| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild to moderate Alzheimer's disease |
| Lehká až středně těžká Alzheimerova choroba |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to moderate Alzheimer's disease |
| Lehká až středně těžká Alzheimerova choroba |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066571 |
| E.1.2 | Term | Progression of Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the safety and tolerability of 200mg bid and 400mg bid doses of LM11A-31-BHS (free base) administered for a period of 26 weeks in comparison to placebo.
Safety will be assessed through adverse event reporting, clinical laboratory, ECG and a standard range of patient physical evaluations including a suicide severity rating scale (C-SSRS).
|
Zjištění bezpečnosti a snášenlivosti dávek 200 mg bid a 400 mg bid přípravku LM11A-31-BHS (volná báze), podávaných po dobu 26 týdnů ve srovnání s placebem.
Bezpečnost bude hodnocena pomocí hlášení nežádoucích účinků, klinické laboratoře, EKG a standardních vyšetření pacienta včetně stupnice hodnotící sebevražednou závažnost (C-SSRS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Exploratory investigation of relevant biomarkers for AD and drug mechanism including regional brain glucose metabolism (18F-FDG-PET) and CSF measures.
The assessment of exploratory clinical endpoints including a composite of the specific cognitive tests performed (the NTB composite standardized Z score).
The investigation of the pharmacokinetics of 200mg bid and 400mg bid doses of LM11A-31-BHS (free base) administered for a period of 26 weeks. |
Exploratorní vyšetřování relevantních biomarkerů pro AD a způsobu účinku léku, včetně metabolismu glukózy v oblasti mozku (18F-FDG-PET) a měření parametrů v mozkomíšním moku.
Posouzení výzkumných klinických koncových bodů včetně kombinovaný parametrů složených z provedených specifických kognitivních testů (kombinované standardní Z skóre NTB).
Studium farmakokinetiky dávek 200 mg bid a 400 mg bid přípravku LM11A-31-BHS (volná báze) podávaného po dobu 26 týdnů. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women (non-childbearing potential) with a diagnosis of Alzheimer’s disease according to McKhann (2011) criteria
2. Age 50-85 years (50-80 in Czech Republic)
3. MRI or CT assessment within six months before baseline, corroborating the clinical diagnosis of AD and excluding other potential causes of dementia, especially cerebrovascular lesions (see exclusion criteria, number 3)
4. CSF AD specific biomarker profile; positive, defined as CSF Aβ42 <550 ng l−1 or a Aβ 40/42 ratio < 0,89.
5. Mild to moderate stage of Alzheimer’s disease according to MMSE ≥18 and ≤26
6. Absence of major depressive disease according to GDS of < 5
7. Modified Hachinski Ischemic Scale ≤4
8. Formal education for eight or more years
9. Previous decline in cognition for more than six months as documented in patient medical records
10. Patients with moderate Alzheimer’s Disease must have a caregiver available and living in the same household. Patients with mild AD must have a caregiver either living in the same household or a caregiver interacting with the patient, providing personal care for the patient during at least 10 hours per week and available if necessary to assure administration of drug
11. Patients living at home or nursing home setting without continuous nursing care
12. General health status acceptable for a participation in a 6-month clinical trial
13. Ability to swallow capsules
14. Stable pharmacological treatment of any other chronic condition for at least one month prior to screening
15. Stable treatment with one of the acetylcholinesterase inhibitors donepezil (Aricept ®), galantamine (Razadyne®), or rivastigmine (Exelon) or the partial NMDA receptor antagonist with memantine (Namenda®) at least 3-months before baseline Visit or Combination of both treatments mentioned above
16. No regular intake of prohibited medications as noted in Section 11.8. of the protocol
17. Signed informed consent by the patient (in Germany and Czech Republic, examined and verified to be mentally capable by an independent physician/ neurologist) prior to the initiation of any study specific procedure. Signed consent of the caregiver (see inclusion criteria 10).
|
1. Muži a ženy (v non-fertilním věku) s diagnózou Alzheimerovy choroby (AD) podle McKhannových kritérií (2011)
2. Věk 50 - 85 let (pro Českou republiku 50-80 let)
3. MRI nebo CT vyšetření do šesti měsíců před vstupem do studie, které potvrzuje klinickou diagnózu AD a vylučuje dalších možné příčiny demence, zejména cévní mozkové léze (viz kritéria pro vyloučení, číslo 3)
4. Specifický profil biomarkerů pro AD v mozkomíšním moku; pozitivní, definované jako CSF Aβ42 <550 ng l−1 nebo Aβ 40/42 poměr < 0,89.
5. Mírná až středně těžká Alzheimerova choroba s MMSE ≥ 18 a ≤26
6. Absence závažného depresivního onemocnění v souladu s GDS <5
7. Modifikovaná Hachinskiho ischemická škála ≤4
8. Osm a více let školní docházky
9. Dle záznamů v pacientově dokumentaci předchozí pokles v poznávání po dobu delší než šest měsíců
10.Pacient se středně těžkou Alzheimerovou osobou musí mít k dispozici pečovatele, který žije s pacientem ve stejné domácnosti. Pacient s lehkou Alzheimerovou chorobou musí mít k dispozici pečovatele, který buď žije s pacientem ve stejné domácnosti, nebo který pracuje s pacientem, poskytuje pacientovi osobní péči po dobu alespoň 10 hodin týdně a je v případě potřeby k dispozici pro zajištění podávání léků
11. Pacienti, kteří žijí doma nebo v pečovatelském domě prostředí bez průběžné ošetřovatelské péče
12. Dobrý celkový zdravotní stav, který je přijatelný pro účast v 6-měsíční klinické studii
13. Schopnost polykat tablety
14. Stabilní farmakologická léčba jiného chronického onemocnění po dobu alespoň jeden měsíc před screeningem
15. Stabilní léčba inhibitory acetylcholinesterázy, jako je donepezil (Ariceptu ®), galantamin (Razadyne®), nebo rivastigminu (Exelon®), nebo částečného antagonisty NMDA receptoru s memantinem (Namenda®), nebo kombinaci obou výše uvedených alespoň 3 měsíce před výchozí návštěvou
16. Žádný pravidelné užívání nepovolených léků uvedených v oddíle 11.8.
17. Podepsaný informovaný souhlas pacienta (Pro Českou republiky u Německo: u kterého nezávislý neurolog/praktický lékař před zahájením jakéhokoli studijní procedury zjistil, že je duševně schopen porozumět obsahu informovaného souhlasu) . Podepsaný souhlas pečovatele (viz kritéria pro zařazení 10).
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations
2. Hospitalization or change of chronic concomitant medication one month prior to screening or during screening period
3. Clinical, laboratory or neuro-imaging findings consistent with:
• Other primary degenerative dementia, (dementia with Lewy bodies, fronto-temporal dementia, Huntington’s disease, Creutzfeldt-Jakob Disease, Down's syndrome, etc.)
• Other neurodegenerative condition (Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc.)
• Cerebrovascular disease (major infarct, one strategic or multiple lacunar infarcts, extensive white matter lesions > one quarter of the total white matter)
• Other central nervous system diseases (severe head trauma, tumors, subdural hematoma or other space occupying processes, etc.)
• Seizure disorder
• Other infectious, metabolic or systemic diseases affecting central nervous system (syphilis, present hypothyroidism, present vitamin B12 or folate deficiency, serum electrolytes out of normal range, juvenile onset diabetes mellitus, etc.)
4. A current DSM-IV diagnosis of active major depression, schizophrenia or bipolar disorder
5. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with primary or secondary variable evaluations, and which may bias the assessment of the clinical or mental status of the patient or put the patient at special risk, such as:
• Chronic liver disease, liver function test abnormalities or other signs of hepatic insufficiency (ALT, AST, Gamma GT, alkaline phosphatase > 2.5 ULN)
• Respiratory insufficiency
• Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl) or creatinine clearance ≤ 30 mL/min according to Cockcroft-Gault formula. In case of creatinine clearance ≤30mL/min, an alternative verification of the renal function must be completed using Cystatin C analysis. In case of normal level of Cystatin C, the patient can be included
• Heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, Cardiomyopathy within six months before screening)
• Bradycardia (heart beat <50/min.) or tachycardia (heart beat >95/min.)
• For Austria, Germany, Spain and Sweden: Hypertension (>180/95) or hypotension (<90/60) requiring treatment with more than three drugs
• For Czech Republic: Hypertension (>160/95) or hypotension (<90/60) requiring treatment with more than three drugs
• AV block (type II / Mobitz II and type III), congenital long
• AV block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 and females >470 msec)
•.Uncontrolled diabetes defined by HbA1c >8.5
• Malignancies within the last five years except skin malignancies (other than melanoma) or indolent prostate cancer
• Metastases
6. Disability that may prevent the patient from completing all study requirements (e.g. blindness, deafness, severe language difficulty, etc.)
7. Women who are fertile and of childbearing potential
8. Chronic daily drug intake of ≥ 14 days or expected for ≥ 14 days:
• benzodiazepines (except lorazepam ≤ 1mg for sleeping disorders only), neuroleptics or major sedatives
• Antiepileptics
• Centrally active anti-hypertensive drugs (clonidine, l-methyl DOPA, guanidine, guanfacine, etc.)
• Opioid containing analgesics
9. Nootropic drugs (except Ginkgo Biloba)
10. Austria, Germany, Spain and Sweden: Suspected or known drug or alcohol abuse, i.e. more than approximately 60 g alcohol (approximately 1 liter of beer or 500 ml of wine) per day, indicated by elevated MCV significantly above normal value at screening.
Czech Republic: Suspected or known drug or alcohol abuse, i.e. more than approximately 20 g alcohol per day for females (500 ml of beer or 250 ml of wine) and 30g alcohol per day for males (approximately 750 ml of beer or 375 ml of wine) indicated by elevated MCV significantly above normal value at screening.
11. Suspected or known allergy to any components of the study treatments
12. Enrollment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous three months
13. Any condition, which, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for inclusion
14. If patient is in any way dependent on the sponsor or the principal investigator or if the patient is accommodated in an establishment on judicial or administrative order |
1. Neschopnost provést vyšetření screeningové nebo základní studijní návštěvy
2. Hospitalizace nebo změna chronické souběžné medikace jeden měsíc před screeningem nebo během období screeningu
3. Klinické nálezy, laboratorní nálezy či závěry zobrazovacích testů jsou v souladu s následujícími diagnózami:
◦ Další primární degenerativní demence (demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, Huntingtonova choroba, Creutzfeldt-Jakobova choroba, Downův syndrom, atd.)
◦ Další neurodegenerativní onemocnění (Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, atd.)
◦ Cerebrovaskulární onemocnění (závažný infarkt, jeden strategický nebo více lakunárních infarktů, rozsáhlé léze bílé hmoty větší než čtvrtina celkové bílé hmoty)
◦ Další onemocnění centrálního nervového systému (těžké poranění hlavy, nádory, subdurální hematom nebo jiné prostorově okupační léze)
◦ Epilepsie
◦ Jiné infekční, metabolické nebo systémové onemocnění postihující centrální nervovou soustavu (syfilis, akutní hypotyreóza, nedostatečnost vitamínu B12 nebo kyseliny listové, sérové elektrolyty mimo normálním rozsahu, juvenilní diabetes mellitus, atd)
4. Stávající DSM-IV diagnóza deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy
5. Klinicky významná, pokročilá nebo nestabilní onemocnění, které by mohly interferovat s hodnocením primárních či sekundárních proměnných, a které by mohly mít vliv na posouzení klinického nebo mentálního stavu pacienta nebo by mohly vystavit pacienta konkrétnímu riziku, jako je např.:
◦ chronické onemocnění jater, abnormální hodnoty jaterních testů nebo jaterních funkcí (ALT, AST, GMT, alkalická fosfatáza> 2,5 ULN)
◦ Respirační nedostatečnost
◦ Renální insuficience (sérový kreatinin> 2 mg / dl) nebo clearance kreatininu ≤ 30 ml / min podle vzorce Cockcroft-Gault. V případě clearance kreatininu ≤30mL / min musí být renální funkce ověřeny stanovením Cystetin C. Jsou-li hodnoty Cystetinu C normální, pacient může být zařazen
◦ Onemocnění srdce (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie v průběhu 6 měsíců před screeningem)
◦ Bradykardie (srdeční tep <50 / min.), nebo tachykardie (srdeční tep> 95 / min.)
◦ Pro Rakousko, Německo, Španělsko a Švédsko: Hypertenze (> 180/95) nebo hypotenze (<90/60) vyžadující léčbu s více než třemi léky
Pro Českou republiku: Hypertenze (> 160/95) nebo hypotenze (<90/60) vyžadující léčbu s více než třemi léky
◦ AV blok (typ II / Mobitz II a typ III), vrozený syndrom dlouhého QT, dysfunkce sinusového uzlu neboprodloužený QTcB interval (muži> 450 a ženy> 470 ms)
◦ Nekontrolovaný diabetes definovaný jako HbA1c >8.5
◦ Malignity v průběhu posledních pěti let, s výjimkou kožních malignit (jiných než melanom) nebo indolentní rakoviny prostaty
◦ Metastázy
6. Omezení, které by mohly zabránit pacientovi splnění všech studijních povinností (např. slepota, hluchota, těžké poruchy řeči, atd.)
7. Ženy, které jsou plodné a jsou ve fertilním věku
8. Chronické denní užívání léků po dobu ≥ 14 dnů nebo očekávané užívání po dobu ≥ 14 dnů:
benzodiazepiny (s výjimkou léčiva lorazepam ≤ 1mg pouze u poruch spánku), neuroleptika nebo silná sedativa
Antiepileptika
Centrálně působící antihypertenzní léky (clonidine, l-methyl DOPA, guanidine, guanfacine, atd.)
Opioidní analgetika
9. Nootropní látky (s výjimkou Ginkgo Biloba)
10. Rakousko, Německo, Španělsko, Švédsko: Podezření nebo známá závislost na lécích nebo alkoholu, to znamená požívání více než asi 60 g alkoholu (přibližně 1 litr piva nebo 0,5 l vína) za den, které je indikováno zvýšeným MCV při testování na skríninkové návštěvě
Česká republika: Podezření nebo známá závislost na lécích nebo alkoholu, to znamená požívání více než asi 20 g alkoholu (přibližně 0,5 litru piva nebo 250 ml vína) za den u žen a více než 30 g alkoholu (přibližně 750 ml piva nebo 375 ml vína)za den u mužů, které je indikováno zvýšeným MCV při na skríninkové návštěvě.
11. Podezření nebo známá alergie jakoukoliv součást studijních procedur
12. Zařazení do jiné klinické studie či užití studijního léku v posledních třech měsících
13. Každý zdravotní stav, pro který je dle názoru zkoušejícího účast pacienta ve studii nevhodná.
14. Pokud je pacient jakkoliv závislý na sponsorovi nebo na hlavním zkoušejícím nebo pokud je pacient ve výkonu trestu či v domově pro duševně choré |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
All safety evaluations will be summarized as interval or categorical summaries as appropriate. The overall incidence of adverse events, together with the top three most frequently reported adverse events, will be analyzed using a binary logistic model to demonstrate differences between the treatment groups and placebo.
The end points include all Adverse events (AEs), Serious adverse events (SAEs), Clinical Diagnostics, Vital signs (blood pressure, heart rate, respiratory rate, body temperature), ECG, Laboratory assessment (hematology, biochemistry, coagulation, serology and urinalysis), Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), MRI scans (analyzed by a central reader) |
Všechny bezpečnostní hodnocení budou shrnuty podle potřeby jako intervalové nebo kategorické souhrny. Celkový výskyt nežádoucích účinků, spolu s prvními třemi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky budou analyzovány pomocí binárního logistického modelu s cílem prokázat rozdíly mezi léčenými skupinami a placebem.
Koncové body zahrnují všechny nežádoucích účinků (AEs), závažné nežádoucí účinky (SAEs), klinickou diagnostiku, vitální funkce (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence, tělesná teplota), EKG, laboratorní vyšetření (hematologie, biochemie koagulace, sérologie a rozbor moči), Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), MRI skeny (analyzovány centrálně) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Changes between baseline and end of study visit (26 weeks) |
| Změny mezi výchozí a konečnou studijní návštěvou (26 týdnů) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
All exploratory efficacy variables will be analyzed at the endpoint (Final visit). The analyses will involve the change from baseline in the NTB composite summary Z score calculated after 6 months (26 weeks) of treatment. This will involve an Analysis Of Covariance Variance (ANCOVA) model incorporating the baseline score and country as covariates.
Additional analyses will involve evaluation of the time course of treatment response over the treatment period, using a repeated measures mixed model Analysis of Covariance (ANCOVA) for evaluation. 18F-Pet Scan variables will be analyzed in a descriptive and exploratory manner. Categorical endpoints will be analyzed using a Cochran Mantel-Haenszel (CMH-row mean scores difference), chi-squared test or Logistic regression models (as appropriate).
Exploratory/ Candidate Efficacy variables
• CSF-Biomarkers (tau, ptau, Aβ40, Aβ42, AchE activity)
• Regional brain glucose metabolism (18FDG-PET)
• NTB:
o Digit Span Test
o Category Fluency Test
o COWAT
o Digit Symbol Substitution Test (DSST)
• ADAS-cog 13 items
• SPATIAL ORIENTATION AND LEARNING (Amunet)
• Geriatric Depression Scale (GDS)
• Clinical Global Impression Scale – Severity/Improvement (CGI-I/CGI-S)
|
Všechny výzkumné proměnné účinnosti budou analyzovány v koncovém bodě (poslední návštěvě). Analýzy budou zahrnovat změnu kombinovaného standardního Z skóre NTB po 6-ti měsících léčby (26 týdnů) ve srovnání s výchozími hodnotami. Tyto analýzy zahrnují analýzu modelu kovariance (ANCOVA) a základní skóre a země jsou považované za kovariaci.
Další analýzy budou zahrnovat vyhodnocení časového průběhu léčebné odpovědi po celou dobu trvání léčby a zahrnují použití smíšené analýzy modelu opakovanou analýzu opatření kovariance (ANCOVA).
Proměnné 18F-Pet skenování budou analyzovány popisným a výzkumným způsobem. Kategorické koncové body budou analyzovány za použití Cochran Mantel-Haenszelova testu (CMH-test), chi-kvadrátovým testem nebo logistickými regresními modely (podle potřeby).
Exploratorní / možné proměnné účinnosti
• CSF-biomarkery (tau, ptau, Aβ40, Aβ42, AchE aktivita)
• Metabolismus glukózy v oblasti mozku (18FDG-PET)
• NTB:
o Digit Span test
o Test plynulosti
o COWAT
o substituční test číslicových symbolů (DSST)
• ADAS-Cog 13 položek
• prostorová orientace a učení (Amunet)
• Geriatric Depression Scale (GDS)
• Clinical Global Impression Scale - Závažnost / zlepěení (CGI-I / CGI-S) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Changes between baseline and end of study visit (26 weeks) |
| Změny mezi výchozí a konečnou studijní návštěvou (26 týdnů) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| LM11A-31-BHS (unterschiedliche Dosis) |
| LM11A-31-BHS (differnt dose) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
