| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| hepatocellular carcinoma |
| carcinoma epatocellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hepatocellular carcinoma or liver cancer |
| carcinoma epatocellulare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1-Phase Ib part:
To characterize the safety and tolerability of INC280 in combination with
PDR001 and identify the MTD and/or RP2D
2-Phase II part:
To compare the efficacy of INC280 in combination with PDR001 vs.
PDR001 single agent |
Fase Ib:
Valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di INC280 in associazione a PDR001 e identificare la massima dose tollerata (MTD)/dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D).
Fase II:
Confrontare l’efficacia di INC280 in associazione a PDR001 versus PDR001 in monoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
2-To characterize the safety and tolerability of INC280 combined with
PDR001 and PDR001 single agent in the phase II part
1-To further characterize the efficacy of INC280 in combination with
PDR001 and PDR001 single agent
3-To characterize the pharmacokinetic profile of INC280 combined with
PDR001 and PDR001 single agent
4-To assess the pharmacodynamic effect of INC280 in combination with
PDR001 and PDR001 single agent in tumor biopsy |
- Valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di INC280 in associazione a PDR001 e PDR001 in monoterapia nella parte di Fase II
- Valutare ulteriormente l’efficacia di INC280 in associazione a PDR001 e PDR001 in monoterapia - Valutare il profilo farmacocinetico di INC280 in associazione a PDR001 e PDR001 in monoterapia.
- Valutare l’effetto farmacodinamico di INC280 in associazione a PDR001 e PDR001 in monoterapia nella biopsia tumorale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically documented locally advanced recurrent
or metastatic HCC or for patients with cirrhosis clinical diagnosis of HCC
according to the American Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD) and Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)
criteria. Current cirrhotic status of Child Pugh Class A (5-6 points), with no encephalopathy and/or clinically significant ascites (defined as
requiring diuretics or paracentesis treatment). Child Pugh status must
be calculated based on clinical and laboratory results during the
screening period.
2. Baseline tumor tissue (newly obtained) must be available at
screening. Patient must have a site of disease amenable to biopsy, and
be a candidate for tumor biopsy according to the treating institution's
guidelines and requirements for such procedure.
3. Patients must be willing to undergo a new tumor biopsy during the
study (6-9 weeks after start of study treatment, if medically feasible).
For patients in the phase II part of the study, exceptions may be granted
after documented discussion with Novartis. After a sufficient number of
paired biopsies are collected, the decision may be taken to stop
collecting the biopsies.
4. Patients must have received prior sorafenib treatment for HCC with
documented progression during or after discontinuation of sorafenib
treatment (for France only: patients must have received at least 8 weeks
of prior sorafenib treatment), or are intolerant to sorafenib (defined as
documented Grade 3 or 4 adverse events that led to sorafenib
discontinuation).
5. Patients must be tested during screening for Hepatitis-B-Virus surface
antigen (HbsAg) status. Patients are included in the study if they have
adequately controlled hepatitis B, defined by:
• receiving a nucleoside analog anti-viral drug for 3 or more months,
and
• serum hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleic acid (DNA) level of
less than 100 IU/ml via polymerase chain reaction quantification assays
prior to enrollment.
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura che
non sia considerata una procedura standard.
2. Età > 18 anni.
3. HCC in stadio localmente avanzato, in recidiva o metastatico, documentato all’esame istologico o citologico, oppure pazienti con cirrosi e diagnosi clinica di carcinoma epatocellulare (HCC) in base ai criteri dell’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). Attuale stato di cirrosi Child Plug classe A (5-6 punti) senza encefalopatia e/o ascite clinicamente rilevante (definito come necessità d’impiego di diuretici o trattamento mediante paracentesi). Lo stato Child Plug (vedi Appendice 7) deve essere calcolato in base ai risultati clinici e di laboratorio, durante il periodo di screening.
4. Il tessuto tumorale basale (ottenuto allo scopo) deve essere disponibile allo screening. I pazienti devono avere una localizzazione di malattia che può essere sottoposta a biopsia ed essere canditati alla biopsia tumorale eseguita in base alle linee-guida di trattamento dell’istituzione e ai requisiti di tale procedura.
5. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale durante lo studio (da 6 a 9 settimane dopo l’inizio del trattamento in studio, se clinicamente fattibile). Nei pazienti nella parte di Fase II dello studio possono essere concesse eccezioni dopo discussione documentata con Novartis. Dopo che sarà stato raccolto un numero sufficiente di coppie di biopsie, potrà essere presa la decisione di interromperne la raccolta.
6. I pazienti dovranno aver ricevuto trattamento sistemico precedente con sorafenib per l’HCC, con progressione documentata durante o dopo la sospensione del trattamento con sorafenib o essere intolleranti a sorafenib (definito come eventi avversi documentati di Grado 3 o 4 che determinano la sospensione di sorafenib).
7. ECOG Performance status < 1.
8. I pazienti dovranno essere disposti e riuscire a deglutire e trattenere farmaci per via orale.
9. L’ultima dose di sorafenib dovrà essere stata somministrata > 2 settimane prima della biopsia tumorale obbligatoria al basale.
10. Almeno una lesione misurabile in base a RECIST v1.1 presente allo screening (in progressione o nuova dall’ultima terapia antitumorale). Le lesioni precedentemente trattate con terapia locale, quale radioterapia, embolizzazione dell’arteria epatica, ablazione con radiofrequenza e terapia interventistica percutanea, non dovranno essere selezionate, a meno che non si sia osservata progressione al basale, in questo caso queste lesioni saranno considerate come lesioni non target.
11. I pazienti dovranno essere valutati, durante lo screening, per lo stato dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HbsAg). I pazienti saranno inclusi nello studio se presentano epatite B adeguatamente controllata, così definita:
¿ ricevono un farmaco antivirale analogo di nucleoside da 3 mesi o più, e
¿ presentano livelli sierici di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B (HBV) inferiori a 100 IU/ml, mediante saggi di quantificazione mediante PCR, prima dell’arruolamento.
12. I pazienti dovranno essere capaci di comprendere e dovranno firmare volontariamente il modulo di consenso informato e dovranno avere la capacità di aderire allo schema delle visite e agli altri requisiti del protocollo, compresa la raccolta di un campione di tumore ottenuto allo scopo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received the following therapies prior to the first dose of study treatment:
• Previous systemic anti-cancer therapy (including therapeutic cancer vaccines and immunotherapeutics) other than sorafenib (sorafenib must be completed within > 2 weeks prior to the first dose of study treatment) or INC280.
• Previous locoregional therapy (e.g. hepatic arterial embolization, radio-frequency ablation, radiation therapy) if:
- administered after sorafenib treatment with the exception of palliative radiotherapy to a limited field, such as for the treatment of bone pain.
Loco regional therapy for the focally painful liver tumor mass will be discussed on a case by case with Novartis.
- completed within 4 weeks prior to the dosing and, if present any related acute toxicity > grade 1.
2. Use of any live vaccines within 4 weeks of initiation of study treatment.
3. Major surgery within 2 weeks of the first dose of study treatment (mediastinoscopy, insertion of a central venous access device, and insertion of a feeding tube are not considered major surgery).
4. Participation in an interventional, investigational study within 2 weeks of the first dose of study treatment, unless agreed otherwise with
Novartis.
5. Presence or history of interstitial lung disease or interstitial pneumonitis, including clinically significant radiation pneumonitis (i.e. affecting activities or daily living or requiring therapeutic intervention).
6. Presence of CTCAE grade =1 toxicity (except alopecia, peripheral neuropathy and ototoxicity, which are excluded if CTCAE grade = 3) due to prior cancer therapy, unless agreed otherwise with Novartis.
7. Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) = 2 weeks prior start or study drug. An erythroid
stimulating agent is allowed as long as it was initiated at least 2 weeks prior to the first dose of study treatment and the patient is on a stable
dose.
8. History of severe hypersensitivity reactions to other mAbs.
9. Positive human immunodeficiency (HIV) testing at screening or Known history of testing positive for HIV or known acquired
immunodeficiency syndrome.
10. Clinically significant pleural effusion that either required pleurocentesis or is associated with shortness of breath.
11. Patients receiving treatment with medications that are strong inducers of CYP3A4 and that cannot be discontinued at least 1 week
prior to the start of treatment with INC280 and for the duration of the study.
12. Unable to stop herbal/food supplements or treatments which are considered to be capable of significantly causing either PK or PD
herb/food-drug interactions.
13. Active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease, including ulcerative colitis and Crohn's disease or any condition
that requires systemic steroids or any immunosuppressive therapy, except vitiligo or resolved asthma/atopy that is treated with bronchodilators
(e.g., albuterol).
14. Clinically significant, uncontrolled heart diseases.
• Unstable angina within 6 months prior to screening
• Myocardial infarction within 6 months prior to screening
• History of documented congestive heart failure (New York Heart
Association functional classification III-IV)
• Uncontrolled hypertension defined by a Systolic Blood Pressure (SBP)
= 160 mm Hg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) = 100 mm Hg, with
or without antihypertensive medication. Initiation or adjustment of
antihypertensive medication(s) is allowed prior to screening
• Ventricular arrhythmias
• Supraventricular and nodal arrhythmias not controlled with medication
• Other cardiac arrhythmia not controlled with medication
• QTcF = 450 ms (male patients), = 460 ms (female patients) on the
screening ECG (as mean of triplicate ECG).
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1. Pazienti che hanno ricevuto le seguenti terapie prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio:
• Terapia antitumorale sistemica precedente (compresi vaccini tumorali terapeutici e immunoterapici) diversi da sorafenib (la terapia con sorafenib deve essere completata entro > 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio) o INC280.
• Terapia locoregionale precedente (ad esempio embolizzazione dell’arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, radioterapia) se:
• somministrata dopo il trattamento con sorafenib, a eccezione di radioterapia palliativa a campo limitato, quale per il trattamento del dolore osseo. La terapia locoregionale per il dolore focale della massa tumorale epatica sarà discussa con Novartis su base individuale.
• completata entro 4 settimane prima della somministrazione del dosaggio e se presente qualsiasi tossicità acuta correlata di Grado > 1.
2. Impiego di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
3. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (la mediastinoscopia, l’inserzione di un dispositivo di accesso venoso centrale e l’inserzione di un sondino nasogastrico non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
4. Pazienti potenzialmente eleggibili a qualsiasi trattamento locoregionale (per esempio, resezione epatica, embolizzazione dell’arteria epatica, ablazione con radiofrequenza).
5. Partecipazione a uno studio sperimentale interventistico entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, a meno che non diversamente concordato con Novartis.
6. Evidenza attuale o pregressa di pneumopatia interstiziale o polmonite interstiziale, compresa polmonite da radiazioni clinicamente rilevante (ossia, che influisce sulle attività della vita quotidiana o che richiede intervento terapeutico).
7. Presenza di tossicità di Grado CTCAE > 1 (escluse alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se di Grado CTCAE > 3) dovuta alla terapia antitumorale precedente, se non diversamente concordato con Novartis (documentato).
8. Uso di fattori di crescita ematopoietici stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) < 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio. E’ consentito l’uso di un agente stimolante l’eritropoiesi se è stato iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente sta ricevendo una dose stabile.
9. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono terapia locale diretta del sistema nervoso centrale (quali radioterapia o intervento chirurgico) o corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
10. Terapia sistemica cronica con corticosteroidi o qualsiasi terapia immunosoppressiva (= 10 mg/die di prednisone o equivalente). Sono consentiti i corticosteroidi inalatori topici, nasali e i colliri.
11. Impiego di interferone entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
12. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi ad altro mAbs.
13. Anamnesi positiva per rottura del tumore HCC.
14. Test dell’immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening o evidenza pregressa di positività del virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
15. Anamnesi positiva per trapianto d’organo.
16. Versamento pleurico clinicamente rilevante che richiede pleurocentesi o si associa a dispnea.
17. Qualsiasi condizione clinica che possa, secondo l’opinione dello sperimentatore, compromettere la partecipazione del paziente nello studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego o di aderenza alle procedure dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase Ib part:
Safety: Incidence and severity of AEs and SAEs, including changes in laboratory values, vital signs and ECGs. Incidence of DLT during the first 2 cycles of treatment.
Tolerability: Dose interruptions, reductions, and dose intensity
Phase II part:
Overall response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) |
Fase Ib:
Sicurezza: Incidenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, comprese le alterazioni dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG. Incidenza delle DLT durante i primi due cicli di trattamento.
Tollerabilità: Interruzioni e riduzioni del trattamento, intensità della dose.
Fase II: Valutazione tumorale in base a RECIST v1.1
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| come definito nel protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Best overall response (BOR), duration of overall response (DOR), time
to response (TTR), progression-free survival (PFS), time to progression
(TTP), overall survival (OS) and for phase Ib: Overall response rate
(ORR) 2- Safety: Incidence and severity of adverse events (AEs) and serious
adverse events, including changes in laboratory parameters, vital signs
and electrocardiograms (ECGs)
Tolerability: Dose interruptions, reductions and dose intensity
3- Plasma/serum PK parameters (e.g., AUC, Cmax, Tmax)
Plasma/serum concentration vs. time profiles
5- TIL characterization & CD8 and PD-L1 protein expression |
| 1. Migliore risposta globale (BOR), durata complessiva della risposta (DOR), tempo alla risposta (TTR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), tempo alla progressione (TTP), sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta globale (ORR) 2. Sicurezza: L'incidenza e la gravità degli eventi avversi (EA) e degli eventi avversi seri, comprese le alterazioni dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG. Tollerabilità: interruzioni e riduzioni del trattamento, intensità della dose. 3. Parametri farmacocinetici serici (ad esempio, AUC, Cmax, Tmax) e concentrazioni ematiche nel tempo 5. Caratterizzazione di TILe CD8 e ed espressione proteica di PD-L1 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| secondo protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Identify the MTD and/or RP2D of INC280 + PDR001 |
| Identificare la massima dose tollerata (MTD)/dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D) di INC280 + PDR0 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
>=80% of patients have died, been lost to follow-up, or been followed for >= 18 mth after the first dose of study treatment, and all patients have completed treatment and safety follow-up (FU).
OR early study termination
OR Another clinical study becomes available that can continue to provide study treatment, all patients ongoing transferred to that clinical study and all discontinued patients have completed safety FU. |
>=80% dei pazienti è deceduto, è stato perso al FU, o è stato seguito per la soprav. per >= 18 mesi dopo la prima dose del tratt. in studio, e tutti i pazienti hanno completato il tratt. e il FU per la sicurezza.
O Interruz. anticipata dello studio
O È disponibile un altro studio che può continuare a fornire il tratt. di studio, tutti i pazienti con tratt. in corso sono stati trasferiti a quello studio e tutti i pazienti che hanno discontinuato il tratt. hanno completato il FU per la sicurezza. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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