| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diffuse large B-cell lymphoma |
| linfoma difuso de células B |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| diffuse large B-cell lymphoma |
| linfoma difuso de celulas B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the efficacy of IR-GEMOX-Dexa combination as salvage regimen in patients with refractory/relapsed non-GCB diffuse large B cell lymphoma, in terms of overall response rate (ORR). |
| Explorar la eficacia de la combinación de IR - GEMOX - Dexa como régimen de rescate en pacientes con linfoma difuso de células B no CGB en estado refractario/recaída, en términos de tasa de respuesta general (ORR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of IR-GEMOX-Dexa combination followed by
ibrutinib maintenance in terms of secondary endpoints (complete
remision [CR], overall survival [OS], event free-survival [EFS], progression free survival [PFS] and response duration)
2. To determine the safety and tolerability of ibrutinib in combination with R GEMOX-Dexa
3. To determine the safety and tolerability of ibrutinib maintenance
4. Identify clinical and biological prognostic factors with influence on response rates and survival.
5. Correlate mutational status with response and survival.
6. To evaluate the relation of the PET/CT results with biological markers.
7. Correlate HLA polymorphisms with response and survival.
8. Correlate minimal residual disease (MRD) at the end of therapy (6-8 courses of IR-GEMOX) with PET/CT response and survival. |
1. Evaluar la eficacia de la combinación IR- GEMOX - Dexa seguido de mantenimiento con ibrutinib en términos de criterios de valoración secundarios ( remisión completa [CR] , la supervivencia global [ OS ] , supervivencia libre de evento [ EFS ] , supervivencia libre de progresión [ PFS ] y duración de la respuesta )
2. Determinar la seguridad y tolerancia de ibrutinib en combinación con R GEMOX - Dexa
3. Determinar la seguridad y tolerancia del mantenimiento con ibrutinib
4. Identificar los factores pronósticos clínicos y biológicos con influencia en las tasas de respuesta y la supervivencia .
5. Relacionar estado mutacional con la respuesta y la supervivencia.
6. Evaluar la relación de los resultados de la PET / TC con marcadores biológicos.
7. Correlacionar polimorfismos HLA con la respuesta y la supervivencia.
8. Relacionar la enfermedad mínima residual ( MRD ) al final del tratamiento ( 6-8 ciclos de IR- GEMOX ) con la respuesta por PET / TC y la supervivencia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An extensive biological study will be conducted in order to further characterize this population of non-GCB DLBCL patients and evaluate the response obtained with the mutational profile of the tumor. In the case that patients agree to participate in the biological study, peripheral blood,
paraffin blocks of the original diagnostic lymph node biopsy and the lymph node biopsy at relapse (if available) will be submitted to a central lab, to perform phenotypic subtyping, molecular studies,
mutational landscape and cell of origin determination by means of NanoString technology |
| Un extenso estudio biológico se llevará a cabo con el fin de caracterizar mejor esta población de pacientes con DLBCL no-GCB y evaluar la respuesta obtenida con el perfil mutacional del tumor. En el caso de que los pacientes estén de acuerdo en participar en el estudio biológico , sangre periférica ,bloques de parafina de la biopsia original de los ganglios linfáticos de diagnóstico y la biopsia de los ganglios linfáticos en la recaída si está disponible ) será enviado a un laboratorio central, para realizar la suptificación fenotípica, estudios moleculares, panorama mutacional y la determinación de la célula de origen por medio de la tecnología NanoString. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with confirmed histologically diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma.
2. Subjects must be 18 years of age or older.
3. Non-germinal center B-cell-like (GCB) subtype according to Hans algorithm (local laboratories).
A centralized evaluation by GEP will be carried out to confirm activated B-cell-like (ABC) subtype (commercial biotech lab to perform on paraphin samples), but a negative result will not exclude patient from the trial if a response is achieved after 4 cycles.
4. Relapsed or refractory disease after:
at least 1 prior line of therapy that includes rituximab in combination with chemotherapy, or,
after previous ASCT, or,
after reduced intensity conditioning allogeneic transplant, unless patient is receiving immunosuppressive drugs or active graft versus host disease is present at study entry.(Refractory disease is defined as failing to achieve CR after the most recent treatment.)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ? 2.
6. Baseline FDG-PET scan demonstrating positive lesions (Deauville 4 or 5) compatible with CT defined anatomical tumor sites.
7. Hematology values must be within the following limits:
a. absolute neutrophil count (ANC) ?1000/?L independent of growth factor support.
b. platelets ?100000/?L or ?50000/?L if bone marrow involvement independent of transfusion support in either situation.
8. Biochemical values within the following limits:
a. alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)
?2.5 x upper limit of normal (ULN).
b. total bilirubin ?1.5 x ULN unless bilirubin rise is due to Gilbert?s syndrome or of non-hepatic origin.
c. serum creatinine ?2 x ULN or estimated creatinine clearance (CCr) ?30 mL/min.
9. Women of childbearing potential and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control during and after the study consistent with local regulations regarding the use of birth control methods for subjects participating in clinical trials. Men must agree to not donate sperm during and after the study. For females, these restrictions apply for 1 month after the last dose of study drug. For males, these restrictions apply for 3 months after the last dose of study drug.
10. Women of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [?-hCG]) or urine pregnancy test at Screening. Women who are pregnant or breastfeeding are ineligible for this study.
11. Sign (or their legally-acceptable representatives must sign) an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study and are willing and able to participate in the study. |
1. Sujetos con diagnóstico histológico confirmado con linfoma difuso de células B grandes.
2. Sujetos ? 18 años.
3. PDTE
4. Enfermedad Refractaria o en recaída después de:
al menos 1 línea antes de la terapia que incluye rituximab en combinación con quimioterapia, o,
después de un TACM anterior o,
después de una intesidad reducida condicionando un trasplante alogénico, a menos que el paciente está recibiendo fármacos inmunosupresores o si la enfermedad de injerto activa contra huésped está presente al comienzo del estudio.
(Enfermedad refractaria se define como no lograr CR después del tratamiento más reciente)
5. Estado funcional según escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2.
6. El FDG-PET basal muestra lesiones positivas (Deauville 4 o 5) conpatible con los lugares tumorales definidos anatómicamente mediante TC.
7. Valores hematológicos dentro de los siguientes límites:
a. recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ?1000/?l independientemente del soporte con factor de crecimiento
b. plaquetas ?100000/?L o ?50000/?L si la médula ósea está involucrada, independientemente del soporte con transfusiones en cualquiera de las situaciones.
8. Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:
a. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ?2.5 x límite superior de la normalidad (LSN).
b. bilirrubina total ?1.5 x LSN a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al Síndrome de Gilbert o tenga un origen no hepático.
c. creatinina sérica ?2 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado (CCR) ?30 mL / min.
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres que son sexualmente activos deben usar un método efectivo de control de la natalidad durante y después del estudio según la normativa local de acuerdo al uso de métodos de control de la natalidad para sujetos participantes en ensayos clínicos. Los hombres deben estar de acuerdo en no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, éstas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo para la gonadotropina coriónica humana ( [beta-hCG] en suero o dar negativo en un test de embarazo en orina durante la selección. Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles para este estudio.
11. Firmar (o la firma de su representante legal) el documento de consentimiento informado indicando que han entendido el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que consienten en participar en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior malignancy other than DLBCL, with the exception of adequately treated basal cell or squamous cell skin tumor, in situ cervical cancer, or other tumor from which the patient has been disease free for at least 2 years or which will not limit survival to < 2 years (Note: these cases must
be discussed with the Principal Investigator).
2. Candidates to autologous stem cell transplant.
3. Any life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the patient's safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib, or put the study outcomes at undue risk.
4. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic
arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6
months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by
the New York Heart Association Functional Classification.
5. Malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal
function, or resection of the stomach or small bowel or ulcerative colitis,
symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
6. Treatment with any immunotherapy, chemotherapy, radiotherapy, or experimental therapy within 3 weeks before first dose of study drug (corticosteroids for disease-related symptoms allowed as indicated in section 2.7).
7. Prior treatment with ibrutinib or other BTK inhibitors.
8. Central nervous system (CNS) involvement by lymphoma.
9. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization.
10. Requires anticoagulation with warfarin or equivalent Vitamin K antagonists.
11. Requires treatment with strong CYP3A inhibitors (see Section 2.7.1).
12. Grade ?2 toxicity (other than alopecia) related to prior anticancer therapy including radiation.
13. Known history of human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis C virus (HCV) (HCV; RNA polymerase chain reaction [PCR]-positive) or active Hepatitis B virus (HBV; DNA PCR-positive) infection or any uncontrolled active systemic infection requiring IV antibiotics. Subjects with PCR-negative HBV are permitted in the study.
14. Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
15. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of randomization.
16. Pregnancy or lactation |
1. Tumor previo distinto de DLBCL, con la excepción de células basales tratadas adecuadamente o con tumor de piel de células escamosas, cáncer cervical in situ, o de otro tumor a partir del cual el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 2 años o que no limitara la supervivencia a <2 años (Nota: estos casos deben ser discutidos con el investigador principal).
2. Candidatos a trasplante autólogo de células madre.
3. Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio.
4. Enfermedades cardiovasculares significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio en los 6 meses previos al screening, o cualquier enfermedad cardíaca clase 3 (moderada) o clase 4 (severa) como se define por la NYHA.
5. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa.
6. Tratamiento con cualquier inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o terapia experimental dentro de 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (está permitido el uso de corticosteroides para los síntomas relacionados con la enfermedad , como se indica en la sección 2.7).
7. Tratamiento previo con ibrutinib u otros inhibidores de BTK.
8.Afectación del Sistema Nervioso Central por el linfoma.
9. Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
10.Necesidad de tratamiento anticoagulante con warfarina o equivalentes de antagonistas de la vitamina K.
11. Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.(véase la Sección 2.7.1).
12. Toxicidad grado ?2 (que no sea la alopecia) relacionados con la terapia contra el cáncer anterior incluyendo radiación.
13. Historial conocido de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus activo hepatitis C (VHC) (VHC; RNA reacción en cadena de polimerasa (PCR) -positivo) o virus de la hepatitis B activa; (VHB ADN PCR-positivo) o cualquier infección sistémica activa incontrolada que requiera antibióticos por vía intravenosa. Los sujetos con VHB-PCR negativos se permiten en el estudio.
14. Cirugía mayor en las 4 semanas previas de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la inclusión.
16. Embarazo o lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (complete remission + partial response) of ibrutinib in combination with rituximab, gemcitabine, oxaliplatin and dexamethasone |
| Tasa de respuesta global (remisión completa + respuesta parcial) de ibrutinib en combinación con rituximab, gemcitabina, oxaliplatino y dexametasona |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoint of evaluation of this end point will be 2 years. |
| El tiempo de evaluación será 2 años. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 CR rate during induction and maintenance phases.
2. Conversion rate from SD or PR to PR or CR during maintenance phase
3. Response duration.
4. Progression free survival
5. Event-free survival
6. Overall survival
7. Safety and tolerability of ibrutinib in combination rituximab, gemcitabine, oxaliplatin and dexamethasone
8. Safety and tolerability of ibrutinib maintenance
9. Influence of clinical and biological prognostic factors on response rates and survival.
-Correlate mutational status with response and survival
- Correlate HLA polymorphisms with response and survival
-Correlate PET /CT response with biological markers
10.Correlate MRD at the end of therapy (6-8 courses of IR-GEMOX) with PET/CT response, PFS and OS. |
1. Tasa respuesta completa CR durante las fases de inducción y mantenimiento.
2. Tasa de conversión desde SD o PR a PR o CR durante la fase de mantenimiento
3. Duración de Respuesta.
4. Supervivencia libre de progresión
5. Supervivencia libre de eventos
6. Supervivencia global
7. Seguridad y tolerancia de ibrutinib en combinación con rituximab, gemcitabina, oxaliplatino y dexametasona
8. Seguridad y tolerancia de Ibrutinib en el mantenimiento
9. Influencia de los factores clínicos y biológicos en las tasas de respuesta y la supervivencia.
- Correlacion del estado mutacional con la respuesta y la supervivencia
- Correlacion del polimorfismos HLA con la respuesta y la supervivencia
- Correlación de respuesta PET / TC con marcadores biológicos.
10. Correlación MRD al final del tratamiento (6-8 ciclos de IR-GEMOX) con la respuesta de PET / CT, SLP y la SG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once the treatment is started, there will be a visits every 8 weeks until 2 years.
A visit at day 30 after the end of the treatment. |
Una vez se inicie el tratamiento del ensayo se realizarán visitas cada 8 semanas hasta 2 años.
Visita a los 30 días tras completar el tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The clinical trial will be considered closed from a regulatory point of view after the data on primary abd secondary endpoints will be sufficiently prepared for its initial publication. |
| el ensayo clinico se considerara cerrado cuando desde el punto de vista regulatorio despues de que los datos sobre los criterios de valoración primarios y secundarios esten sufucientemente preparados para su publicacion inicial. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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