYHA Class IV Heart failure
13 An abnormal and clinically significant finding that would preclude a subject from entering the trial is defined as a 12-lead tracing that is
interpreted as, but not limited to, any of the following: AF with rapid ventricular rate >120 BPM;
sustained or nonsustained VT; Second degree heart block Mobitz type II and third degree heart block.
14. Contraindications: A history of allergy or hypersensitivity to any corticosteroid, anticholinergic/muscarinic receptor antagonist, beta2- agonist, lactose/milk protein or magnesium stearate or a medical condition such as narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy or
bladder neck obstruction that, in the opinion of the investigator contraindicates study participation.
15. Cancer: Subjects with carcinoma that has not been in complete remission for at least 3 years. Subjects who have had carcinoma in situ
of the cervix, squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma of the skin would not be excluded based on the 3 year waiting period if the
subject has been considered cured by treatment.
16. Oxygen therapy: Use of long-term oxygen therapy (LTOT) described as resting oxygen therapy >3L/min.
17. Medication prior to spirometry: Subjects who are medically unable to withhold their albuterol/salbutamol for the 4-hour period required prior to spirometry testing at each study visit.
18. Drug/alcohol abuse: Subjects with a known or suspected history of alcohol or drug abuse within the last 2 years.
19. Non-compliance: Refer to Protocol (v01) page 33
20. Questionable validity of consent: Refer to Protocol (v01) page 33
21. Affiliation with investigator site: Refer to Protocol (v01) page 33
22. Inability to read: Refer to Protocol (v01) page 33
23. Medication prior to Screening: Refer to Protocol (v01) page 34
|
1.Gravidanza: donne in gravidanza o in allattamento, o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo dello studio.
2.Asma: soggetti con diagnosi attuale di asma.
3.Deficit di α1-antitripsina: soggetti con un deficit di α1-antitripsina quale causa della BPCO.
4.Altri disturbi respiratori: i soggetti con tubercolosi attiva sono esclusi. Sono esclusi i soggetti che presentano altri disturbi respiratori nel caso in cui queste condizioni rappresentino la causa primaria dei loro sintomi respiratori.
5.Resezione polmonare: soggetti sottoposti a intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare nei 12 mesi precedenti lo screening.
6.Fattori di rischio per la polmonite: immunosoppressione o altri fattori di rischio di polmonite.
7.Polmonite e/o riacutizzazione della BPCO moderata o severa che non si sia risolta almeno 14 giorni prima dello Screening e almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di corticosteroidi orali/sistemici (ove applicabile).
8.Altre Infezioni delle vie respiratorie che non si siano risolte almeno 7 giorni prima dello Screening.
9.Anomalie alla radiografia toracica: radiografia toracica indicante evidenze di polmonite o di un’anomalia clinicamente significativa che non si ritiene dovuta alla presenza di BPCO, o di un’altra condizione che comprometterebbe la possibilità di individuare un infiltrato.
10.Altre patologie/anomalie: soggetti con evidenza attuale o pregressa di anomalie cardiovascolari, neurologiche, psichiatriche, renali, epatiche, immunologiche, gastrointestinali, urogenitali, del sistema nervoso, muscoloscheletriche, cutanee, sensoriali, endocrine (inclusi diabete non controllato o malattia tiroidea) o ematologiche clinicamente significative e non controllate.
11.Epatopatia instabile: presenza di ALT >2 volte l’ULN e bilirubina >1,5 volte l’ULN Malattie del fegato o delle vie biliari in corso.
12.Malattia cardiaca instabile o pericolosa per la vita: verranno esclusi i soggetti che, allo Screening, presentano una qualsiasi delle seguenti patologie: Infarto miocardico o angina instabile negli ultimi 6 mesi; Aritmia cardiaca instabile o pericolosa per la vita che ha richiesto un intervento negli ultimi 3 mesi; Scompenso cardiaco di classe IV secondo la NYHA
13.Reperto anomalo e clinicamente significativo all’ECG a 12 derivazioni: Un reperto anomalo e clinicamente significativo che impedirebbe a un soggetto di partecipare allo studio clinico è rappresentato da un tracciato dell’ECG a 12 derivazioni interpretabile in uno dei seguenti modi ma non solo: fibrillazione atriale con alta frequenza ventricolare >120 battiti/minuto; tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta; blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz II e blocco atrioventricolare di terzo grado (salvo in presenza di pacemaker o defibrillatore)
14.Controindicazioni: anamnesi positiva per allergia o ipersensibilità a qualsiasi corticosteroide, anticolinergico/antagonista dei recettori muscarinici, 2-agonista, lattosio/proteine del latte o magnesio stearato o una condizione medica, quale glaucoma ad angolo stretto, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, secondo l’opinione dello sperimentatore rappresenti una controindicazione alla partecipazione allo studio
15.Tumori: soggetti con carcinoma che non sia in remissione completa da almeno 3 anni. I soggetti che hanno avuto un carcinoma in situ della cervice, un carcinoma squamocellulare o basocellulare della cute non saranno esclusi sulla base del periodo di 3 anni di attesa se si ritiene che siano guariti in seguito al trattamento.
16.Ossigenoterapia: ossigenoterapia a lungo termine con flusso a riposo >3 L/min.
17.Trattamento prima della spirometria: soggetti clinicamente impossibilitati a sospendere il trattamento con salbutamolo per il periodo di 4 ore richiesto prima della spirometria eseguita a ogni visita dello studio.
18.Abuso di alcol o droghe: soggetti con anamnesi, nota o sospetta, di abuso di alcol o droghe negli ultimi 2 anni.
19.Non compliance: soggetti a rischio di non compliance, o non in grado di ottemperare alle procedure previste dallo studio. Qualsiasi infermità, disabilità o posizione geografica che limiterebbe la compliance alle visite programmate.
20.Validità del consenso dubbia: soggetti con un’anamnesi di malattia psichiatrica, deficit intellettivo, scarsa motivazione o altre condizioni che limiterebbero la validità del consenso informato a prendere parte allo studio.
21.Affiliazione al centro di sperimentazione: sperimentatori, aiuto-sperimentatori, coordinatori dello studio, dipendenti di un centro di sperimentazione o dello studio partecipante, o un parente prossimo dei summenzionati soggetti coinvolti nello studio.
22.Incapacità di leggere: secondo l’opinione dello sperimentatore, qualsiasi soggetto che non sia in grado di leggere e/o che non sarebbe in grado di compilare i materiali correlati allo studio.
23.Trattamenti prima dello screening: Vd. Protocollo emend. 01 pag.34
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in trough FEV1 at 24 weeks |
| Variazione dei valori di trough FEV1 dal basale alla settimana 24 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Spirometry will be done at visits 2,3,4 and 5. |
| La spirometria sarà eseguita alle visite 2,3,4 e 5 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Proportion of Responders based on the St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) Total Score at Week 24 • Change from baseline in SGRQ Total Score at Week 24 • Proportion of Responders based on Transitional Dyspnoea Index (TDI) focal score at Week 24 • TDI focal score at Week 24 • Time to first moderate or severe exacerbation • Population PK (in a subset of approximately 180 subjects) • Incidence of adverse events and adverse events of special interest, • ECG measurements • Vital signs • Haematological and clinical chemistry parameters |
| •Percentuale di responder sulla base del punteggio complessivo del St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 24 •Variazione del punteggio SGRQ totale dal basale alla settimana 24 •Percentuale di responder sulla base del punteggio focale del questionario TDI (Transitional Dyspnea Index) alla settimana 24 •Punteggio TDI focale alla settimana 24 •Tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave •Farmacocinetica di popolazione (in un sottogruppo di circa 180 soggetti) •Incidenza di eventi avversi •Incidenza di eventi avversi di speciale interesse •Misurazioni ECG •Segni vitali •Parametri ematologici e clinici biochimici |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over 24 weeks For PK Subgroup A: At week 12 & Week 24 For PK Subgroup B: over 24 hrs starting at Week 12 For PK Sub-study: At Baseline, Week 12 and Week 24 |
| Nell'arco di 24 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
