| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| Ipertensione arteriosa polmonare |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| An increased blood pressure in the pulmonary artery leading to shortness of breath, dizziness, fainting, leg swelling and/or other symptoms. |
| Un aumento nella pressione sanguigna nell'arteria polmonare che porta ad affanno nel respiro, vertigini, svenimento, gonfiore agli arti inferiori e/o altri sintomi. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1- Blinded Treatment Period:
To evaluate the efficacy of inhaled nitric oxide (iNO) on exercise using 6-minute walk distance (6MWD) in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) currently receiving background PAH medication and LTOT.
Part 2 - Open Label Period:
To Evaluate the long term safety and tolerability of iNO |
Parte 1- Periodo di trattamento in cieco:
Valutare l¿efficacia dell¿acido nitrico per via inalatoria (iNO) sull¿esercizio fisico sulla base della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) in soggetti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) attualmente in terapia farmacologica di fondo e ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) per la PAH.
Parte 2 - Periodo in aperto:
Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ a lungo termine di iNO |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1- Blinded Treatment Period:
To evaluate the safety and tolerability of iNO
Part 2 - Open Label Period:
To Evaluate the change in exercise tolerance in subjects who switch from placebo to active therapy |
Parte 1- Periodo di trattamento in cieco:
Valutare la sicurezza e tollerabilit¿ di iNO
Parte 2 - Periodo in aperto:
Valutare la variazione della tolleranza all¿esercizio nei soggetti che passano dal placebo alla
terapia attiva
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part 1 - Blinded Treatment Period:
Inclusion criteria:
1. Signed Informed Consent Form (and assent as appropriate) prior to the initiation of any study mandated procedures or assessments
2. A confirmed diagnosis of PAH Group 1 who have either idiopathic PAH (IPAH), heritable PAH, drug and toxin-induced PAH, associated PAH (APAH) with connective tissue disease (CTD), APAH with congenital heart disease (unrepaired or repaired at least 1 year prior to Screening), APAH with human immunodeficiency virus (HIV), or APAH with portal hypertension
3. Subjects receiving at least one PAH specific therapy (ERA or PDE-5 inhibitor, or inhaled, subcutaneous, or intravenous prostacyclin or a prostacyclin analog) with the same type of therapy for at least 3 months with stable dosing 4 weeks prior to Screening. (Subjects should be receiving optimal therapy according to the disease severity)
4. Subjects using oxygen therapy by nasal cannula for at least 4 weeks prior to Screening
5. PAH diagnosis confirmed by RHC within the previous 5 years, according to the following definitions:
• PVR = 400 dynes.sec.cm-5 (5 Wood units)
• mPAP = 25 mmHg
• PCWP or LVEDP = 15 mmHg
• Subjects who otherwise meet all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria but have not undergone a RHC within the previous 5 years may be considered eligible for the study if they undergo a RHC and then meet the pulmonary hemodynamics criterion
6. 6MWD = 100 meters and = 450 meters prior to randomization
7. WHO Functional Class II-IV. Subjects with WHO Functional Class IV should be treated with prostacyclin or a prostacyclin analog (subcutaneous or intravenous), plus at least one additional PAH specific therapy (ERA or PDE-5), if available to the subject and reimbursed by health insurance
8. Age between 18 and 85 years (inclusive)
9. Willingness to use INOpulse delivery device for at least 12 hours per day
10. Willingness to continue on study drug until last subject completes Week 18 assessments (EOS)
11. Female subjects of childbearing potential must have a negative pre-treatment pregnancy test (serum or urine). All female subjects should take adequate precaution to avoid pregnancy.
Part 2 Open Label Period
Inclusion Criteria Part 2:
1. Informed Consent Form prior to the initiation of any study mandated procedures or assessments
2. Subject must have completed 18 weeks of blinded therapy and all assessments at week 18
3. In the opinion of the Investigator, open label treatment is in the best interest of the subject after 18 weeks of blinded treatment is completed |
Parte 1 - Fase di trattamento in cieco:
1. Modulo di consenso firmato (o assenso come opportuno) accordato prima dell’avvio di qualsiasi procedura o valutazione prevista dallo studio.
2. Soggetti con diagnosi confermata di PAH del gruppo 1, che presentano PAH idiopatica (IPAH), PAH ereditaria, PAH indotta da farmaci e tossine, IAP associata a malattia del tessuto connettivo (CTD), PAH associata a cardiopatia congenital (non riparata o riparata) perlomeno da 1 anno precedente allo screening), PAH associata al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o PAH associata a ipertensione portale
3.Soggetti trattati con almeno una terapia specifica per la PAH (ERA, inibitore della PDE-5 o prostaciclina o un analogo della prostaciclina per via inalatoria, sottocutanea o endovenosa); i soggetti devono essere trattati con lo stesso tipo di terapia da almeno 3 mesi e ad una dose stabile da almeno 4 settimane prima dello screening. (I soggetti devono ricevere la terapia ottimale in base alla severità della patologia).
4.Soggetti trattati con ossigenoterapia mediante cannula nasale da almeno 4 settimane prima dello screening.
5. Diagnosi di PAH confermata mediante RHC nei 5 anni precedenti, secondo le seguenti definizioni:
•PAH = 400 dyne/sec/cm-5 (5-unità Wood)
•mPAP = 25 mmHg
•PCWP o pressione telediastolica ventricolare sinistra (LVEDP) = 15 mmHg
•I soggetti che soddisfano comunque tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione, ma che sono stati sottoposti a RHC nei 5 anni precedenti possono essere considerati eleggibili allo studio se vengono sottoposti a RHC e, successivamente, soddisfano il criterio di emodinamica polmonare
6.6MWD = 100 metri e = 450 metri prima della randomizzazione.
7.Classe funzionale II-IV del WHO . I soggetti con classe funzionale IV del WHO devono essere trattati con prostaciclina o un analogo della prostaciclina (per via sottocutanea o endovenosa), più almeno una terapia addizionale specifica per la PAH (ERA o PDE-5), se disponibile per il soggetto e rimborsabile da parte dell’assicurazione sanitaria.
8.Età compresa tra 18 e 85 anni (compiuti)
9.Disponibilità a utilizzare l’erogatore INOpulse per almeno 12 ore al giorno.
10.Disponibilità a continuare la somministrazione del farmaco in studio fino a quando il soggetto non abbia completato le valutazioni della Settimana 18.
11.I soggetti femmine in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza (siero e urine) prima del trattamento. Tutti i soggetti femmine devono adottare precauzioni adeguate per evitare una gravidanza.
Parte 2 - Periodo in aperto:
Criteri di inclusione nella Parte 2
1. Modulo di consenso informato firmato prima dell’avvio di qualsiasi procedura o valutazione prevista dallo studio
2. Il soggetto deve aver completato 18 settimane di terapia in cieco e tutte le valutazioni alla Settimana
18
3. Il trattamento in aperto è, secondo l’opinione dello sperimentatore, nel migliore interesse del soggetto
dopo 18 settimane dal completamento della terapia in cieco |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part 1 Blinded Treatment Period:
Exclusion criteria:
1. Subjects with known HIV infection who have a history within the past 3 months of any opportunistic pulmonary disease (e.g., tuberculosis, Pneumocystis carinii pneumonia, or other pneumonias) at the time of Screening
2. PAH associated with untreated thyroid disorders, glycogen storage disease, Gaucher’s disease, hereditary hemorrhagic telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders or splenectomy
3. Subjects with pulmonary conditions that may contribute to PAH including, but not limited to, chronic bronchiectasis, cystic fibrosis, or other pulmonary condition that the Investigator may deem to contribute to the severity of the disease or impair the delivery of iNO due to airway disease
4. Subjects receiving riociguat
5. Subjects receiving oral prostanoids as monotherapy
6. PAH associated with significant venous or capillary involvement, known or suspected pulmonary veno-occlusive disease, or pulmonary capillary hemangiomatosis
7. Any subject with WHO PH Groups 2, 3, 4 or 5
8. Subjects with any of the following cardiac abnormalities:
a. Underlying cardiomyopathy or clinically significant aortic or mitral valve disease in the opinion of the investigator
b. Left ventricular systolic dysfunction (LVSD), i.e., left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40% or left ventricular shortening fraction (LVSF) < 22%, as determined by local reading
c. Current symptomatic coronary artery disease, myocardial infarction within 1 year, or any coronary artery interventions within 6 months
9. Systemic hypertension defined as systolic blood pressure (SBP) > 160 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) > 100 mmHg persistent at Screening after a period of rest (treated or untreated)
10. Subjects with a history of deep vein thrombosis, pulmonary embolism/infarction or prothrombotic disorder must have had chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) excluded by ventilation/perfusion lung (V/Q) scan
11. Severe obstructive lung disease defined as both a forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity (FEV1/FVC) < 70% and FEV1 < 55% of predicted value
12. Moderate to severe restrictive lung disease: total lung capacity (TLC) < 60% of predicted; if TLC 60% to 70% predicted, a high resolution CT scan showing diffuse disease or more than mild patchy disease
13. Any subject who develops or has developed a PCWP > 20 mmHg during acute vasodilator testing (AVT)
14. Systemic hypotension defined as SBP < 90 mmHg persistent at Screening after a period of rest
15. Moderate to severe hepatic impairment, i.e., Child-Pugh Class B or C
16. On dialysis
17. Acute or chronic physical impairment (other than dyspnea due to PAH) that would limit the ability to comply with study procedures or adherence to therapy (i.e., 6MWT), including carrying and wearing the pulsed delivery device per study protocol, or medical problem(s) likely to preclude completion of the study
18. Pregnant or breastfeeding females at Screening
19. Administered L-arginine within 1 month prior to Screening
20. Known concomitant life-threatening disease with a life expectancy less than 1 year
21. Atrial septostomy within 3 months preceding randomization
22. The concurrent use of the INOpulse device with a continuous positive airway pressure (CPAP), Bilevel positive airway pressure BiPAP, or any
other positive pressure device.
23. Use of investigational drugs or devices within 1 month prior to Screening (other than acute vasodilator testing with iNO)
24. Any underlying medical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, makes the subject an unsuitable candidate for the study
25. Any subject who has been enrolled in any previous clinical study with inhaled NO administered through pulse delivery.
Part 2 Open Label Period:
1. Subject has initiated therapy with Riociguat
|
Parte 1 - Fase di trattamento in cieco:
1.Soggetti affetti da nota infezione da HIV che, al momento dello screening, presentano anamnesi di malattia polmonare opportunistica (ad es., tubercolosi, polmonite da Pneumocystis carinii o altri tipi di polmonite) negli ultimi 3 mesi.
2.PAH associata a patologie tiroidee non trattate, malattia da deposito di glicogeno, malattia di Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, sindromi mieloproliferative o splenectomia.
3.Soggetti con patologie polmonari che possono contribuire alla PAH, comprese a mero titolo esemplificativo ma non esaustivo: bronchiectasia cronica, fibrosi cistica o altra pneumopatia che lo sperimentatore ritiene possa contribuire alla severità della malattia o compromettere l’erogazione di iNO a causa della malattia delle vie respiratorie.
4.Soggetti in terapia con riociguat.
5.Soggetti trattati con monoterapia orale a base di prostanoidi.
6.PAH associata a importante interessamento venoso o capillare, pneumopatia veno-occlusiva nota o sospetta o emangiomatosi capillare polmonare.
7.Soggetti con ipertensione polmonare di gruppo 2, 3, 4 o 5 secondo la WHO.
8.Soggetti che presentano una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:
a.Cardiomiopatia sottotesa o malattia valvolare mitralica o aortica clinicamente significativa
secondo l’opinione dello sperimentatore
b.Disfunzione ventricolare sinistra (LVSD) sistolica, ad esempio: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVSF) < 40% o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro (LVSF) < 22%, determinata alla lettura locale.
c.Coronaropatia sintomatica in atto, infarto miocardico nell’ultimo anno o interventi coronarici negli ultimi 6 mesi.
9.Ipertensione sistemica definita come pressione sistolica (SBP) > 160 mmHg e/o pressione diastolica (DBP) > 100 mmHg che, allo screening, persiste dopo un periodo di riposo (trattata o non trattata)
10.I soggetti con anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia/infarto polmonare o patologia protrombotica devono essere stati sottoposti a scintigrafia polmonare ventilo-perfusoria (V/Q) per escludere la presenza di ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH).
11.Pneumopatia ostruttiva severa, definita come volume espiratorio forzato in 1 secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) < 70% e FEV1 < 55% del valore previsto.
12.Pneumopatia restrittiva da moderata a severa: capacità polmonare totale (TLC) < 60% del valore previsto; se la TLC è compresa tra il 60% e il 70% del valore previsto, una CT ad alta risoluzione che mostra una malattia diffusa o più di una malattia lieve, disomogenea.
13. Soggetti che sviluppano o hanno sviluppato una PCWP > 20 mmHg durante il test acuto di vasodilatazione (AVT).
14.Ipotensione sistemica definita come una SBP < 90 mmHg che, allo screening, persiste dopo un periodo di riposo.
15.Compromissione epatica da moderata a severa, ossia classe B o C Child-Pugh.
16.Soggetti in dialisi.
17.Compromissione fisica acuta o cronica (diversa dalla dispnea causata dalla PAH) che limiterebbe la capacità del soggetto ad aderire alle procedure dello studio (ad es., 6MWT) o alla terapia, in cui è inclusa la capacità di portare e indossare l’erogatore pulsato come previsto dal protocollo, o problemi di natura medica che possano pregiudicare il completamento dello studio.
18.Donne in gravidanza o che allattano con latte materno.
19.L-arginina somministrata nel mese precedente allo screening.
20.Presenza concomitante di malattia potenzialmente fatale con aspettativa di vita inferiore a 1 anno.
21.Settostomia atriale nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione.
22.Uso concomitante del dispositivo INOpulse con un dispositivo a pressione positive continua delle vie aeree (CPAP), a pressione positiva bilivello delle vie aeree (BiPAP) o altro dispositivo a pressione positiva.
23.Uso di farmaci o dispositivi sperimentali nel mese precedente allo screening (diversi dal test acuto di vasodilatazione con iNO).
24.Qualsiasi malattia medica o psichiatrica sottesa che, secondo l’opinione dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.
25.Soggetti arruolati in precedenti studi clinici con NO inalatorio somministrato mediante un erogatore pulsato.
Parte 2: Periodo in aperto:
1. Il soggetto ha iniziato la terapia con Riociguat |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 Blinded Treatment Period:
Primary Endpoint: The efficacy of iNO as measured by the placebo adjusted change in 6MWD from baseline to 18 weeks.
Part 2 Open Label Period:
Primary Endpoint: The incidence of AEs and SAEs with long term therapy |
Parte 1 - Periodo di trattamento in cieco:
Endpoint primario: l’efficacia di iNO misurata sulla base dalla variazione normalizzata rispetto al
placebo nella 6MWD dal basale fino alla Settimana 18
Parte 2 - Periodo in aperto:
Endpoint primario: Incidenza degli AE e dei SAE con la terapia a lungo termine |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 Blinded Treatment Phase:
18 weeks
Part 2 Open Label Period:
until the investigational drug device is approved and available as a marketed product or the Sponsor decides to terminate the study |
Parte 1 - Periodo di trattamento in cieco:
18 settimane
Parte 2 - Periodo in aperto:
finchè il prodotto sperimentale combinato non è approvato e disponibile sul mercato o finchè il Promotore non decide di terminare lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 Blinded Treatment Period:
Secondary Endpoints:
1. TTCW (for the combined studies PULSE-PAH-003 and PULSE-PAH-004). The time (in days) from start of treatment to first event (first day the event is noted), with iNO as compared to placebo, measured from baseline to 18 weeks. TTCW event is defined as any of the following:
a. Death (all-cause mortality)
b. Atrial septostomy
c. Hospitalization due to worsening of PAH (adjudicated)
d. Start of new specific PAH treatment (endothelin receptor antagonists [ERAs], phosphodiesterase type-5 [PDE-5] inhibitors or prostanoids), an
increase in the dose of an ERA or PDE-5, increase in the dose or frequency of an inhaled prostanoids, or an increase in the dose of an intravenous or subcutaneous prostanoids by >10%.
e. Decrease of >15% from baseline or > 30% compared with the last study related measurement in 6MWD and should be confirmed by a repeat measurement performed at least 14 days later
f. Worsening of WHO Functional Class (e.g., from Class II to Class III or IV, OR, Class III to Class IV); and should be confirmed by a repeat assessment at least 14 days later
2. Change in WHO Functional Class, with iNO as compared to placebo, from baseline to 18 weeks.
Part 2 Open Label Period:
To evaluate the change in 6MWD in subjects who switch from placebo to active therapy at 4 months and 8 months and 12 months of therapy |
Parte 1 - Periodo di trattamento in cieco:
Endpoint secondari
1. TTCW: Il tempo (in giorni) dall¿avvio del trattamento al primo evento (primo giorno in cui l¿evento ¿ stato osservato), con iNO rispetto al placebo, misurato dal basale fino alla Settimana 18. Per evento TTCW si intende uno qualsiasi dei seguenti eventi:
a. Decesso (mortalit¿ per ogni causa)
b. Settostomia atriale
c. Ricovero in ospedale per peggioramento del PAH (stabilito)
d. Avvio di un nuovo trattamento specifico per l¿IAP [antagonisti dei recettori dell¿endotelina [ERA], inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 [PDE-5] o prostanoidi, un aumento della dose di un ERA o PDE-5, un aumento della dose e della frequenza di un prostanoide inalatorio o un aumento della dose di un prostanoide endovenoso o sottocutaneo pari al 10%
e. Diminuzione > 15% dal basale o > 30% rispetto all¿ultima misurazione correlata allo studio della 6MWD, confermata da una misurazione ripetuta eseguita perlomeno dopo 14 giorni
f. Peggioramento della classe funzionale del WHO (ad es. dalla classe II alla classe III o IV, OPPURE dalla classe III alla classe IV), confermata da una valutazione ripetuta eseguita perlomeno dopo 14 giorni
2. Variazione nella classe funzionale del WHO, con iNO rispetto al placebo, dal basale alla Settimana 18.
Parte 2 - Periodo in aperto:
Endpoint secondario:
Valutare la variazione nella 6MWD nei soggetti che passano dal placebo alla terapia attiva a 4, 8 e 12 mesi di terapia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 Blinded Treatment Phase:
18 weeks
Part 2 Open Label Period:
until the investigational drug device is approved and available as a marketed product or the Sponsor decides to terminate the study |
Parte 1 - Fase di trattamento in cieco:
18 settimane
Parte 2 - Periodo in aperto:
finch¿ il prodotto sperimentale combinato non ¿ approvato e disponibile sul mercato o finch¿ il Promotore non decide di terminare lo studio
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La Parte 2 dello studio consiste in un periodo di estensione in aperto |
| Part 2 of the trial consist of an Open label Period |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 140 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
