Clinical Trial Results:
A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial to Evaluate the Effects of Intra-Erythrocyte Dexamethasone Sodium Phosphate on Neurological Symptoms in Patients with Ataxia Telangiectasia
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Summary
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EudraCT number |
2015-005241-31 |
Trial protocol |
DE BE NO ES PL IT |
Global end of trial date |
13 May 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Mar 2024
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First version publication date |
24 Mar 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
IEDAT-02-2015
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02770807 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
US IND: 115929 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
EryDel S.p.A.
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Sponsor organisation address |
Via Meucci, 3, Bresso, Italy, 20091
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Public contact |
Irene Maccabruni, Erydel SpA (now Quince Therapeutics), +39 0236504470, imaccabruni@quincetx.com
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Scientific contact |
Irene Maccabruni , Erydel SpA (now Quince Therapeutics), +39 0236504470, imaccabruni@quincetx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 May 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
13 May 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 May 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Initial Double-Blind Treatment Period (0 to 6 Months)
Evaluate the effect of EryDex at two dose levels (low dose and high dose DSP/infusion), compared to placebo, on central nervous system (CNS) symptoms measured by the change in the Modified International Cooperative Ataxia Rating Scale (mICARS) from baseline to Month 6 (Visit 9) in patients with ataxia telangiectasia (A-T).
Extension Treatment Period (6-12 Months):
Evaluate the efficacy of EryDex at two dose levels (low dose and high dose DSP/infusion) compared to placebo, in treating CNS symptoms in A-T patients during longer-term treatment (up to 12 months), as measured by the mICARS.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted under the provision of the Declaration of Helsinki, and in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) Consolidated Guideline on Good Clinical Practice (GCP).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
This was a multi-center, one-year, randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled, phase III study. This study was divided into three periods: Screening (Days -30 to -1), 6-month Initial Treatment Period (Months 1-6; Visits 1-9), and 6-month Extension Treatment Period (Months 7-12; Visits 10-15). A total of 175 patients (pts), of the 180 planned, met all selection criteria at baseline, and were randomized in a 1:1:1 fashion to one of the two EDS-EP dose levels or placebo. These pts were randomly assigned to receive one of the two doses of EDS-EP or placebo, as follows: • Group 1: EDS-EP dose range of ~5-10 mg DSP/infusion (low dose), 59 pts • Group 2: EDS-EP dose range of ~14-22 mg DSP/infusion (high dose), 57 pts • Group 3: Placebo EDS infusion, 59 pts The initial 6-month treatment period was considered complete when the endpoint assessment (at Visit 9/Month 6 or at early discontinuation) was performed for all pts. All pts who completed the assessments over the initial 6 months were eligible to continue in an additional 6-month, double-blind, placebo-controlled extension, designed to collect infos on the longer-term safety and efficacy of the trial treatments. Following completion of the 6-month Initial Treatment Period, patients that met all entry criteria were re-randomized and treated as follows: • pts originally randomized to one of the two dose levels of EryDex (low or high dose; Groups 1 or 2) continued in the same treatment arm. • Pts originally randomized to the Placebo were re-allocated as defined at the initial randomization in equal proportions (1:1) and received either the EryDex low dose or high dose as follows: • After 6 months, 1/3 of the placebo pts were switched to treatment with EryDex, as described above. • After 9 months, another third of the placebo pts were switched to treatment with EryDex, as described above. At 12 months, all remaining placebo pts were eligible to switch to open-label treatment with Erydex as above | ||
Actual start date of recruitment |
02 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 66
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Worldwide total number of subjects |
175
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EEA total number of subjects |
63
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
141
|
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Adolescents (12-17 years) |
28
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
176 patients were randomized, and 175 patients received study drug (Safety Population or ITT). There were 164 patients in the mITT and 107 patients in the PP population. Of the 164 patients in the mITT, 54 were randomized to placebo, 56 to low dose, and 54 to high dose EryDex. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients (pts) were randomly assigned to one of the 3 treatment groups (1:1:1). After 6 months of treatment, one third of the placebo pts were switched to treatment with EryDex low dose or high dose. After 9 months, another third of the placebo pts were switched to treatment with EryDex low or high dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was a randomized, double-blind study; therefore, the Sponsor, Investigator, site staff, and patients were not aware of the treatment assignments.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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EryDex Low Dose DSP (SAF) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
EDS-EP dose range of ~5-10 mg DSP/infusion. This study treatment was to be administered by IV infusion, once per month, for 12 consecutive months (6 months Initial Treatment Period + 6 months Extension Treatment Period). Before the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
EryDex Low dose
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Patients were treated with EryDex as indicated in the arm description.
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Arm title
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EryDex High Dose DSP (SAF) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
EDS-EP dose range of ~14-22 mg DSP/infusion. Before starting the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
EryDex High dose
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Patients were treated with EryDex prepared as described in the arm description.
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Arm title
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Pooled Placebo (SAF) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were treated with EDS processed autologous erythrocytes using a placebo solution (5 mL of 0.372% sodium chloride [NaCl] solution), plus 11 mL sterile water for injection in the same syringe, for a total of 16 mL. Before starting placebo, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo Comparator
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Placebo was to be administered by IV infusion, once per month, for 12 consecutive months (6 months Initial Treatment Period + 6 months Extension Treatment Period).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
EryDex Low Dose DSP (SAF)
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Reporting group description |
EDS-EP dose range of ~5-10 mg DSP/infusion. This study treatment was to be administered by IV infusion, once per month, for 12 consecutive months (6 months Initial Treatment Period + 6 months Extension Treatment Period). Before the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
EryDex High Dose DSP (SAF)
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Reporting group description |
EDS-EP dose range of ~14-22 mg DSP/infusion. Before starting the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pooled Placebo (SAF)
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Reporting group description |
Patients were treated with EDS processed autologous erythrocytes using a placebo solution (5 mL of 0.372% sodium chloride [NaCl] solution), plus 11 mL sterile water for injection in the same syringe, for a total of 16 mL. Before starting placebo, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
EryDex Low Dose DSP - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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Subject analysis set title |
EryDex High Dose DSP - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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Subject analysis set title |
Pooled Placebo - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
EryDex Low Dose DSP (SAF)
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Reporting group description |
EDS-EP dose range of ~5-10 mg DSP/infusion. This study treatment was to be administered by IV infusion, once per month, for 12 consecutive months (6 months Initial Treatment Period + 6 months Extension Treatment Period). Before the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||
Reporting group title |
EryDex High Dose DSP (SAF)
|
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Reporting group description |
EDS-EP dose range of ~14-22 mg DSP/infusion. Before starting the study treatment, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||
Reporting group title |
Pooled Placebo (SAF)
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Reporting group description |
Patients were treated with EDS processed autologous erythrocytes using a placebo solution (5 mL of 0.372% sodium chloride [NaCl] solution), plus 11 mL sterile water for injection in the same syringe, for a total of 16 mL. Before starting placebo, each patient underwent a 30-day Screening Period, during which any previous treatments with other corticosteroid compounds were withdrawn (washout from previous treatment). | ||
Subject analysis set title |
EryDex Low Dose DSP - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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Subject analysis set title |
EryDex High Dose DSP - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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Subject analysis set title |
Pooled Placebo - mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Modified Intention to Treat population - mITT: all randomized patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-baseline efficacy assessment of the primary efficacy variable.
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End point title |
Change from baseline in Modified International Cooperative Ataxia Rating Scale (mICARS) | ||||||||||||||||
End point description |
The International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) was an assessment of the degree of impairment in patients with cerebellar ataxia and was administered in its entirety; however, the primary efficacy assessment was based on the modified (m)ICARS, which excluded the Oculomotor domain (items 17 to 19) and items 8 to 12 of the Kinetic Functions domain of the ICARS.
The mICARS was a 54 points maximum score (min 0) questionnaire divided into 3 sections:
• Posture and Gait Disturbance section-7 items (min score 0, max score 34)
• Kinetic Function-2 items (min score 0, max score 12)
• Speech Disorder- 2 items (min score 0, max score 8).
The assessment was designed to be completed within 30 minutes, and higher scores - both for total and subscores - indicate a higher level of disease impairment. The subscores were added to give the total score.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
to Month 6 (Visit 9)
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Statistical analysis title |
EryDex Low Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Least squares means, and p-values are derived from a mixed model repeated measures analysis with baseline modified ICARS value as covariate and the fixed effects of treatment, age, sex, region and visit and the interaction term treatment-by-visit.
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Comparison groups |
EryDex Low Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
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Number of subjects included in analysis |
110
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||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0847 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Last squares mean difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.37
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.932 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.19 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EryDex High Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Least squares means, and p-values are derived from a mixed model repeated measures analysis with baseline modified ICARS value as covariate and the fixed effects of treatment, age, sex, region and visit and the interaction term treatment-by-visit.
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Comparison groups |
EryDex High Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0765 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Last squares mean difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.4
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.957 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.152 | ||||||||||||||||
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End point title |
Number of Patients With Improving, Stable or Worsening Score Using a Clinical Global Impression of Change (CGI-C) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The CGI-C scale assesses the change in the patient’s clinical status from baseline using a 7-point scale, ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with a score of 4 indicating no change. Clinicians were required to conduct a full clinical interview and examination of the patient.
The interview and examination assessed various aspects of the patient’s appearance (grooming, evidence of falls, etc.), ataxia, cognition (orientation, calculation ability, language, ability to follow commands, memory, etc.), apraxia, dysarthria, extrapyramidal motor symptoms, activities of daily living, and mood. The higher the score the worse the outcome.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
to Month 6 (Visit 9)
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Statistical analysis title |
EryDex Low Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex Low Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8919 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.946
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.426 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
2.099 | ||||||||||||||||||||
| Notes [1] - Logistic regression modeling (0/1), where 0 = No change or worsening and 1= improvement, with age (at 2 levels: <10 years, ≥10 years), sex, treatment, region as fixed effects. |
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Statistical analysis title |
EryDex High Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex High Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1255 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.848
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.842 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
4.053 | ||||||||||||||||||||
| Notes [2] - Logistic regression modeling (0/1), where 0 = No change or worsening and 1= improvement, with age (at 2 levels: <10 years, ≥10 years), sex, treatment, and region as fixed effects. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Patients With None to Severe (0 to 4) Scores in Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)-Structured of Neurological Symptoms of AT | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The CGI-S scale measures global severity of illness at a given point in time, and is usually rated on a 7-point, Likert-type scale ranging from 1 (normal, not ill at all) to 7 (among the most extremely ill patients). No version of the CGI-S exists which has been specifically adapted for use in patients with A-T; therefore, a 5-point version was developed that considered the severity of the following symptoms of A-T: ataxia (walking), dysarthria, dysmetria, extrapyramidal symptoms (chorea, myoclonus, dystonia, and tremor), and eye movements. Ratings of none (0), mild (1), moderate (2), severe (3), and very severe (4) were selected based on the level of symptomatology. The higher the score the worse the outcome.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
to Visit 9 (Month 6)
|
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Statistical analysis title |
EryDex Low Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, confidence limits, and p-value derived using a proportional odds ordinal logistic regression analysis, with age (at 2 levels: <10 years, ≥10 years), sex, treatment, region, visit, baseline CGI-S score, and treatment-by-visit interaction as fixed effects.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex Low Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4583 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Ordinal Logistic Regression Analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.369
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.597 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.144 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EryDex High Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, confidence limits, and p-value derived using a proportional odds ordinal logistic regression analysis, with age (at 2 levels: <10 years, ≥10 years), sex, treatment, region, visit, baseline CGI-S score, and treatment-by- visit interaction as fixed effects.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex High Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4585 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Ordinal Logistic Regression Analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.371
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.595 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline of Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS-II) scores - Last Observation Carried Forward (LOCF) | ||||||||||||||||
End point description |
VABS-II was a questionnaire to assess adaptive behavior. It contained 4 domains each with 2-3 subdomains, every subdomain contained various items (questions):
A) communication (receptive, expressive, written)
B) daily living skills (personal, domestic, community)
C) socialization (interpersonal relationships, play and leisure time, coping skills)
D) motor skills (gross motor, fine motor).
The expanded version of the VABS consisted of 540 items, 261 of which were used in this study.
The possible score for each item was from 0 to 4 based on whether the patient performed that activity "never", "rarely", "sometimes", "often" or "almost always".
At the end of each domain section, a total score (the sum of the score for each item) was calculated. Range for domain A: 0-572. Range for domain B: 0-800. Domain C: 0-580. Domain D: 0-424. A grand total score (sum of A+B+C+D scores) was provided.
The lower the score the higher the disability at all levels (domains, subdomains, total)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
to Visit 9 (Month 6)
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Statistical analysis title |
EryDex Low Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex Low Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
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Number of subjects included in analysis |
108
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.7029 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least squares means difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-13.33
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-82.261 | ||||||||||||||||
upper limit |
55.601 | ||||||||||||||||
| Notes [3] - Least squares mean difference, associated statistics, and p-values derived using ANCOVA, with age (at 2 levels: <10 years, >=10 years), sex, treatment, region, and baseline VABS score as fixed effects. |
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Statistical analysis title |
EryDex High Dose DSP - mITT, Placebo - mITT | ||||||||||||||||
Comparison groups |
EryDex High Dose DSP - mITT v Pooled Placebo - mITT
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Number of subjects included in analysis |
104
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0328 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Last squares mean difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-77.31
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-148.201 | ||||||||||||||||
upper limit |
-6.421 | ||||||||||||||||
| Notes [4] - Least squares mean difference, associated statistics, and p-values derived using ANCOVA, with age (at 2 levels: <10 years, >=10 years), sex, treatment, region, and baseline VABS score as fixed effects. |
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End point title |
Number of Patients With at Least One Treatment-Emergent Adverse Event (TEAE) up to Month 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAE = Treatment Emergent Adverse Events were any AEs started on or after the day of the first infusion through the day just prior to the day of the Visit 9 (“Month 6”) infusion, or <=60 days after last dose if the subject never continued past this period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
to Visit 9 (Month 6)
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| Notes [5] - Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment [6] - Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment [7] - Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Patients With at Least One Treatment-Emergent Adverse Event (TEAE) up to month 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAE = Treatment Emergent Adverse Events were any AEs started on or after the day of the first infusion through the day just prior to the day of the Visit 15 (“Month 12”) infusion.
Please note that placebo patients who switched to EryDex treatment at 6 and 9 months were not added to the Extension Treatment Period safety data, so that the results reported are for those patients who remained under placebo from the start of the study (N=19).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
to Visit 15 (Month 12)
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| Notes [8] - Safety Population: all patients who received any amount of randomized treatment [9] - Safety Population: all patients who received any amount of randomized treatment [10] - Non-switch placebo: Placebo patients who didn't switched to EryDex treatment at 6 and 9 months. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
TEAEs were reported up to the end of the Extension Treatment Period (Month 12).
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Adverse event reporting additional description |
TEAEs included all AEs with an onset date on or after the start of the first infusion through 60 days after the last dose. A patient with more than 1 event with the same system organ class is counted once at that level.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
EryDex Low Dose DSP - SAF
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Reporting group description |
Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment (also referred to as the ITT population). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
EryDex High Dose DSP - SAF
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Reporting group description |
Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment (also referred to as the ITT population). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Non-switch Placebo - SAF
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Reporting group description |
Safety Population (SAF): all patients who received any amount of randomized treatment (also referred to as the ITT population). Placebo patients who switched to EryDex treatment at 6 and 9 months were not added to the Extension Treatment Period safety data so that the results reported are for those patients who remained on placebo from the start of the study (N=19). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Patients Switch to Low Dose - Month 6 - SAF
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Reporting group description |
Patients originally randomized to the Placebo group (Pooled Placebo) re-allocated in EryDex low dose at Month 6 - Visit 9. (N=9) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Patients Switch to High Dose - Month 6 - SAF
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Reporting group description |
Patients originally randomized to the Placebo group (Pooled Placebo) re-allocated in EryDex High dose at Month 6 - Visit 9. (N=9) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo patients switch to Low Dose - Month 9 - SAF
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Reporting group description |
Patients originally randomized to the Placebo group (Pooled Placebo) re-allocated in EryDex low dose at Month 9 - Visit 12 . (N=11) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo patients switch to High Dose - Month 9 - SAF
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Reporting group description |
Patients originally randomized to the Placebo group (Pooled Placebo) re-allocated in EryDex low dose at Month 9 - Visit 12. (N=11) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Nov 2015 |
Expected lower dose decreased from 8 to 12 mg to 5 to 10 mg DSP.
Update d for mICARS to be the sole primary efficacy measure, and CGI-C updated to be a key secondary objective.
Updated minimization procedure to ensure balanced groups.
Added exclusion criteria for patients with renal or hepatic impairment, or who are exposed to CYP3A4 inducers/inhibitors.
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01 Feb 2016 |
Clinical diagnosis update to be based on the presence of neurological signs, diagnosis confirmed by genetic tests.
Updated version of QoL scale used.
Additional guidelines for rater of primary and key secondary endpoints to not have access to other efficacy measures.
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28 Apr 2016 |
Criterion for inclusion of women of childbearing potential was modified based on a request made during the VHP review.
Monthly urine pregnancy tests were added before EryDex administration.
Tanner Scale for assessment was added.
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25 May 2016 |
Criterion for inclusion of women of childbearing potential that was modified based on a request made during the VHP review. This change was applicable for Belgium, Germany, Italy, Norway, Poland, Spain, and UK. |
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29 Nov 2016 |
Addition of sterility testing to the study protocol to ensure that the sterility of the product was maintained throughout the process.
Consolidated exclusion criteria for women of childbearing potential for the US and the Rest of World countries.
Procedures for assessment of adrenal insufficiency were added.
BMD procedure modified so measurements were performed on spine and total body.
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20 Sep 2017 |
Site Specific:
Implemented exploratory assessment of A-T NEST at selected sites that agreed to participate.
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29 Sep 2017 |
Added description of the procedure that was followed to ensure that the blind is maintained for patients continuing in the 6-month, double blind, Extension Treatment Period of the study. |
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13 Mar 2018 |
Implemented changes requested by the FDA, introduced to revise the study procedures to ensure sterility is maintained throughout collection of autologous blood cells, processing, administration and testing (rapid testing, gram stain and culture) of EryDex. |
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26 Mar 2018 |
Addition of unscheduled visits between Visit 14 and Visit 15/Month 12, to allow patients to continue treatment while the Study IEDAT-03-2015 is not yet approved by local IRB/IEC. |
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23 Apr 2018 |
Addition of unscheduled visits between Visit 14 and Visit 15/Month 12, to allow patients to continue treatment while the Study IEDAT-03-2015 is not yest approved by local IRB/IEC. |
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24 Oct 2018 |
Country Specific (Germany):
Sites in Germany were not allowed to perform DXA scans given concerns regarding the risk of exposing A-T patients to ionizing radiation for assessing BMD.
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11 Apr 2019 |
To consolidate in a unique document all the temporary changes that have been implemented as a result of the COVID-19 pandemic, and update of date of first patient in and last patient in, plus last patient last visit date. |
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16 Apr 2019 |
Removal of Rapid Microbial Staining test as it was not sensitive enough to detect contamination.
Defined modification to exclusion criteria for patients >6 years with a CD4+ lymphocyte count less than 200 mm3.
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24 Jun 2020 |
Included all temporary changes implemented as a result of COVID-19 pandemic including remote safety contacts, local testing of any required lab parameter and additional safety assessments. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Many study centers experienced delays in activating the OLE-IEDAT study and so, for this reason, 45 patients continued treatment in the ATTeST trial in their respective randomization group longer than the original schedule. | |||
