| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild to moderate Alzheimer's disease |
| Leichte bis mittelschwere Alzheimererkrankung |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to moderate Alzheimer's disease |
| Leichte bis mittelschwere Alzheimererkrankung |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066571 |
| E.1.2 | Term | Progression of Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the safety and tolerability of 200mg bid and 400mg bid doses of LM11A-31-BHS (free base) administered for a period of 26 weeks in comparison to placebo.
Safety will be assessed through adverse event reporting, clinical laboratory, ECG and a standard range of patient physical evaluations including a suicide severity rating scale (C-SSRS).
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Die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von zwei unterschiedlichen Dosen, zweimal täglich 200mg oder zweimal täglich 400mg, von LM11A-31-BHS (freie Base), die über einen Zeitraum von 26 Wochen verabreicht werden im Vergleich zu Placebo.
Die Sicherheit wird mittels Bericht über unerwünschte Ereignisse, das klinische Labor, EKG und einer physischen Standartuntersuchung des Patienten inklusive des "suicide severity rating scale" (C-SSRS). ermittelt. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Exploratory investigation of relevant biomarkers for AD and drug mechanism including regional brain glucose metabolism (18F-FDG-PET) and CSF measures.
The assessment of exploratory clinical endpoints including a composite of the specific cognitive tests performed (the NTB composite standardized Z score).
The investigation of the pharmacokinetics of 200mg bid and 400mg bid doses of LM11A-31-BHS (free base) administered for a period of 26 weeks. PK parameters for LM11A-31 and its aminoethyl morpholine metabolite will be estimated using noncompartmental analysis (NCA).
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Explorative Untersuchung der für die Alzheimererkrankung relevanten Biomarker und der Wirkungsweise des Wirkstoffs inklusive Messung des Glukose Stoffwechsels (18F-FDG-PET) und der Parameter in der Cerebrospinalflüssigkeit.
Die Bestimmung explorativer, klinischer Endpunkte inklusive einer Kombination spezifischer kognitiver Tests (der kombinierte standardisierte Z Score der Neurologische Test Batterie, NTB).
Die Untersuchung der Pharmakokinetik von zweimal täglich Verabreichten Dosen (200mg bid oder 400 mg bid) von LM11A-31-BHS (freie Base), die über einen Zeitraum von 26 Wochen verabreicht werden. Die PK Parameter für LM11A-31 und seine aminoethyl-morpholin Metaboliten werden mittels nicht-kompartimentale Analyse beurteilt. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women (non-childbearing potential) with a diagnosis of Alzheimer’s disease according to McKhann (2011) criteria
2. Age 50 - 85 years
3. MRI or CT assessment within six months before baseline, corroborating the clinical diagnosis of AD and excluding other potential causes of dementia, especially cerebrovascular lesions (see exclusion criteria, number 3)
4. CSF AD specific biomarker profile; positive, defined as CSF Aβ42 <550 ng l−1 or a Aβ 40/42 ratio < 0,89
5. Mild to moderate stage of Alzheimer’s disease according to MMSE ≥18 and ≤26
6. Absence of major depressive disease according to GDS of < 5
7. Modified Hachinski Ischemic Scale ≤4
8. Formal education for eight or more years
9. Previous decline in cognition for more than six months as documented in patient medical records
10. A caregiver available and living in the same household or interacting with the patient a sufficient time each week and available if necessary to assure administration of drug
11. Patients living at home or nursing home setting without continuous nursing care
12. General health status acceptable for a participation in a 6-month clinical trial
13. Ability to swallow capsules
14. Stable pharmacological treatment of any other chronic condition for at least one month prior to screening
15. Stable treatment with one of the acetylcholinesterase inhibitors donepezil (Aricept ®), galantamine (Razadyne®), or rivastigmine (Exelon) or the partial NMDA receptor antagonist with memantine (Namenda®) at least 3-months before baseline Visit or Combination of both treatments mentioned above
16. No regular intake of prohibited medications as noted in Section 11.8. of the protocol
17. Signed informed consent by the patient, prior to the initiation of any study specific procedure. Signed consent of the caregiver (see inclusion criteria 10)
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1. Frauen und Männer (nicht gebärfähig) mit Diagnose der Alzheimer Erkrankung nach den McKhann (2011) Kriterien.
2. Alter 50 - 85 Jahre
3. Eine MRT or CT Untersuchung innerhalb von 6 Monaten vor der Baseline Visite, die die Klinische Diagnose der Alzheimererkrankung untermauert und die andere mögliche Gründe für eine Demenz, insbesondere zerebrovaskulärer Läsionen ausschließt (Siehe Ausschlusskriterium Nummer 3).
4. Ein AD spezifisches Biomarkerprofil im CSF; definiert als positiv bei einer Konzentration von Aβ42 <550 ng l−1 im CSF oder einem Aβ 40/42 Ratio < 0,89
5. Leichte bis mittelschwere Alzheimererkrankung mit einem MMSE ≥18 and ≤26
6. Keine schwere depressive Erkrankung entsprechend einem GDS of < 5
7. Modified Hachinski Ischemic Scale ≤4
8. Acht oder mehr Jahre Schulbildung
9. Vorangegangene Abnahme der kognitiven Fähigkeiten während einer Periode von mehr als sechs Monaten, die in dem Patientenakt dokumentiert Ist.
10.Eine verfügbare Betreuungsperson, die entweder mit dem Patienten im selben Haushalt lebt oder eine ausreichende Zeit jede Woche mit dem Patienten verbringt und die notfalls verfügbar ist um die Einnahme der Medikation zu garantieren.
11. Patienten die entweder zu Hause leben oder in einem Pflegeheim leben aber ohne die Notwendigkeit einer ständigen Pflege.
12. Ein guter allgemeiner Gesundheitszustand, der akzeptabel für die Teilnahme an einer 6-monatigen klinischen Studie ist.
13. Die Fähigkeit Kapseln zu schlucken.
14. Eine stabile pharmakologische Behandlung anderer chronischer Erkrankungen für mindestens einen Monat vor der Screening Visite
15. Eine stabile Behandlung mit einem der Acetylcholinesterase Inhibitoren wie Donezepil (Aricept ®), Galantamin (Razadyne®), oder Rivastigmin (Exelon®), oder partiellen NMDA Rezeptor Antagonisten mit Memantin (Namenda®), oder eine Kombination beider Begandlungen für mindestens 3 Monate vor der Baseline Visite.
16. Keine regelmäßige Einnahme unerlaubter Mediakation wie unter Kapitel 11.8. des Protokolls beschrieben
17. Eine unterschriebene Einwilligungserklärung des Patienten, vor dem Beginn jeglicher studienspezifischen Handlung. Eine unterschriebene Einwilligung der Betreuungsperson (siehe Einschlusskriterium Nr. 10)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations
2. Hospitalization or change of chronic concomitant medication one month prior to screening or during screening period
3. Clinical, laboratory or neuro-imaging findings consistent with:
• Other primary degenerative dementia, (dementia with Lewy bodies, fronto-temporal dementia, Huntington’s disease, Creutzfeldt-Jakob Disease, Down's syndrome, etc.)
• Other neurodegenerative condition (Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc.)
• Cerebrovascular disease (major infarct, one strategic or multiple lacunar infarcts, extensive white matter lesions > one quarter of the total white matter)
• Other central nervous system diseases (severe head trauma, tumors, subdural hematoma or other space occupying processes, etc.)
• Seizure disorder
• Other infectious, metabolic or systemic diseases affecting central nervous system (syphilis, present hypothyroidism, present vitamin B12 or folate deficiency, serum electrolytes out of normal range, juvenile onset diabetes mellitus, etc.)
4. A current DSM-IV diagnosis of active major depression, schizophrenia or bipolar disorder
5. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with primary or secondary variable evaluations, and which may bias the assessment of the clinical or mental status of the patient or put the patient at special risk, such as:
• Chronic liver disease, liver function test abnormalities or other signs of hepatic insufficiency (ALT, AST, Gamma GT, alkaline phosphatase > 2.5 ULN)
• Respiratory insufficiency
• Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl) or creatinine clearance ≤ 30 mL/min according to Cockcroft-Gault formula. In case of creatinine clearance ≤30mL/min, an alternative verification of the renal function must be completed using Cystatin C analysis. In case of normal level of Cystatin C, the patient can be included
• Heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, Cardiomyopathy within six months before screening)
• Bradycardia (heart beat <50/min.) or tachycardia (heart beat >95/min.)
• Hypertension (>180/95) or hypotension (<90/60) requiring treatment with more than three drugs
• AV block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 and females >470 msec)
•Uncontrolled diabetes defined by HbA1c >8.5
• Malignancies within the last five years except skin malignancies (other than melanoma) or indolent prostate cancer
• Metastases
6. Disability that may prevent the patient from completing all study requirements (e.g. blindness, deafness, severe language difficulty, etc.)
7. Women who are fertile and of childbearing potential
8. Chronic daily drug intake of ≥ 14 days or expected for ≥ 14 days:
• Benzodiazepines, neuroleptics or major sedatives
• Antiepileptics
• Centrally active anti-hypertensive drugs (clonidine, l-methyl DOPA, guanidine, guanfacine, etc.)
• Opioid containing analgesics
9. Nootropic drugs (except Ginkgo Biloba)
10. Suspected or known drug or alcohol abuse, i.e. more than approximately 60 g alcohol (approximately 1 liter of beer or 0.5 liter of wine) per day indicated by elevated MCV significantly above normal value at screening
11. Suspected or known allergy to any components of the study treatments
12. Enrollment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous three months
13. Any condition, which, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for inclusion
14. If patient is in any way dependent on the sponsor or the principal investigator or if the patient is accommodated in a mental institution on judicial or administrative order
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1. Unmöglichkeit der Teilnahme an der Screening oder Baseline Untersuchung
2. Hospitalisierung oder Umstellung der Behandlung chronischer Erkrankungen einen Monat vor der Screening Periode.
3. Klinische Befunde, Laborbefunde oder Befunde aus bildgebenden Untersuchungen die mit folgenden Diagnosen übereinstimmen:
• Andere primär degenerative Demenzen (Demenz mit Lewy bodies, fronto-temporale Demenz, Huntington Erkrankung, Creutzfeldt-Jakob Erkrankung, Down Syndrom usw.)
• Andere neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose usw.)
• Zerebrovaskuläre Erkrankungen (schwere Infarkte, ein strategischer Infarkt oder mehrere lakunäre Infarkte, extensive Läsionen der weißen Substanz bei der mehr als ein Viertel der gesamten weißen Materie betroffen ist)
• Andere Zentralnervöse Erkrankungen (schwere Kopfverletzungen, Tumore, subdurale Hämatome oder andere raumfordernde Prozesse, usw.)
• Epilepsie
• Andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen (Syphilis, akute Hypothyreose, akuter Vitamin B12 oder Folsäure Mangel, Serumelektrolyte außerhalb des Normbereichs, juveniler Diabetes usw.)
4. Eine bestehende DSM-IV Diagnose einer schweren Depression, Schizophrenie oder einer Bipolaren Störung
5. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankungen die mit der Evaluierung der primären oder sekundären Variablen interferieren könnten und die die Beurteilung des klinischen oder mentalen Status des Patienten beeinflussen könnten oder die den Patienten einem besonderen Risiko aussetzen könnten, wie z.B.:
• chronische Lebererkrankungen, abnormale Leberfunktionstests oder Leberinsuffizienz (ALT, AST, Gamma GT, alkaline Phosphatase > 2.5 ULN)
• Respiratorische Insuffizienz
• Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2mg/dl) oder Kreatinin-clearance ≤ 30 mL/min entsprechend der Cockcroft-Gault Formel. Im Falle einer Kreatininclearence von ≤30mL/min muss die Nierenfunktion mittels der Bestimmung von Cystetin C verifiziert werden. Sind die Cystetin C Werte normal, kann der Patient eingeschlossen werden.
• Herzerkrankungen (Myocarde Infarkte, instabile Angina Pectoris, Herzversagen, Kardiomyopathie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening)
• Bradykardie (Puls <50/min) oder Tachykardie (Puls >95/min)
• Hypertonie (>180/95) oder Hypotonie (<90/60) die eine Behandlung mit mehr als drei Medikamenten notwendig macht
• AV Block (Typ II/ Moritz II und Typ III), kongenitales Long-QT Syndrom , Sinusknoten Dysfunktion oder eun verlängertes QTcB-Intervall (Männer >450 und Frauen >470 msec)
• Malignitäten innerhalb der letzten 5 Jahre ausgenommen maligne Haut Erkrankungen (außer Melanomen) oder indolenter Prostatakrebs
• Metastasen
6. Einschränkungen, die verhindern könnten, dass der Patient alle Anforderungen der Studie erfüllen kann (e.g. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachstörungen, usw.)
7. Fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alten
8. Chronische Einnahme ≥ 14 Tage oder die voraussichtliche Einnahme folgende Arzneimittel für ≥ 14 Tage:
• Benzodiazepine, Neuroleptika oder schwere Sedativa
• Antiepileptika
Zentral aktive anti-hypertensive Arzneimittel (Clonidin, I-Methyl DOPA, Guanidin, Guanfacin, usw.)
• Opiathältige Analgetika
9. Nootrope Substanzen (ausser Ginkgo Biloba)
10. Vermuteter oder bekannter Alkoholmissbrauch d.h. mit mehr als ca. 60g Alkohol (ca. 1 l Bier oder 0,5 Liter Wein) am Tag, angezeigt durch eine signifikante Erhöhung der MCV Werte im Vergleich zu den Normwerten beim Screening.
11. Vermutete oder bekannte Allergien auf irgendeinen Bestandteil der Studienmedikation
12. Einschluss in eine andere Arzneimittelstudie oder die Einnahme eines Studienarzneimittels innerhalb der letzten drei Monate.
13. Jeder Gesundheitszustand, der nach Meinung der Prüfarztes den Patienten ungeeignet für die Teilnahme an der Studie macht.
14. Falls der Patient in irgendeinerweise vom Sponsor oder Prüfarzt abhängig sind, oder falls der Patient auf Grund richterlicher oder behördlicher Anordnung in einer psychiatrischen Anstalt untergebracht ist |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
All safety evaluations will be summarized as interval or categorical summaries as appropriate. The overall incidence of adverse events, together with the top three most frequently reported adverse events, will be analyzed using a binary logistic model to demonstrate differences between the treatment groups and placebo.
The end points include alls Adverse events (AEs), Serious adverse events (SAEs), Clinical Diagnostics, Vital signs (blood pressure, heart rate, respiratory rate, body temperature), ECG, Laboratory assessment (hematology, biochemistry, coagulation, serology and urinalysis), Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), MRI scans (analyzed by a central reader) |
Alle Sicherheitsbeurteilungen werden als Intervall-Zusammenfassungen oder als kategoriale Zusammenfassungen je nach Eignung zusammengefasst .The Gesamthäufigkeit der Unerwünschten Ereignisse zusammen mit den drei häufigsten Unerwünschten Ereignissen werden mittels binärem Logistikmodell analysiert um die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen und der Plazebogruppe zu zeigen.
Die Sicherheitsendpunkte beinhalten Unerwünschte Ereignisse (AEs), Schwere unerwünschte Ereignisse (SAEs), klinische Diagnosen, Vitalzeichen (Blutdruck, Puls, Atemfunktion, Körpertemperatur), EKG, Laborergebnisse (Hämatologie, Biochemie, Gerinnung, Serologie und Urinalyse), den Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) und MRT Scans (zentral beurteilt) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Changes between baseline and end of study visit (26 weeks) |
| Unterschiede zwischen den Werten bei der Baseline und der letzten Visite (26. Woche) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
All exploratory efficacy variables will be analyzed at the endpoint (Final visit). The analyses will involve the change from baseline in the NTB composite summary Z score calculated after 6 months (26 weeks) of treatment. This will involve an Analysis Of Covariance Variance (ANCOVA) model incorporating the baseline score and country as covariates.
Additional analyses will involve evaluation of the time course of treatment response over the treatment period, using a repeated measures mixed model Analysis of Covariance (ANCOVA) for evaluation. 18F-Pet Scan variables will be analyzed in a descriptive and exploratory manner. Categorical endpoints will be analyzed using a Cochran Mantel-Haenszel (CMH-row mean scores difference), chi-squared test or Logistic regression models (as appropriate).
Exploratory/ Candidate Efficacy variables
• CSF-Biomarkers (tau, ptau, Aβ40, Aβ42, AchE activity)
• Regional brain glucose metabolism (18FDG-PET)
• NTB:
o Digit Span Test
o Category Fluency Test
o COWAT
o Digit Symbol Substitution Test (DSST)
• ADAS-cog 13 items
• SPATIAL ORIENTATION AND LEARNING (Amunet)
• Geriatric Depression Scale (GDS)
• Clinical Global Impression Scale – Severity/Improvement (CGI-I/CGI-S)
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Alle explorativen Wirksamkeitsvariablen werden am Endpunkt (Letzte Visite) untersucht Die Analysen beinhalten alle Änderungen des zusammengesetzten Summen- Z Scores der NTB nach einer Behandlungsdauer von 6 Monaten (26 Wochen) im Vergleich zur Baseline.
Diese Analysen beinhalten ein Kovarianzanalyse (ANCOVA) Modell, dass den Baseline Score und das Land als Kovariate berücksichtigt.
Zusätzliche Analysen werden den zeitlichen Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung über den Behandlungszeitraum beinhalten unter Verwendung eines gemischten Models einer Analyse wiederholter Messungen der Kovarianzanalyse (ANCOVA). Der 18F-Pet-Scan wird in einer beschreibenden und explorativen Art und Weise analysiert. Kategoriale Endpunkte werden mittels Cochran Mantel-Haenszel (CMH-test), dem Chi-Quadrat Test oder logistischen Regressionsmodellen (wie jeweils anwendbar) analysiert.
Explorative/ Mögliche Variablen für die Wirksamkeit
• CSF-Biomarker (tau, ptau, Aβ40, Aβ42, AchE Aktivität)
• Regionaler Gehirn Glukosestoffwechsel (18FDG-PET)
• NTB:
o Digit Span Test
o Category Fluency Test
o COWAT
o Digit Symbol Substitution Test (DSST)
• ADAS-cog 13 items
• SPATIAL ORIENTATION AND LEARNING (Amunet)
• Geriatric Depression Scale (GDS)
• Clinical Global Impression Scale – Severity/Improvement (CGI-I/CGI-S)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Changes between baseline and end of study visit (26 weeks) |
| Unterschiede zwischen den Werten bei der Baseline und der letzten Visite (26. Woche) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| LM11A-31-BHS (unterschiedliche Dosis) |
| LM11A-31-BHS (differnt dose) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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