| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Children with malignancies carrying a genetic alteration of ALK, MET or ROS1 with no better treatment options according to the current (inter)national guidelines |
| Niños con malignidades que presentan una alteración genética de ALK, MET o ROS1 sin mejores opciones de tratamiento de acuerdo a las actuales pautas internacionales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Children with cancer who are carrying a special genetic alteration in their tumor tissue and who do not have any reasonable treatment options left |
| Niños con cáncer que presentan una alteración genética especial en su tejido tumoral y que no tienen ninguna opción razonable de tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
* Stratum 1: to determine the RP2D of vinblastine in combination with crizotinib in relapsed/refractory ALCL with ALK aberrations
* Stratum 2: to determine the RP2D of crizotinib in combination with temsirolimus in patients with relapsed/refractory RMS or NBL with ALK or MET aberrations
* Stratum 3: to determine the safety and preliminary activity of single‐agent crizotinib forALK/ROS1/MET aberrant malignancies |
• Estrato 1: determinar la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de vinblastina en combinación con crizotinib en ALCL refractario/con recaída con aberraciones de ALK.
• Estrato 2: determinar la RP2D de crizotinib en combinación con temsirolimus en pacientes con rabdomiosarcoma (RMS) refractario/con recaída o neuroblastoma (NBL) con aberraciones en ALK o MET.
• Estrato 3: determinar la seguridad y actividad preliminar del agente único crizotinib para malignidades aberrantes en ALK/ROS1/MET. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* To study the preliminary activity of crizotinib in combination with standard relapse
chemotherapy for ALCL, or crizotinib in combination with temsirolimus for NBL and RMS.
* To study pharmacokinetics of single‐agent crizotinib, and crizotinib in combination with
vinblastine or temsirolimus to study potential drug‐drug interactions
* To assess the duration of response, time to progression, progression free survival and overall
survival |
• Estudiar la actividad preliminar de crizotinib en combinación con la quimioterapia estándar de recaída para ALCL, o crizotinib en combinación con temsirolimus para NBL o RMS.
• Estudiar la farmacocinética del agente único crizotinib, y crizotinib en combinación con vinblastina o temsirolimus para estudiar las interacciones potenciales fármaco-fármaco.
• Evaluar la duración de la respuesta, tiempo de progresión, supervivencia libre de progresión y supervivencia media. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Stratum 1:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis of ALCL
•• Target gene aberration as defined as:
o The t(2;5) translocation or other translocation encoding for ALK aberrations (e.g. (1;2), t(2;3), inv(2), t(2;22)) This should be apparent in all tumor cells
This can be proven by either ALK- immunohistochemistry, FISH or PCR
•Disease involvement:
o For dose escalation measurable and non measurable disease is allowed
o For does expansion measurable disease is mandated
o Measurable disease is defined as at least one nodule with a longest diameter
greater than 1.5 cm
Stratum 2:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis NBL or RMS
•Target gene aberration as defined as:
o A point mutation in the kinase domain of ALK that results in an amino‐acid
change, and is not a known polymorphism
o An amplification of the ALK gene, defined as ≥9 copies per cell, or 4 copies
per haploid genome. When assessed by FISH, ALK amplification must be
observed in focal clusters of tumor cells (not only single cells) or in more than
one‐third of the tumor cells
o A translocation in >15% of the tumor cells (by break apart FISH‐assay)
OR
o An amplification of the MET‐gene, defined as of ≥5 MET signals per tumor
cell (by break apart FISH)
o A MET mutation, defined as the presence of a somatic mutation (Direct, bidirectional
sequencing of exon 16‐19 of MET)
o TFE3 rearrangement, define as at least 15% of cells rearranged (FISH homemade
break‐apart TFE3 probe set: RP11‐344N17 and RP11‐552J9)
•Disease involvement:
o For dose escalation measurable and non‐measurable disease is allowed
o For does expansion measurable disease is mandated, except for
neuroblastomas where MIBG disease is sufficient
o For RMS: Measurable disease defined as per RECIST 1.1 with a target lesion
of at least 10 mm
o For NBL: Measurable disease defined as per RECIST 1.1 or evaluable disease
(I123 MIBG uptake with or without bone marrow metastases)
Stratum 3:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis of other solid tumor or lymphomas
other than ALCL (at initial diagnosis) that is relapsed or refractory to standard therapy. Or
patients with newly diagnosed IMT in whom radical surgery is deemed infeasible or will
result in significant morbidity/mutilation
•Target gene aberration as defined as:
For ALK:
o A point mutation in the kinase domain of ALK that results in an amino‐acid
change, and is not a known polymorphism
o An amplification of the ALK gene, defined as ≥9 copies per cell, or 4 copies
per haploid genome. When assessed by FISH, ALK amplification must be
observed in focal clusters of tumor cells (not only single cells) or in more than
one‐third of the tumor cells
o A translocation in >15% of the tumor cells (by break apart FISH‐assay)
For ROS1
o A ROS1 rearrangement in >15% of the tumor cells (by break apart FISHassay)
For MET
o An amplification of the MET‐gene, defined as of ≥5 MET signals per tumor
cell (by break apart FISH)
o A MET mutation, defined as the presence of a somatic mutation (Direct, bidirectional
sequencing of exon 16‐19 of MET )
o TFE3 rearrangement, define as at least 15% of cells rearranged (FISH homemade
break‐apart TFE3 probe set: RP11‐344N17 and RP11‐552J9)
•Disease involvement:
o Measurable disease according to RECIST 1.1 with a target lesion of at least
10 mm
o Or, measurable disease as defined as at least one nodule with a longest
diameter greater than 1.5 cm (pediatric NHL response criteria)
•No prior therapy directly targeting ALK or ROS1or MET |
Estrato 1:
- Diagnóstico confirmado de ALCL mediante histología o citología
- Aberración del gen diana definida como: la translocación t(2;5) u otra translocación codificante para aberraciones de ALK (ej: (1;2), t(2;3), inv(2), t(2;22)). Esto debería ser evidente en todas las células tumorales
Esto puede demostrarse mediante inmunohistoquímica de ALK, FISH o PCR
Implicación de la enfermedad:
- Para escalada de dosis, la enfermedad medible y no medible está permitida
- Para expansión de dosis, la enfermedad medible es obligatoria
- La enfermedad medible es definida como al menos un nódulo con un diámetro mayor que 1.5cm
Estrato 2:
Diagnóstico confirmado de NBL o RMS mediante histología o citología
Aberración del gen diana definida como:
- Mutación puntual del dominio quinasa de ALK que resulta en un cambio de aminoácido, y no es conocido como polimorfismo.
- Amplificación del gen ALK, definida como 9 o más copias por célula, o 4 copias por genoma haploide. Cuando se evalúa por FISH, la amplificación de ALK debe ser observada en grupos focales de células tumorales (no solo células únicas) o en más de un tercio de las células tumorales.
- Translocación en >15% de las células tumorales (por FISH)
- Amplificación del gen MET, definida como 5 o más señales de MET por célula tumoral (por FISH)
- Mutación de MET, definida como la presencia de una mutación somática (secuenciación directa o bidireccional del exón 16-19 de MET)
- Reordenamiento de TFE3, definido como al menos un 15% de las células reordenadas (mediante FISH de conjunto de sondas de TFE3: RP11-344N17 y RP11-552J9)
Implicación de la enfermedad:
- Para escalada de dosis, la enfermedad medible y no medible está permitida
- Para expansión de dosis, la enfermedad medible es obligatoria, excepto para neuroblastomas donde la enfermedad por MIBG es suficiente
- Para RMS: la enfermedad medible se define según RECIST 1.1 con una lesión diana de al menos 10 mm
- Para NBL: la enfermedad medible se define por RECIST 1.1 o enfermedad evaluable (administración de I123 con o sin metástasis de médula ósea)
Estrato 3:
Mediante histología o citología, diagnóstico confirmado de de otro tumor sólido o linfomas diferentes a ACLC (en el diagnóstico inicial) que recaen o refractan en la terapia estándar. O pacientes con nuevo diagnóstico IMT en el que la cirugía radical se considera inviable o resultará en una morbilidad/mutilación significativa
Aberración del gen diana definida como:
- Mutación puntual del dominio quinasa de ALK que resulta en un cambio de aminoácido, y no es conocido como polimorfismo.
- Amplificación del gen ALK, definida como 9 o más copias por célula, o 4 copias por genoma haploide. Cuando se evalúa por FISH, la amplificación de ALK debe ser observada en grupos focales de células tumorales (no solo células únicas) o en más de un tercio de las células tumorales.
- Translocación en >15% de las células tumorales (por FISH)
Para ROS1
- Reordenamiento de ROS1 en >15% de las células tumorales (mediante FISH)
Para MET
- Amplificación del gen MET, definida como 5 o más señales de MET por célula tumoral (por FISH)
- Mutación de MET, definida como la presencia de una mutación somática (secuenciación directa o bidireccional del exón 16-19 de MET)
- Reordenamiento de TFE3, definido como al menos un 15% de las células reordenadas (mediante FISH de conjunto de sondas de TFE3: RP11-344N17 y RP11-552J9)
Implicación de la enfermedad:
- Enfermedad medible según RECIST 1.1 con una lesión diana de al menos 10 mm
- Enfermedad medible definida como al menos un nódulo con un diámetro mayor de 1.5 cm (criterios de respuesta de NHL pediátrico)
- No terapia previa dirigida directamente a ALK o ROS1 o MET. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Other serious illnesses or medical conditions
• Current uncontrolled infection
• History of allergic reactions to the compounds or their solvents
• Patients with known CNS metastases and/or primary CNS tumors and/or meningeal
lymphoma involvement, defined as CNS3 status (patients with CNS2 are eligible)
• Concurrent use of drugs or foods that are known potent CYP3A4 inducers or inhibitors as
well as medication with known QT‐prolongation
• Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the
absorption of crizotinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea,
or malabsorption syndrome)
• Not able to comply with scheduled follow‐up and with management of toxicity.
• A cardiac shortening fraction < 29%
• Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade ≥2, uncontrolled atrial fibrillation of any
grade, or QTcF interval >470 msec.
• History of extensive disseminated/bilateral or known presence of grade 3 or 4 interstitial
fibrosis or interstitial lung disease, including a history of pneumonitis, hypersensitivity
pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, and
pulmonary fibrosis, but not history of prior radiation pneumonitis.
• No evidence of active graft‐vs‐host disease (GVHD) and at least 3 months post‐allogeneic
HSCT. Must not receive GVHD prophylaxis.
• For patients with childbearing potential, a negative test for pregnancy and agreement to use
effective contraceptive measures is required before entry on study.
Plus for stratum 1:
• Patients with ALCL and skin lesions only, are excluded
Plus for stratum 2:
• Patients with neuroblastoma and bone marrow disease only, are excluded. |
- Otras enfermedades o condiciones médicas serias
- Infección actual descontrolada
- Historial de reacciones alérgicas a compuestos u otros solventes
- Pacientes con metástasis conocidas del SNC y/o tumores primarios del SNC y/o implicación de linfoma meníngeo, definido como el estado de SNC3 (pacientes con SNC2 son elegibles)
- Uso concurrente de fármacos o alimentos conocidos como potentes inductores o inhibidores de CYP3A4 así como medicación con prolongación QT conocida
- Discapacidad de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar de manera significativa la absorción de crizotinib (ej: enfermedades de úlcera, náusea descontrolada, vómitos, diarrea o síndrome de mala absorción)
- Incapaz de cumplir con el seguimiento programado y con la gestión de la toxicidad
- Fracción del acortamiento cardíaco <29%
- Disritmias cardíacas de NCI CTCAE Grado igual o mayor de 2, fibrilación atrial descontrolada de cualquier grado, o intervalo QTcF >470 mseg
- Historial de fibrosis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial diseminada/bilateral o con presencia conocida de grado 3 o 4, incluyendo historial de pneumonitis, pneumonitis hipersensible, pneumonia intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterativa, y fibrosis pulmonar, pero no historial de pneumonitis por radiación previa
- No evidencias de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa y al menos 3 meses de HSCT post-alogénico. Muchos no reciben profilaxis para GVHD
Para pacientes con potencial de maternidad, un test negativo de embarazo y acuerdo para el uso de medidas contraceptivas efectivas son requeridos antes de entrar en el estudio
Plus para el estrato 1:
- Pacientes con ALCL y solo lesiones de piel, son excluidos
Plus para el estrato 2:
- Pacientes con neuroblastoma y solo enfermedad de médula ósea, son excluidos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Stratum 1 and 2 Dose-Limiting Toxicities (DLTs) assessed during the first 28 days of treatment
• Stratum 3: overall response rate (descriptive) |
- Las Dosis Límite de Toxicidad del estrato 1 y 2 se evalúan durante los primeros 28 días de tratamiento
- Estrato 3: ratio de respuesta media (descriptivo) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessed during the first 28 days of treatment |
| Evaluado durante los primeros 28 días de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Pharmacokinetic parameters, parameters, including but not limited to AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, and T1/2, of crizotnib, temsirolimus and vinblastine
• Safety: AEs, as characterized by type, frequency, severity (as graded using CTCAE version 4.03), timing, seriousness, and relation to study therapy
• Response rate defined as the number of patients achieving complete and partial responses by disease after 2 courses (8 weeks).
• Response rate defined as the number of patient achieving complete and partial response during the total study period.
• Clinical benefit ratio defined as the number of patients achieving CR/PR/SD during the total study period
• Duration of response, Progression free, event free and overall survival |
- Parámetros farmacocinéticos, incluyendo pero no limitado a AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc, y T1/2, de crizotinib, temsirolimus y vinblastina
- Seguridad: AAs, caracterizados por tipo, frecuencia, severidad (graduada según la versión 4.03 CTCAE), tiempos, seriedad, y relación con la terapia de estudio
- Ratio de respuesta definido como el número que logran presentar respuestas completas o parciales a la enfermedad después de 2 cursos (8 semanas).
- Ratio de respuesta definido como el número que logran presentar respuestas completas o parciales durante el periodo total de estudio.
- Ratio de beneficio clínico definido como el número de pacientes que logran RC (respuesta completa), RP (respuesta parcial), SE (supervivencia de la enfermedad) durante el periodo total del estudio
- Duración de la respuesta y de la supervivencia libre de progresión, libre de eventos y supervivencia media |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Stratum 1: at the end of cycle 2, then every 4 months, and after a year every 6 months.
• Solid tumors (stratum 2 and 3): at the end of cycle 2 and then every other cycle for stratum 2 and every 3 cycles for stratum 3.
• Blood samples for PK analysis: at the start of the 2nd cycle at the day that vinblastine (stratum 1) or temsirolimus (stratum 2) are also administered.
• PFS: the time interval between the date of enrolment and the date of confirmed disease progression or death (events) whatever the cause, whichever comes first. If neither event has been observed, then the patient is censored at the date of the last follow-up examination. |
- Estrato 1: al final del ciclo 2, luego cada 4 meses, y después de un año, cada 6 meses.
- Tumores sólidos (estratos 2 y 3): al final del ciclo 2 y luego cada otro ciclo para el estrato 2 y cada 3 ciclos para el estrato 3.
- Muestras de sangre para análisis farmacocinéticos: al comienzo del segundo ciclo en el día que la vinblastina (estrato 1) o temsirolimus (estrato 2) son también administrados.
- Supervivencia libre de progresión: el intervalo de tiempo entre la fecha de reclutamiento y la fecha de confirmación de progresión de la enfermedad o muerte (eventos) por cualquier causa y la que sea que se produzca primero. Si no se ha observado ningún evento, entonces el paciente es censurado en la fecha del examen del último seguimiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b intervention trial |
| Ensayo de intervención de fase 1b |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| All patients will have a safety evaluation visit at 1 month after the last dose of crizotinib. Here AEs and SAEs will be assessed and concomitant medication recorded, this will be repeated at 3 months. Moreover, there will be a 2 year follow up, 3 monthly, by telephone. The trial is ended when this follow up is completed for all patients. |
| Todos los pacientes tendrán una visita de evaluación de seguridad al mes después de la última dosis de crizotinib. Los AAs y AAGs serán evaluados y la medicación concomitante registrada, y esto será repetido cada 3 meses. Además, habrá 2 años de seguimiento, 3 mensuales, por teléfono. El ensayo se dará por terminado cuando este seguimiento se complete para todos los pacientes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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