Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study of Guadecitabine (SGI-110) versus Treatment Choice in Adults with Myelodysplastic Syndromes (MDS) or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Previously Treated with Hypomethylating Agent
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Summary
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EudraCT number |
2015-005257-12 |
Trial protocol |
BE DE CZ ES PL DK SE |
Global end of trial date |
30 Nov 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
08 Jul 2023
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First version publication date |
17 Dec 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SGI-110-07
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02907359 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astex Pharmaceuticals, Inc
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Sponsor organisation address |
4420 Rosewood Drive, Suite 200, Pleasanton, United States, CA 94588
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Public contact |
Astex Pharmaceuticals, Inc, Astex Pharmaceuticals, Inc, SGI-110-07@astx.com
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Scientific contact |
SGI-110-07 study mailbox, SGI-110-07 study mailbox, SGI-110-07@astx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Nov 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Nov 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the trial is to assess and compare overall survival (OS) between guadecitabine and treatment choice (TC) in adults with MDS or CMML previously treated with a hypomethylating agent (azacitidine or decitabine, or both).
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jan 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
38 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 125
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Worldwide total number of subjects |
417
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EEA total number of subjects |
166
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
34
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From 65 to 84 years |
370
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85 years and over |
13
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 101 investigative sites in the United States, Canada, Spain, Italy, France, Germany, Czech Republic, Denmark, Poland, Belgium, Sweden, United Kingdom, Japan, South Korea from 13 January 2017 to 30 November 2020. | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 417 subjects were randomised (277 in Guadecitabine arm group and 140 in Treatment Choice arm group) and 392 received treatment. Of 417 subjects, 48 completed the study. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Guadecitabine | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Guadecitabine 60 milligrams per square meter (mg/m^2), subcutaneously (SC), on Days 1-5 of each 28-day cycle for at least 6 cycles in the absence of unacceptable toxicity or disease progression requiring alternative therapy. Subjects received Guadecitabine treatment beyond 6 cycles as long as the subject continued to benefit based on investigator judgment and subject response and tolerability (or up to a maximum of 36 cycles). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Guadecitabine
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Investigational medicinal product code |
SGI-110
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Guadecitabine 60 mg/m^2 was administered as subcutaneous injection on Days 1-5 of each 28-day cycle.
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Arm title
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Treatment Choice | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 1/3 treatment choice options:1.Low dose cytarabine(LDAC)20mg/m^2 SC or intravenous(IV)once daily for 14 days(28day cycles)for at least 4 cycles in absence of disease progression/unacceptable toxicity.Subjects who were responding/had stable disease were to continue treatment as per standard&institutional practice.2.Standard Intensive Chemotherapy(IC)of 7+3 regimen:Cytarabine 100-200mg/m^2/day given as continuous infusion for 7 days, anthracycline(daunorubicin(45-60mg)/idarubicin(9-12mg)/mitoxantrone(8-12mg)/m^2)by IV infusion for 3 days(28day cycles).3.Best Supportive Care(BSC)as needed during treatment included,but was not limited to,blood transfusions(Red blood cells[RBCs]or platelets),growth factors:erythropoiesis stimulating agents,granulocyte stimulating factors,iron chelating therapy,broad-spectrum antibiotics and/or antifungals.Duration for treatment choice:as per locally approved prescribing information&institutional standard practice/up to maximum 30 cycles | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Low dose cytarabine (LDAC) 20 mg/m^2 SC or IV once daily for 14 days of each 28-day cycles for at least 4 cycles; or cytarabine 100-200 mg/m^2/day given as continuous infusion for 7 days as part of Standard Intensive Chemotherapy (IC) of a 7+3 regimen.
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Investigational medicinal product name |
Mitoxantrone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Mitoxantrone was given 8-12 mg/m^2 by intravenous infusion for 3 days as part of Standard Intensive Chemotherapy (IC) of a 7+3 regimen.
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Investigational medicinal product name |
Idarubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Idarubicin was given 9-12 mg/m^2 by intravenous infusion for 3 days as part of Standard Intensive Chemotherapy (IC) of a 7+3 regimen.
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Daunorubicin was given 45-60 mg/m^2 by intravenous infusion for 3 days as part of Standard Intensive Chemotherapy (IC) of a 7+3 regimen.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Guadecitabine
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Reporting group description |
Subjects received Guadecitabine 60 milligrams per square meter (mg/m^2), subcutaneously (SC), on Days 1-5 of each 28-day cycle for at least 6 cycles in the absence of unacceptable toxicity or disease progression requiring alternative therapy. Subjects received Guadecitabine treatment beyond 6 cycles as long as the subject continued to benefit based on investigator judgment and subject response and tolerability (or up to a maximum of 36 cycles). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Subjects received 1/3 treatment choice options:1.Low dose cytarabine(LDAC)20mg/m^2 SC or intravenous(IV)once daily for 14 days(28day cycles)for at least 4 cycles in absence of disease progression/unacceptable toxicity.Subjects who were responding/had stable disease were to continue treatment as per standard&institutional practice.2.Standard Intensive Chemotherapy(IC)of 7+3 regimen:Cytarabine 100-200mg/m^2/day given as continuous infusion for 7 days, anthracycline(daunorubicin(45-60mg)/idarubicin(9-12mg)/mitoxantrone(8-12mg)/m^2)by IV infusion for 3 days(28day cycles).3.Best Supportive Care(BSC)as needed during treatment included,but was not limited to,blood transfusions(Red blood cells[RBCs]or platelets),growth factors:erythropoiesis stimulating agents,granulocyte stimulating factors,iron chelating therapy,broad-spectrum antibiotics and/or antifungals.Duration for treatment choice:as per locally approved prescribing information&institutional standard practice/up to maximum 30 cycles | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Guadecitabine
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Reporting group description |
Subjects received Guadecitabine 60 milligrams per square meter (mg/m^2), subcutaneously (SC), on Days 1-5 of each 28-day cycle for at least 6 cycles in the absence of unacceptable toxicity or disease progression requiring alternative therapy. Subjects received Guadecitabine treatment beyond 6 cycles as long as the subject continued to benefit based on investigator judgment and subject response and tolerability (or up to a maximum of 36 cycles). | ||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Subjects received 1/3 treatment choice options:1.Low dose cytarabine(LDAC)20mg/m^2 SC or intravenous(IV)once daily for 14 days(28day cycles)for at least 4 cycles in absence of disease progression/unacceptable toxicity.Subjects who were responding/had stable disease were to continue treatment as per standard&institutional practice.2.Standard Intensive Chemotherapy(IC)of 7+3 regimen:Cytarabine 100-200mg/m^2/day given as continuous infusion for 7 days, anthracycline(daunorubicin(45-60mg)/idarubicin(9-12mg)/mitoxantrone(8-12mg)/m^2)by IV infusion for 3 days(28day cycles).3.Best Supportive Care(BSC)as needed during treatment included,but was not limited to,blood transfusions(Red blood cells[RBCs]or platelets),growth factors:erythropoiesis stimulating agents,granulocyte stimulating factors,iron chelating therapy,broad-spectrum antibiotics and/or antifungals.Duration for treatment choice:as per locally approved prescribing information&institutional standard practice/up to maximum 30 cycles | ||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the number of days from the day the subject was randomized to the date of death due to any cause. Survival time was censored on the last date the subject is known alive with no event of death. OS time will be estimated using the Kaplan-Meier method. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to the study treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation up to death (up to approximately 38.6 months)
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Statistical analysis title |
Guadecitabine vs Treatment Choice | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS between guadecitabine vs treatment choice using stratified log-rank test. Due to pre-specified hierarchical testing plan, other endpoints were not evaluated for statistical significance.
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Comparison groups |
Guadecitabine v Treatment Choice
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Number of subjects included in analysis |
417
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6063 [1] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.74 | ||||||||||||
upper limit |
1.19 | ||||||||||||
| Notes [1] - The stratification factors include disease category (MDS vs CMML), baseline BM blasts (>10% vs ≤10%), TC option (LDAC vs IC vs BSC), and study center region (North America vs Rest of the world {ROW}). |
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End point title |
Percentage of Subjects with Transfusion Independence for Any 8 Consecutive Weeks | |||||||||||||||||||||
End point description |
Transfusion independence rate was calculated as the number of subjects with neither RBC nor platelet transfusion for any period of 8 weeks after the initiation of treatment (or cycle 1 day 1 { C1D1} visit date for subjects randomized to BSC or randomization date for subjects not treated) and up to treatment discontinuation (or 180 days for subjects discontinuing the treatment within 6 months), while maintaining haemoglobin (Hgb) ≥8 gram per decilitre (g/dL) and platelets ≥20×10^9/litre (L) divided by the total number of subjects included in the efficacy analysis. RBC or Platelet transfusion independence rate was defined similarly as above. Percentage of subjects are rounded off to the single decimal point. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to the study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46.6 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Marrow Complete Response (mCR) Along With Transfusion Independence Rate | ||||||||||||
End point description |
mCR was defined as per 2006 Myelodysplastic Syndromes International Council for Harmonisation(MDS IWG)criteria as reduction of bone marrow(BM)blasts to ≤5%, decrease by 50% or more with or without normalization of peripheral counts. Transfusion independence rate=number of subjects with neither RBC nor platelet transfusion for any period of 8 weeks after the initiation of treatment(or C1D1 visit date for subjects randomized to BSC or randomization date for subjects not treated)and up to treatment discontinuation(or 180 days for subjects discontinuing treatment within 6 months)while maintaining Hgb ≥8 g/dL and platelets ≥20×10^9/L divided by the total number of subjects included in the efficacy analysis. The percentage of subjects who achieved mCR and transfusion independence simultaneously in the same period were calculated for each group. Percentage of subjects are rounded off to the single decimal point. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Leukemia-free Survival | ||||||||||||
End point description |
Leukemia-free survival was defined as the number of days from randomisation to the earliest date when subjects have BM or peripheral blood (PB) blasts ≥20%, conversion to acute myeloid leukemia (AML) or death of any cause. Subjects with no events in leukemia-free survival were censored on the last date of BM or PB blasts assessment, whichever is later. Survival time will be estimated using the Kaplan-Meier method. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation up to approximately 46.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Survival Rate at 1 Year After Randomisation | ||||||||||||
End point description |
One year survival rate was defined as the percentage of subjects that survived at the end of the first year from randomisation. Subjects who did not have death in record were censored on the last date known to be alive. Percentage of subjects are rounded off to the nearest whole number. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation up to 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Days Alive and Out of The Hospital (NDAOH) | ||||||||||||
End point description |
The date of each hospital admission and discharge was collected for each subject for up to 6 months, unless the subject died or withdrew consent prior to that time. Duration of each hospital stay in days was calculated as date of discharge minus date of admission. The NDAOH within first 6 month period was calculated as: NDAOH 6M=180 - total duration of all hospital stays within 180 days from the first treatment - number of death days before Day 180. For subjects who were lost to follow-up within 6 months, the NDAOH was calculated conservatively assuming that the subject would have died the day after the last contact day. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Response (DR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
DR:CR,PR,mCR,HI (HI-E,HI-N,HI-P)based on IWG 2006 criteria.CR:BM:≤5%myeloblasts,Peripheral blood:Hgb≥11g/dL,Platelets(PLTs)≥100x10^9/L,Neutrophils≥1.0x10^9/L,Blasts0%.PR:All CR criteria if abnormal before treatment except BM blasts decreased≥50%over pretreatment but still>5%,Cellularity,morphology not relevant.HI responses:1)HI-E:Hgb increase≥1.5g/dL,Relevant reduction of RBC units transfusions by absolute≥4RBC transfusions/8 week(wk)compared with pretreatment transfusion number previous 8wk.Only RBC transfusions given for Hgb≤9.0g/dL.2)HI-P:Absolute increase≥30x10^9/L starting>20x10^9/L PLTs;Increase from<20x10^9/L to>20x10^9/L and by≥100%.3)HI-N:≥100% increase,absolute increase>0.5x10^9/L.Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.Subjects who had multiple responses of HI(HI-E, HI-N and HI-P)were counted only once while calculating the total HI value in both treatment groups.Percentage of subjects are rounded off to nearest single decimal point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46.6 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Complete Response (CR) | ||||||||||||
End point description |
Duration of complete response(in number of days)was calculated from the first time CR was observed to date of earliest of following three events:1)relapse/disease progression,2)start of alternative therapy(except Hematopoietic Cell Transplant[HCT]) or 3)death.In absence of any event,duration of CR was censored at the last available time point(BM assessment,PB assessment,or safety/long-term follow-up visit)at which an event was not observed.Duration of complete response was analysed using Kaplan-Meier method for subjects who achieved CR during the study.CR: BM: ≤5% myeloblasts(all cell lines normal maturation),Peripheral blood:Hgb ≥11g/dL, PLTs ≥100x10^9/L, Neutrophils ≥1.0x10^9/L, Blasts 0%.Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to the study treatment. Overall number of subjects analyzed are the number of subjects with CR (responders) only. Here, 99999 indicates that upper and the lower limit of 95% confidence interval was not estimable for a single subject.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to First Response, Complete Response (CR) and Best Response | |||||||||||||||||||||
End point description |
Time to first response was defined as the time, in days, from the date of randomisation to the first date when any response was achieved. Time to CR was calculated as the time, in days, from the date of randomisation to the first date when CR was achieved. Time to best response was similarly defined as the time, in days, from the date of randomisation to the first date when a subject’s best response, in the order of CR, PR, mCR or HI was achieved. Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment. n = number of subjects with response. Overall number of subjects analyzed are the number of subjects with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study Day 1 to the earliest date that a response was first documented (Up to approximately 46.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Red Blood Cell (RBC) and Platelet Transfusions | ||||||||||||||||||
End point description |
The total number of RBCs transfused or, separately, the total number of platelets transfused up to the 6-month time point for each subject was counted from the date of randomisation to Day 180, the date of last contact, or date of death, whichever occurred earlier. One RBC or platelet transfusion was defined as one unit, and a single bag of RBCs or platelets was considered one unit. The mean total number of RBC or platelet units transfused per subject is presented. The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Health-related Quality of Life (QOL) By EuroQol 5-level 5-dimension (EQ-5D-5L) Summary Index | ||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L is self-reported health status questionnaire that has 6 questions and 2 components:1)descriptive system 5-item health state profile(mobility,self-care,usual activities,pain/discomfort,anxiety/depression) to obtain Index Utility Score,2)visual analogue scale that measures health state.Each dimension comprises 5 levels with scores(1=no problems;5=extreme problems).Health status is converted to index value using country-specific weighted scoring algorithm for England.Summary index value for England ranges from -0.281(worst) to 1(best).Increase in EQ-5D-5L total score indicates improvement.Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment.Overall number of subjects analyzed=number of subjects with data available for analysis.n=number of subjects with data available for analysis at given timepoint.As pre-specified in Statistical Analysis Plan(SAP),analysis included only data collected for each subject during first 6 months of study participation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Health-related QOL: EuroQOL Visual Analogue Scale (EQ-VAS) Score | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L is a self-reported health status questionnaire that consists of six questions used to calculate a health utility score for use in health economic analysis. The second component, EQ VAS self-rating records the respondent's own assessment of his/her overall health status at time of completion, on a scale of 0 (worst health you can imagine) to 100 (best health you can imagine). The Efficacy Analysis Set included all subjects randomly assigned to the study treatment. Overall number of subjects analyzed are the number of subjects with data available for analysis. n= the number of subjects with data available for analysis at the given timepoint. As pre-specified in the SAP, the analysis included only the data collected for each subject during the first 6 months of study participation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Treatment-emergent Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE is defined as any untoward medical occurrence in a clinical investigation subjects administered a drug; it does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An SAE is defined any untoward medical occurrence that at any dose: results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization; results in persistent or significant disability; is congenital anomaly; is suspected transmission of any infectious agent via a medicinal product or is medically important. Treatment emergent AEs which are those with onset date on or after the date of the first dose of study drug on C1D1 until 30 days after the last dose of study treatment, or the start of an alternative anticancer treatment, whichever occurs first. Safety Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment who received any amount of study treatment or any component of a multi-dose study treatment regimen.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose through end of study (up to approximately 46.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
30 and 60-day All-cause Mortality | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of deaths, regardless of cause, within 30 or 60 days from the first study dose divided by the total number of subjects included in the safety analysis set. Subjects who died within 30 days were also included in the 60-day mortality calculations. Safety Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment who received any amount of study treatment or any component of a multi-dose study treatment regimen.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose until 60 days after first dose of study drug
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose through end of study (up to approximately 46.6 months)
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Adverse event reporting additional description |
Safety Analysis Set included all subjects randomly assigned to study treatment who received any amount of study treatment or any component of a multi-dose study treatment regimen. Total number of deaths (all causes): is presented for the safety population (participant flow shows number of deaths with primary reason for all randomised subjects).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Guadecitabine
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Reporting group description |
Subjects received Guadecitabine 60 mg/m^2, SC, on Days 1-5 of each 28-day cycle for at least 6 cycles in the absence of unacceptable toxicity or disease progression requiring alternative therapy. Subjects received Guadecitabine treatment beyond 6 cycles as long as the subject continued to benefit based on investigator judgment and subject response and tolerability (or up to a maximum of 36 cycles). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Choice
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Reporting group description |
Subjects received one of the three treatment choice options: 1. LDAC 20 mg/m^2 SC/IV once daily for 14 days of each 28-day cycles for at least 4 cycles in absence of disease progression or unacceptable toxicity. Subjects who were responding or had stable disease were to continue treatment as per standard institutional practice. 2. Standard IC of a 7+3 regimen:Cytarabine 100-200 mg/m^2/day given as continuous infusion for 7 days and anthracycline(daunorubicin(45-60 mg)/idarubicin(9-12 mg)/mitoxantrone(8-12 mg)/m^2) by IV infusion for 3 days of each 28-day cycles. 3. BSC as needed during the treatment included,but was not limited to,blood transfusions(RBCs or platelets),growth factors including erythropoiesis stimulating agents,granulocyte stimulating factors,iron chelating therapy,and broad-spectrum antibiotics and/or antifungals. Duration for treatment choice was as per locally approved prescribing information and institutional standard practice or up to a maximum 30 cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of subjects at risk are based on the male population. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Sep 2016 |
Amendment 1: 1. Incorporated changes required by the voluntary harmonization procedure (VHP) assessment of the protocol after clinical trial application in Europe. VHP-required changes and sponsor changes were implemented to specify/clarify the schedule of events and laboratory tests, as well as to correct errors. 2. Acceptable contraceptive methods were specified. 3. Documented pregnancy was added as a discontinuation criterion. 4. Study center regions for subgroup analyses were specified to be North America, Europe, Asia-Pacific, and Other. 5. Additional trial termination criteria were added. |
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19 Sep 2017 |
Amendment 2: 1. Incorporated changes from minor UK/France amendment 1.1 2. Entry criteria, assessments, and procedural details were clarified to ensure study integrity. 3. Specifically, inclusion criterion #4 was modified to clarify that subjects were eligible if they were transfusion-dependent at screening, whether or not they were transfusion-dependent before HMA treatment and that disease progression could also happen after Cycle, as well as to more clearly align the disease progression definition for BM blasts and hemoglobin with the IWG 2006 progression criteria. 4. Clarified that blood samples were sufficient for gene mutation analysis. 5. Clarified that BM assessments to confirm eligibility may be collected within 28 days before randomisation (instead of 28 days before first dose) and cytogenetic assessments. |
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15 Feb 2018 |
Amendment 3: 1. Excluded subjects with a life expectancy of less than one month because these subjects would not have enough time for the study treatment to show an effect. 2. Allowed for primary analysis at or after 12 months of follow-up if 277 death events occurred (instead of 316 death events), to keep the study duration to a reasonable time, if fewer death events than anticipated have occurred, without significantly compromising the power of the study. 3. Allowed hydroxyurea in the first 30 days of guadecitabine treatment for subjects who had proliferative disease such as CMML, to control high White Blood Cells (WBC) counts and allow subjects to receive at least 2 cycles of treatment. 4. Clarified that, after discontinuing study treatment, subjects should not withdraw consent just because they wish to participate in another experimental study. 5. Clarified that survival status (at least) should be pursued, and a subject was still considered to be on study, even if a subject refused one or more longterm follow-up visits. This was to protect the study primary endpoint of overall survival. 6. Specified that conversion to AML was to be assessed, as this was an important milestone for disease progression. 7. Clarified that subjects assigned to BSC had Electrocardiography (ECG) assessment at the safety follow-up visit, as well as on Cycle 1 Day 1, consistent with the schedule of events. 8. Clarified and simplified the Pharmacokinetics PK analyses. 9. Clarified that a WBC differential manual count was to be conducted if there was suspicion of PB blasts. |
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02 Oct 2018 |
Amendment 4: 1. Excluded subjects with TP53 mutations: Based on emerging data, it was possible that, as a group, subjects with TP53 mutations were less likely to benefit from guadecitabine treatment. 2. Increased screening period from 14 to 21 days, to allow time for study centers to receive TP53 mutation results before randomisation. 3. Allowed institutional standard follow-up for subjects receiving TC: Subjects assigned to TC (LDAC, standard IC, or BSC) may have been followed up according to their investigative centers’ standard practice, for convenience for both subject and study center. 4. Allowed a 4-day window for Day 1 weight assessment in each cycle: This corresponded to the 4-day window for hematology assessment and eliminated unnecessary repeat assessments. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
